丁基。
[0018] 本说明书中的〃C1-C6烷基醇〃的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、和丁醇。
[0019] 在本说明书中，〃含水溶剂〃是指水和有机溶剂的混合溶剂。水和有机溶剂的混 合可以在反应之前或在反应的中间过程中进行。水和有机溶剂的混合时间不受特别限制， 只要其在水和有机溶剂充当溶剂的环境中即可。
[0020] 在本说明书中，"当量"是指化学计量摩尔当量，除非另外具体说明。
[0021] 在本发明中，由下式（X)表示的N1-G-氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二 甲基氨基）羰基]-2_{[(5-甲基-4, 5, 6, 7-四氢噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨 基}环己基）乙二酰胺：
[式 19]
是化合物（Χ-a)的游离形式（游离碱），化合物（Χ-a)为对甲苯磺酸盐 单水合物，并且该化合物已经在世界卫生组织（WHO)中注册为N-(5-氯吡 啶-2-基）-Ν' - [ (IS, 2R，4S) -4- (N，N-二甲基氨基甲酰基）-2- (5-甲基-4, 5, 6, 7-四氢 [1，3]噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-甲酰胺基）环己基]草酰胺，国际非专属名称（INN):依 杜沙班。
[0022] 上述化合物（X)可以为其药理学上可接受的盐，或也可以为它们的水合物。作为 此类化合物（X)，由下式（X-a)表示的N1-G-氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲 基氨基）羰基]-2-{[(5-甲基-4, 5, 6, 7-四氢噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基} 环己基）乙二酰胺对甲苯磺酸盐单水合物：
[式 20]
是优选的。
[0023] 下文详细描述本发明的制备方法。
[0024] [式 21]
[0025] [制备化合物（2_b)的步骤] 可以通过采用光学活性碱（R)-a-苯基乙胺在溶剂中处理化合物（2)获得结晶非对 映异构体盐形式的由式（2-b)表示的化合物（下文中有时称为化合物（2-b))。重复进行 该R)-a-苯基乙胺-加成盐化合物的重结晶，从而可以获得具有较高光学纯度的化合物 (2-b)〇
[0026] 化合物（2)和（R)-α -苯基乙胺是可商购的，但这些化合物也可以由已知方法合 成。
[0027] 盐拆分中的溶剂不受特定限制。溶剂的优选实例包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、二异 丙醚、四氢呋喃、环戊基甲醚、二甲氧基乙烷、乙酸乙醋、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯、乙腈、 和其混合溶剂。在这些溶剂中，水和丙酮的混合溶剂(后文有时称为含水丙酮）和水和乙酸 乙酯的混合溶剂(后文有时称为含水乙酸乙酯）是更优选的。
[0028] 当使用含水丙酮或含水乙酸乙酯在盐拆分中作为溶剂时，水含量比率没有特别限 制。优选的是〇. 1%至3%，更优选0. 5%至3%。
[0029] 在盐拆分中的溶剂的量没有特别限定。使用溶剂的量（v/w)优选为化合物（2)的 量的5至30倍，更优选5至10倍。
[0030] 施加至盐拆分的结晶温度根据所使用的溶剂而不同。在-KTC至溶剂沸点的温度 下可以进行结晶。所述结晶温度优选为〇°C至60°C。温度可以保持恒定。或者，可以保持 温度在晶体沉淀处的温度几小时，然后可以逐渐降低。当温度逐渐降低时，从获得具有高光 学纯度的晶体的角度看，优选的是保持温度在例如40°C至60°C达2至6小时，然后逐渐降 低(例如，以5°C至10°C /小时的速率，优选以5°C /小时的速率，至20°C至40°C的温度，然 后以10°C /小时的速率至-KTC至20°C的温度)。
[0031] 施加至盐拆分的结晶时间可以为1小时至48小时，并优选为16小时至30小时。
[0032] 添加的（R)-a -苯基乙胺的量不受特别限定。使用的（R)-a -苯基乙胺的量例如 为基于化合物（2)的0. 5至2化学计量当量，优选0. 5至1化学计量当量。
[0033] 过滤结晶化合物（2-b)的温度不受特别限定。优选-20°C至50°C，更优选-KTC至 30。。。
[0034] 可以例如通过过滤、离心分离、或梯度方法分离沉淀晶体。可以按需要采用合适的 溶剂洗涤分离的晶体。
[0035] 使用（R) - a -苯基乙胺盐通过化合物（2)的光学拆分获得的化合物（2-b)通过对 其加热溶解在溶剂中，其然后冷却用于重结晶，从而可以进一步提高化合物（2-b)的光学 纯度。
[0036] 重结晶中溶剂不受特别限定。优选溶剂的实例包括与在制备上述（R)-a -苯基乙 胺-加成盐化合物中使用的那些相同的溶剂。含水丙酮和含水乙酸乙酯是优选的。当使用 含水丙酮或含水乙酸乙酯时，水含量比率不受特别限定。优选的是〇. 1%至3%，更优选0. 5% 至3%。作为在重结晶中的溶剂，也可以使用与在盐拆分中使用的溶剂不同的溶剂。然而，优 选的是使用与在盐拆分中使用的相同的溶剂。
