烷环含有一个双键；其中 G是：
[0028]
[0029] 其中M、Q和V表示碳原子；
[0030] n是0或1 ;以及
[0031] 其中&和R2与V和Q连在一起，或者RjPR3与Q和M连在一起，形成3-6员饱和 碳环或者杂环，该杂环可以含有一个或两个选自〇、S和N中的杂原子。
[0032] 在本发明的另一个方面中，提供了以下通式II和IIa的DPP IV抑制剂：
[0033]
[0034] 其中A可以是H、F或CN;
[0035] 其中X和Y独立地是H、W、W或W〃，其中W是饱和环烃；W〃是非环状直链或支链烷 基；以及W可以是式III和IV的任意一个定义的基团：
[0036]
[0037] 其中Jl是下列之中的任何一个：
[0038] (1)氢、
[0039] (2)羟基、
[0040] (3)羟甲基、或
[0041 ] (4)烷基、芳基、烷氧基、芳氧基；以及
[0042] 其中J2和J3独立地是下列之中的任何一个：
[0043] (1)氢、
[0044] (2)卤素如氯、溴或氟、
[0045] (3)羟基、
[0046] (4)氨基、
[0047] (5)二（C1-5 烷基）氨基、
[0048] (6)单（Cl-5 烷基）氨基、
[0049] (7)硝基、
[0050] (8)氰基、
[0051] (9)C1_6烷基、
[0052](10)C3_8环烷基、
[0053] (11)C2_5 烯基、
[0054] (12)C1-4 烷氧基、
[0055](13) C1-4烷硫基、
[0056] (14)C2_5 烯氧基、
[0057] (15)C1-5烷酰基如甲酰基、戊酰基等、
[0058](16)烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或
[0059](17)杂环；
[0060] Jl和J2或J2和J3可以形成环、脂族或芳族环。
[0061] J4、J5可以是H、F、C1、烷基、芳基、杂环基团。
[0062] 本发明的新型化合物包括所有光学异构体形式例如纯对映体或含有光学异构体 的混合物例如外消旋混合物和化合物。本发明的新型化合物包括作为纯盐或含有它们的混 合物的所有盐形式。该盐可以在新型化合物与盐酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥 珀酸之间形成。根据本发明的新型二肽基肽酶-IV"抑制剂"显示了在0. 0015yM~33yM 范围内的作为IC50测定的DppIV抑制效果。DppIV抑制效果可以通过文献中已知的方法 来测定。IC50的测定程序在下文参考图2来描述。
[0063] 蛋白水解酶二肽基肽酶IV(DppIV)在体外通过底物甘氨酰-脯氨酰4-甲氧 基-(6-萘胺（Gly-Pro4-methoxy-0-naphthyiamide)在化合物7的存在下来监测。将 20y1的I. 3mMDppIV用吸液管加到总体积100yL的含有各种浓度的化合物7的24个微 量离心管中。样品在5, 000RPM下彻底涡动和离心30秒钟。然后将该微量离心管放置在 37°C水浴上并孵育30分钟。在孵育之后，添加0. 625yM的底物，并用孵育缓冲液将体积调 节至130yM。将样品在5, 000RPM下彻底混合和离心30秒钟，然后在37°C水浴中放置另外 30分钟。通过添加Iml的IOOmM柠檬酸盐缓冲液pH4. 0来终止反应，并彻底涡动1分钟。 各样品的激发和发射光谱分别在340nm和425nm下用Fluoromax-II焚光计测定。各样品 的空白对照通过在与底物开始反应之前添加柠檬酸盐缓冲液来制备。
[0064] 图2是根据本发明的示例性DppIV抑制剂的IC50值的表格，包括1-(2-(2-羟 基-3-苯氧基丙基氨基）乙酰基）吡咯烷-2-甲腈盐酸盐（在以下图1中用7表示）。 1-(2_(2_羟基_3_苯氧基丙基氛基）乙醜基）R比略烧_2_甲臆盐酸盐（图1化合物）的IC50值也在肾上腺素能P1受体试验和肾上腺素能P2试验中测定。肾上腺素能P:受体 试验和肾上腺素能02受体试验示于图3,操作程序在以下描述。
[0065] 肾上腺素能Pi受体试验的操作程序：
[0066] 将在CHO-Kl细胞中表达的人重组肾上腺素能i受体用于改良Tris-HCl缓冲 液PH7. 4。将25yg等分试样用0. 03nM[125I]氰基吲哚洛尔在25°C下孵育120分钟。在 IOOyMS(-)_普萘洛尔的存在下估算非特异性结合。将受体过滤和清洗，然后对过滤器计 数以测定特异性结合的[ 125I]氰基吲哚洛尔。化合物在l〇yM下筛选。
[0067] 肾上腺素能P2受体试验的操作程序：
[0068] 将在CHO细胞中表达的人重组肾上腺素能02受体用于改良Tris-HCl缓 冲液PH7. 4。将50 y g等分试样用0. 2nM[3H] CGP-12177在25 °C下孵育60分钟。在 IOy MICI-118551的存在下估算非特异性结合。将受体过滤和清洗，然后对过滤器计数以 测定特异性结合的[3H]CGP-12177。化合物在IOy M下筛选。
