肽类、容易扩散和相对稳定的，因此它们能够很好适用于连续输注。
[0099] 大约0.Img到大约10,OOOmg的活性成分的剂量水平可用于治疗上述疾病，优选的 水平是大约〇.Img到大约1，OOOmg，最优选Img到大约lOOOmg。对于任何特定患者，具体的 剂量水平和因此治疗有效量根据各种因素而改变，包括所使用的具体化合物的活性和它在 药物作用部位的生物利用率；年龄、体重、一般健康状况、患者的性别和饮食；给药时间；排 泄速率；联合用药；所治疗的特定疾病的严重程度；以及给药的形式。典型地，体外剂量效 应结果提供了患者给药的适当剂量的有用指导。动物模型的研究也是有帮助的。确定适当 的剂量水平的考虑因素是技术人员可以获得的。
[0100] 体内试验结果用根据本发明的1-(2-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙酰基）吡 咯烷-2-甲腈盐酸盐（用7表示）获得，这支持大约0.Img至约10,OOOrng，更优选约0.Img 至约1，OOOrng，最优选Img至约1000 mg的活性成分的体内剂量水平用于上述病症的治疗。 具体地，进行饮食诱导的肥胖小鼠的口服葡萄糖耐量试验。使用雄性C57BL/6小鼠(6-8周 龄）。小鼠喂食贫脂肪（对照组）或高脂肪（DI0组）饮食（分别5wt%和35wt脂肪）达 6-9周，然后进行口服葡萄糖耐量试验。在施加葡萄糖负荷（2g/kg)之前1小时，禁食DIO小鼠口服给药载体（0.5%甲基纤维素）和1-(2-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙酰基） 吡咯烷-2-甲腈盐酸盐（用7表示）30、10或3mg/kg。血糖在各个时间点使用血糖仪从 尾部采血测定。血糖反应曲线（AUC，t= 2小时）以上三组分别是18. 7+1. 6, 20. 1±0. 7， 21. 3±1. 5〇
[0101 ] 本发明的适合化合物能够以冻干形式给药。在该情况下，l-1000mg，优选20-500mg 的本发明的化合物可以在单个管形瓶中与载体和缓冲剂例如甘露醇和磷酸钠一起冻干。该 化合物可以在给药之前在管形瓶中用抑菌水重构。
[0102] 在治疗神经变性疾病中，例如，本发明的化合物优选口服、直肠或胃肠外给药，每 日1-6次，并且可以按照较高浓度的初始单次剂量。在皮肤疾病例如牛皮癣或扁平苔藓的 治疗中，例如，本发明的化合物优选局部给药或口服给药每日1-4次。
[0103] 对于本发明的化合物、方法和用途，能够使用规定药物递送的时间和顺序的任何 给药方案。这种方案可以包括用其他治疗剂预治疗和/或共同给药。
[0104] 本发明的其他方面可以整体参照本公开与本说明书通篇引用列举的参考文献和 本领域普通技术人员的知识来设计。所有引用的参考文献能够全部被用来使人们实施和利 用这些其他方面。应该领会的是，本领域技术人员可以设计变型和其他实施方案。所附权 利要求意图涵盖落入本发明主旨和范围内的所有这些变型和实施方案。
【主权项】
1. 一种二肽基肽酶IV抑制化合物，其选自：或它们的药用盐。2. 根据权利要求1所述的二肽基肽酶IV抑制化合物与药用载体、稀释剂或赋型剂的组 合。3. 式I的二肽基肽酶IV抑制化合物或其药用盐：式I 其中由X、Z、N以及它们所连接的碳原子形成的吡咯烷环是饱和的，或者任选地含有一 个双键； A选自H、F或CN; X选自CH2、CH、S、0、NH、N、C= 0、CF2、CF、CH-Y和C-Y，其中Y是卤素、羟基或C1-C3 烷 氧基；Z选自012、01、0?2、0?、(：-￥和0^;其中乂或2的一个必须是01 2;或者是01，如果所 述吡咯烷环含有一个双键；其中G是：其中M、Q和V表示碳原子； n是0或1 ;以及 其中札和R2与V和Q连在一起，或者R2和R3与Q和M连在一起，形成3-6员饱和碳环 或者杂环，该杂环能够含有一个或两个选自〇、S和N中的杂原子。4. 根据权利要求3所述的式I的二肽基肽酶IV抑制化合物与药用载体、稀释剂或赋型 剂的组合。5. 式II的二肽基肽酶IV抑制化合物或其药用盐：其中A选自H、F或CN; 其中X和Y独立地选自H、W、W或W〃，其中W是饱和环烃；W〃是非环状直链或支链烷基； 以及W能够是式III和IV的任意一个定义的基团：其中J1选自氢、羟基、羟甲基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基； 其中J2和J3独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、二（C1-5烷基）氨基、单（C1-5烷基） 氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-5烯氧 基、C1-5烷酰基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基和杂环； 其中J1和J2或J2和J3能够形成环、脂族或芳族环；以及其中J4、J5独立地选自H、F、C1、烷基、芳基、杂环基团。6. 根据权利要求5所述的式II的二肽基肽酶IV抑制化合物与药用载体、稀释剂或赋 型剂的组合。7. 式Ila的二肽基肽酶IV抑制化合物：或其药用盐， 其中A选自H、F或CN; 其中X和Y独立地选自H、W、W或W〃，其中W是饱和环烃；W〃是非环状直链或支链烷基； 并且W能够是式III或IV的任何一个定义的基团：其中J1选自氢、羟基、羟甲基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基； 其中J2和J3独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、二（C1-5烷基）氨基、单（C1-5烷基） 氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-5烯氧 基、C1-5烷酰基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基和杂环； 其中J1和J2或J2和J3能够形成环、脂族或芳族环；以及其中J4、J5独立地选自H、F、C1、烷基、芳基、杂环基团。