(20mL)中，用醚（3*50mL)清洗。将水相浓缩，获得粗产物，从甲醇中结晶出来，获得2.9g的 1_氛基_3_苯氧基丙_2_醇盐酸盐（用4表不）。
[0080] 获取1_ (2_ (2_羟基_3_苯氧基丙基氛基）乙醜基）吡略烧_2_甲臆（用6表不）：
[0081] 将1_氛基_3_苯氧基丙_2_醇盐酸盐（7. 9g, 38. 8mmol)和1_ (2_氣乙醜基）吡略 烷-2-甲腈（6.lg,35.3mmol)在DCM(250mL)中的溶液添加到三乙胺（15mL, 106mmol)中。 将该混合物在室温下搅拌过夜。在TLC显示反应完成之后，将该混合物用盐水清洗。水溶 液用二氯甲烷（DCM) (3xl00mL)萃取，将合并的DCM溶液浓缩，获得粗产物，再通过柱色谱法 提纯，获得3. 5g的1-(2-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙酰基）吡略烧-2-甲腈（用6 表示）。收率是33. 6%。
[0082] 获取1-(2-(2_羟基_3_苯氧基丙基氨基）乙酰基）吡略烧_2_甲臆盐酸盐（用 7表示）：
[0083] 将1-(2_ (2_羟基_3_苯氧基丙基氛基）乙醜基）吡略烧_2_甲臆（3. 4g,Ilmmol) 溶解在醚（IOmL)中。然后，在-20°C下将HCl在二噁烷中的溶液（4M，3mL，12mmol)添加到 该反应混合物中，再升温至室温并搅拌1小时。
[0084] 在TLC显示反应完成之后，将该混合物浓缩。将醚添加到残留物中，获得3. 5g的 灰白色固体的1-(2-(2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙酰基）吡咯烷-2-甲腈盐酸盐（用 7表示）。收率为89. 3%。分子量通过质谱法确认（MS+: 340)。
[0085] 本领域技术人员容易理解，根据本发明使用的药物组合物因此可以以常规方式使 用一种或多种包括赋型剂和助剂的生理上可接受的载体来配制，其便于将活性化合物加工 成制剂，因此能够在药物上使用。
[0086] 对于注射，本发明的化合物可以配制成水溶液，优选在生理相容的缓冲液例如汉 克溶液、林格氏液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜或口含给药，在制剂中可以使用适于透 过屏障的渗透剂。这种渗透剂在本领域中是已知的。
[0087] 对于口服给药，该化合物可以容易地通过将活性化合物与本领域技术人员公知的 药用载体结合来配制。此类载体能够使本发明的化合物配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、速 溶制剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以便被所要治疗的患者口服摄入。用于本发明的化合 物口服使用的药物制剂能够通过使用固体赋型剂，任选研磨所得混合物，如果需要在添加 适合的助剂之后将颗粒混合物加工成片剂来获得。适合的赋型剂尤其是填料例如糖，包 括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀 粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)〇
[0088] -般，该药物组合物还可包括适合的固体或凝胶相载体或赋型剂。此类载体或赋 型剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物例 如聚乙二醇。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐 例如海藻酸钠或许多其他崩解剂（例如参见Remington'sPharmaceuticalSciences,Mack PublishingCo.，Easton,Pa?，第 18 版（1990)及其后续版本）。
[0089] 对于吸入给药，根据本发明使用的化合物便于以气溶胶喷雾形式从加压包装物或 喷雾器递送，借助适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化 碳、加压空气或其他适合的气体或混合物。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供 一个阀门来输送计量的量来确定。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊或药筒可以配制 成含有化合物和适合的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0090] 该化合物可以配制成胃肠外注射给药，例如通过推注或连续输注。用于胃肠外给 药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以作 为适当的油性注射悬浮液来制备。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油，或合 成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘 度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液还可以含有适合的稳 定剂或者增加化合物溶解性以允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，活性成分可以是在使 用之前用适合的载体例如无菌无热原水重构的粉末形式。