[0037] 在重结晶中的溶剂的量不受特别限定。使用的溶剂的量（v/w)优选为化合物（2) 的量的5至30倍，更优选为5至10倍。
[0038] 施加至重结晶的结晶温度根据使用的溶剂而不同。可以在-KTC至溶剂沸点的温 度下进行结晶，结晶温度优选为〇°C至60°C。温度可以保持不变。或者，可以在晶体沉淀的 温度下保持温度几小时，然后可以逐渐降低。当温度逐渐降低时，从获得具有高光学纯度的 晶体的角度，优选保持温度例如在40°C至60°C达2至6小时，并然后逐渐降低（例如，以 5°C至10°C /小时的速率，并优选以5°C的速率至20°C至40°C的温度，然后以10°C /小 时的速率至-KTC至20°C的温度）。
[0039] 施加至重结晶的结晶时间可以为1小时至48小时，优选为16小时至30小时。
[0040] 过滤由重结晶结晶的化合物（2-b)的温度不受特别限定。优选的是_20°C至50°C， 更优选为-KTC至30°C。
[0041] 重结晶操作的次数不受特别限制，只要可以获得具有良好光学纯度和良好收率的 感兴趣的化合物即可。根据本发明的方法，可以通过极少重结晶操作，少至五次或更少优选 三次或更少并更优选两次或更少获得具有高光学纯度的化合物（2-b)。因此，由于本发明的 方法可以作为制备化合物（2-b)，此外如下文详细描述的使用化合物（2-b)制备的化合物 (1或Ι-a)，此外可用作专利文献1至4的每一篇中所述的活化的血液凝固因子X(FXa)抑 制剂的化合物（X或Χ-a)的工业生产方法应用，本方法是极其有用的。
[0042] [制备化合物（1)的步骤] 通过在溶剂中采用1，3-二溴-5, 5-二甲基乙内酰脲（4)或N-溴代琥珀酰亚胺（5)处 理化合物（2-b)制备盐形式的化合物（1)，而不将其转化成游离酸。本反应通常称为溴化内 酯化反应。
[0043] 在本文中，用作溴供应源的1，3-二溴-5, 5-二甲基乙内酰脲⑷和N-溴代琥珀 酰亚胺（5)可以为商购产品。
[0044] 添加的1，3-二溴-5, 5-二甲基乙内酰脲（4)或N-溴代琥珀酰亚胺（5)的量不受 特别限制。这些化合物可以各自以例如基于化合物（2-b)的0.5至2当量，优选0.6至1.2 当量的量使用。
[0045] 在该步骤中的反应溶剂不受特别限定，只要其不抑制该反应即可。反应溶剂的优 选实例包括二乙醚、二异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、苯、甲苯、二甲苯、乙 腈、和其混合溶剂。乙腈是更优选的。
[0046] 在该步骤中的溶剂的量不受特别限制。所使用的溶剂的量为化合物（2-b)的量的 优选1至20倍，更优选约1. 5至5倍。
[0047] 施加至该步骤的反应温度根据所使用的溶剂而不同。该步骤可以在-KTC至溶 剂沸点的温度下进行。该温度优选为约〇°C至40°C。该温度可以保持不变。然而，当添加 1，3_二溴-5, 5-二甲基乙内酰脲（4)或N-溴代琥珀酰亚胺（5)时，温度优选降低至约0°C 至 KTC0
[0048] 作为在完成该反应之后进行的后处理，可以施加作为卤化内酯化反应的后处理已 知的方法。通常，使用硫代硫酸钠或其水溶液，其通常用于捕获过量或游离卤素(在本反应 中的溴原子)。另外，作为从反应体系分离感兴趣的产物的操作，此类感兴趣的产物可以使 用有机溶剂萃取。萃取溶剂不受特别限定。可以在本文中使用的萃取溶剂的实例包括二乙 醚、二异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、和 其混合溶剂。
[0049] 在该步骤中作为起始物质的化合物（2_b)为胺盐。因此，为了在反应完成之后除 去离解的不需要的胺，优选的是采用酸洗涤萃取物。本文中使用的酸可以为有机酸或无机 酸。优选的酸的实例包括盐酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、酒石酸水溶液、和柠檬酸水 溶液。
[0050] 该步骤的产物的化合物（1)可以通过过滤等以固体(或晶体）形式分离。
[0051] 作为在步骤例如过滤之前进行的操作，可以进行萃取物浓缩、固体的固化的完成 (或晶体的结晶的完成)、洗涤、干燥等。浓缩上述萃取物，然后将优选用于沉淀化合物（1)的 溶剂添加至浓缩物。在本文中，优选用于沉淀的溶剂的实例为异丙醇。结晶时间可以为1 至48小时，优选为16至30小时。结晶温度为0°C或更低，优选为_5°C至-15°C。
[0052] 过滤结晶化合物（1)的温度不受特别限制。优选_5°C至-15°C。
[0053] 可以例如通过过滤、离心分离、或梯度方法分离沉淀的固体(或晶体)。可以按需要 采用合适的溶剂洗涤分离的晶体。洗涤溶剂优选为异丙醇。
[0054] 从本发明中制备的（lS，4S，5S)-4-溴-6-氧杂二环[3. 2. 1]辛-7-酮（1)，由式 (X)表示的依杜沙班和式（X)的对甲苯磺酸单水合物盐（X-a)可以根据在国际公开No. WO 2003/