8. 根据权利要求7所述的式Ila的二肽基肽酶IV抑制化合物与药用载体、稀释剂或赋 型剂的组合。9. 一种用于治疗疾病的方法，包括：将治疗有效量的权利要求1的二肽基肽酶IV抑制 化合物或其药用盐给药于需要这种治疗的患者。10. -种用于治疗疾病的方法，包括：将治疗有效量的式I的二肽基肽酶IV抑制化合 物或其药用盐给药于需要这种治疗的患者：其中，由X、Z、N以及它们所连接的碳原子形成的吡咯烷环是饱和的，或者任选地含有 一个双键； A选自H、F或CN; X选自CH2、CH、S、0、NH、N、C= 0、CF2、CF、CH-Y和C-Y，其中Y是卤素、羟基或C1-C3 烷 氧基；Z选自012、01、0?2、0?、(：-￥和0^;其中乂或2的一个必须是01 2;或者是01，如果所 述吡咯烷环含有一个双键；其中G是：其中M、Q和V表示碳原子；n是0或1 ;以及 其中札和R2与V和Q连在一起，或者R2和R3与Q和M连在一起，形成3-6员饱和碳环 或者杂环，该杂环能够含有一个或两个选自〇、S和N中的杂原子。11. 一种用于治疗疾病的方法，包括：将治疗有效量的式II的二肽基肽酶IV抑制化合 物或其药用盐给药于需要这种治疗的患者：其中A选自H、F或CN; 其中X和Y独立地选自H、W、W或W〃，其中W是饱和环烃；W〃是非环状直链或支链烷基； 以及W能够是式III和IV的任意一个定义的基团：其中J1选自氢、羟基、羟甲基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基； 其中J2和J3独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、二（C1-5烷基）氨基、单（C1-5烷基） 氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-5烯氧 基、C1-5烷酰基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基和杂环； 其中J1和J2或J2和J3能形成环、脂族或芳族环；以及其中J4、J5独立地选自H、F、C1、烷基、芳基、杂环基团。12. -种用于治疗疾病的方法，包括：将治疗有效量的式Ila的二肽基肽酶IV抑制化 合物或其药用盐给药于需要这种治疗的患者：其中A选自H、F或CN; 其中X和Y独立地选自H、W、W或W〃，其中W是饱和环烃；W〃是非环状直链或支链烷基； 并且W能够是式III或IV的任何一个定义的基团：其中J1选自氢、羟基、羟甲基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基； 其中J2和J3独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、二（C1-5烷基）氨基、单（C1-5烷基） 氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-5烯氧 基、C1-5烷酰基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基和杂环； 其中J1和J2或J2和J3能够形成环、脂族或芳族环；以及其中J4、J5独立地选自H、 F、C1、烷基、芳基、杂环基团。13. 根据权利要求9-12所述的用于治疗疾病的方法，其中所述二肽基肽酶IV抑制化合 物和/或其药用盐是0受体阻断剂。14. 根据权利要求9-12所述的用于治疗疾病的方法，其中述二肽基肽酶IV抑制化合物 或其药用盐是有效对抗自身免疫病的免疫抑制剂。15. 根据权利要求9-12所述的用于治疗疾病的方法，其中述二肽基肽酶IV抑制化合物 或其药用盐是有效对抗炎症性疾病的抗炎剂。16. 根据权利要求9-12所述的用于治疗疾病的方法，其中述二肽基肽酶IV抑制化合物 或其药用盐是有效对抗代谢疾病的代谢剂。17. 根据权利要求9-12所述的用于治疗疾病的方法，其中述二肽基肽酶IV抑制化合物 或其药用盐是有效对抗心血管疾病的心脏药。18. 根据权利要求9-12所述的用于治疗疾病的方法，其中述二肽基肽酶IV抑制化合物 或其药用盐是在心肌梗死后有效提供心脏保护的心脏药。19. 根据权利要求9-12所述的用于治疗疾病的方法，其中述二肽基肽酶IV抑制化合物 或其药用盐是有效对抗神经变性疾病的神经保护药。
【专利摘要】本发明包括具有β受体阻断剂活性的二肽基肽酶IV(DPP-IV)的新型抑制剂，提供了包含治疗有效量的DPP-IV的新型抑制剂的药物组合物，以及治疗疾病的新方法。本文所述的新型DPP-IV抑制剂可用于治疗神经疾病、糖尿病、炎症性疾病如关节炎、肥胖、骨质疏松症、高血压、青光眼、能够用DPP-IV抑制剂和β受体阻断剂治疗的其他疾病。
【IPC分类】A61K31/404, C07D413/06, C07D401/06, A61K31/40, C07D207/16, A61P25/00, C07D417/06, A61P9/00
【公开号】CN105102428
【申请号】CN201480012769
【发明人】凯瑟琳·F·杨, 李卫星
【申请人】Dnj制药有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年1月20日
【公告号】EP2945930A1, US9115082, US20130184322, WO2014113750A1