[0069] 式I、II和IIa的化合物具有作为药物，尤其治疗能够通过抑制DppIV来缓解的疾 病的药物的重要用途。这种疾病的实例在下文中列出。然而，本发明的方法不仅仅限于治 疗此类疾病。因此，本发明的化合物结合于DppIV并抑制DppIV的能力进一步使得式I、式 II和IIa的化合物可用于各种诊断和研究应用。例如，体外技术能够用于鉴定和表征在无 细胞环境中与DppIV相互作用的细胞成分或化合物，当式I、II或IIa的化合物用于在这些 其他化合物或细胞成分的存在下竞争性结合或抑制DppIV时，情况就是如此。此外，式I、 II和IIa的化合物可以用适合的放射性同位素标记，以这种形式用于测定DppIV在既定组 织样本中的细胞或组织分布，或者用作诊断医学成像剂用于例如表达高水平DppIV的肿瘤 的可视化。
[0070] 本发明的另一个方面提供了在需要这种治疗的患者中治疗疾病的方法。根据这些 方法用本发明的化合物和组合物治疗的疾病包括神经疾病、糖尿病、高血糖症、肥胖症、动 脉粥样硬化、多囊性卵巢综合征、关节炎、自身免疫性疾病、艾滋病（AIDS)、骨质疏松症、慢 性炎性肠疾病、艾滋病、转移性癌、以及皮肤疾病例如牛皮癣和扁平苔癣。这些化合物进一 步用作移植受者的免疫抑制剂、影响精子功能的避孕药和用于治疗厌食症。
[0071] 本发明的化合物能够单独或者以其与适合的载体或赋型剂混合的药物组合物的 形式给药于动物或人体患者，以治疗或改善各种疾病的剂量。根据本发明的化合物优选具 有充分的稳定性、效力、选择性、溶解度和利用率，使得可安全和有效用于疾病、损伤和其他 异常医学状态或损害，包括中枢神经系统、周围神经和其他器官的医学状态或损害。治疗有 效剂量是指足以影响神经或神经元细胞的活性、在细胞或生物体中产生可检测到的变化或 者治疗人体或其他哺乳动物的疾病的化合物的量。在本发明中以其各种语法形式使用的词 语"治疗"是指预防、治愈、逆转、减轻、缓解、最大程度减少、抑制、改善或停止疾病状态、疾 病进展、损伤、创伤、缺血、病原体（例如细菌、原生动物、寄生虫、真菌、病毒、类病毒、和/或 朊病毒）、外科手术或其他异常或不利条件（所有这些统称为如本领域技术人员所理解的 "疾病"）的有害影响。根据本发明的化合物的"治疗有效量"是能够获得有效治疗的量，并 且这种量能够根据目前的教导由本领域技术人员来确定。
[0072] 本发明的方法包括：（i.)给药式I、II或IIa的化合物，其中该化合物本身在目标 疾病的治疗中具有治疗活性；或者（ii.)给药式I、II或IIa的化合物的前药，其中这种前 药是能够在给药之后代谢转化为式I、II或IIa的化合物的任何化合物，或者（iii.)给药 式I、II或IIa的化合物，其中该化合物在给药之后能够代谢转化为代谢物，并且该代谢物 在目标疾病的治疗中具有治疗活性；或者（iv.)给药式I、II或IIa的化合物的代谢物，其 中该代谢物在目标疾病的治疗中具有治疗活性。因此，在本发明的方法中，式I、II或IIa 的化合物的使用明确地不仅包括该化合物本身的使用，而且在本段落中论述的变型 和iv，所有这些变型明确地是在以下权利要求的范围内。
[0073] 治疗有效剂量可以单独给药，或者与其他治疗组合作为联合治疗。配制和给药本 申请化合物的技术例如可以在Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishing Co.，Easton,Pa?，第18版（1990)及其后续版本中找到。
[0074] 适当的给药途径可以包括例如口服、直肠、粘膜、口含、或者肠道给药；胃肠外递 送，包括肌内注射、皮下注射、髓内注射，以及鞘内注射、直接心室内注射、静脉内注射、腹膜 内注射、鼻内注射或眼内注射，以及任选作为储库型或缓释制剂。而且，可以在靶向药物递 送系统中给药本发明的药剂，例如在涂布抗体的脂质体中。该脂质体选择性地被定向到表 达适当抗原的细胞并被这些细胞所占用。
[0075] 本发明的药物组合物可以以本身已知的方式来制造，例如通过普通混合、溶解、乳 化、封入胶囊、包埋或冻干方法。以下示例性方法参照图1来描述。
[0076] 获取1-(2_羟基_3_苯氧基丙基）啦略烧_2, 5_二酬（表不为3):
[0077] 将3滴吡啶加入到2-(苯氧基甲基）环氧乙烷（4. 5g，30mmol)和吡咯烷-2, 5-二 酮（3. 3g，33mmol)在乙醇（35mL)中的混合物中。将反应混合物加热至回流达4小时。在 室温下放置24小时之后，获得沉淀（3. 7g)。通过过滤收集该固体1-(2-羟基-3-苯氧基丙 基）吡咯烷-2,5-二酮（用3表示），且不用纯化而在下一步中使用。
[0078] 获取1_氛基_3_苯氧基丙_2_醇盐酸盐（用4表不）：
[0079] 将1-(2-羟基-3-苯氧基丙基）吡咯烷-2, 5-二酮（3. 5g，13.Immol)(如以上 用3表示）在HCl(12N，20mL)和乙醇（20mL)中的溶液加热至回流达6小时。在薄层色谱 法（TLC)显示反应完成之后，将该混合物在真空中浓缩，获得白色残留物，将其溶解在水