[0091] 该化合物还可以配制成直肠组合物例如栓剂，例如含有普通栓剂基质如可可黄油 或其他甘油酯。除了上述制剂以外，该化合物可以配制为储藏制剂。这种长效制剂可以通 过植入（例如皮下或肌内植入）或者肌内注射来给药。因此。例如，该化合物可以用适合 的聚合物或疏水材料（例如作为在可接受的油中的乳液）或离子交换树脂或微溶衍生物例 如微溶盐来配制。
[0092] 本发明的化合物可以进一步配制成用于局部施用的药物或化妆品组合物，以水 溶液、醇溶液、水/醇溶液或油溶液的形式，或者以洗液或血清型的分散体的形式，以通过 将脂肪相分散在水相中（0/W)或者将水相分散在脂肪相中（W/0)获得的、具有牛奶样的液 体或半液体稠度的乳液的形式，水性或无水凝胶、泡沫或乳膏型的具有柔软结持度（soft consistency)的悬浮液或乳液形式，或者以微胶囊或微粒子的形式，或者，以离子和/或 非离子型的泡状分散体的形式，或者此外可以以包括加压推进剂的气溶胶组合物的形式给 药。用于治疗皮肤疾病例如牛皮癣或扁平苔藓的本发明的化合物还能够配制成头发护理用 的各种组合物，尤其香波、头发定型液、治疗洗剂、定型乳膏或凝胶、染色组合物（尤其氧化 染料），任选以颜色增强的香波、头发结构重建洗液、烫发组合物等的形式。包括本发明的化 合物的药物或化妆品组合物还可以含有化妆品领域常用的添加剂和助剂，例如胶凝剂、防 腐剂、抗氧化剂、溶剂、芳香剂、填料、掩蔽剂、气味吸收剂和着色剂。这些不同添加剂和助剂 的量是通常在化妆品领域使用的量，例如是组合物的总重量的〇. 01-20%，优选0. 1-10%， 更优选0. 5-5 %。除了本发明的一种或几种化合物以外，局部使用的组合物可以进一步含有 本领域已知用于促进头发生长或防止或延缓脱发的其他试剂，没有限制地例如是生育酚烟 酸、烟酸苄酯、2, 4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶-3-氧化物，或者可以含有其他活性剂例如抗 菌剂、抗寄生虫剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂、止痒剂、麻醉剂、角质溶解剂、抗脂溢剂、去 头肩剂、或抗痤疮剂。根据本发明的化妆品或药物组合物能够局部施用于个体的头皮和皮 肤的受影响的区域，任选保持接触数小时，然后任选冲洗。例如，可以在晚上施用含有有效 量的至少一种本发明的化合物的组合物，保持该组合物接触过夜，任选在早上清洗。这些施 用能够每日重复达一个月或多个月，取决于使用其的特定个体。
[0093] 脂质体和乳液是公知的疏水性药物的递送媒介物或载体的实例。还可以使用某些 有机溶剂例如二甲亚砜。另外，这些化合物可以使用缓释系统来递送，例如含有治疗剂的固 体疏水聚合物的半渗透性基质。各种缓释材料已经技术成熟，并且是本领域技术人员所公 知的。缓释胶囊取决于它们的化学性质可以释放化合物达几周到超过1〇〇天。取决于治疗 剂的化学性质和生物稳定性，可以采用其他的稳定策略。
[0094] 适合用于本发明的药物组合物包括其中活性成分以有效实现它们的预期目的、实 现治疗益处或者在细胞、组织或器官的功能上发挥可检测到的变化的量含有的组合物。更 具体而言，治疗有效量是指有效防止所要治疗的患者的现有症状的进展或减轻现有症状的 量。确定有效量是在本领域技术人员的能力范围内，尤其鉴于本文提供的详细公开。
[0095] 本发明的化合物可以与一种或几种其他治疗剂联合给药，或者与一种或几种其他 治疗剂一起配制成药物组合物。此类其他治疗剂在本领域中本身是已知的，并且在本发明 的该实施方案中与式I、II或IIa的化合物一起使用的具体药剂取决于所要治疗的疾病。 其中式I、II或IIa的化合物可用作治疗剂的疾病包括糖尿病、高血糖、血糖稳态受损、糖耐 量受损、不孕、多囊卵巢综合征、生长障碍、虚弱、关节炎、移植排斥反应、自身免疫疾病（如 硬皮病或多发性硬化）、各种免疫调节疾病（例如红斑狼疮或牛皮癣）、艾滋病（AIDS)、肠道 疾病（例如坏死性肠炎、微绒毛包涵体病、或乳糜泻）、化疗引起的肠粘膜萎缩或损伤、骨质 疏松症、X综合症的代谢紊乱综合症、糖尿病并发症、高胰岛素血症、肥胖、动脉粥样硬化及 相关疾病、炎性肠道疾病（如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎）、肥胖症、动脉粥样硬化和神经 变性疾病。
[0096] 本发明化合物进一步可用作移植受者的免疫抑制剂、影响精子功能的避孕剂、以 及用于厌食的治疗。由此可见，与本发明的化合物联合使用的其他治疗剂选自本领域已知 在所要治疗的疾病上具有治疗效用的此类药剂。在糖尿病的治疗中，例如，式I-XI的化合 物可以与一种或多种其他类型的抗糖尿病剂联合使用，可以通过这里所述的任何途径以同 一剂型给药，或者以单独的剂型给药。可以与本发明的化合物联合使用的这些其他类型的 抗糖尿病剂本身在本领域中是已知的，例如包括双胍类，磺酰脲类如格列本脲，葡糖苷酶抑 制剂，噻唑烷二酮类例如曲格列酮（Rczulitr?):，糖原磷酸化酶抑制剂，和胰岛素。在炎症性 疾病的治疗中，例如，式I，II和IIa的化合物可以与本身在该疾病中具有治疗效用的一种 或几种药剂如阿斯匹林、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生钠、塞来考昔(Celebrex?)或罗 飞考昔（Vioxx?)联合使用。
[0097] 化合物或组合物的毒性和治疗效果可以通过细胞培养或实验动物的标准药物、药 理和毒理学程序来测定。例如，存在测定LD50 (群体50 %致死剂量）和ED50 (群体50 %治疗 有效剂量）的多种方法。在毒性效果和治疗效果纸件的剂量比是治疗指数，它能够表示为 LD50与ED50之间的比率。具有高治疗指数的化合物和组合物是优选的。由细胞培养试验 或动物研究获得的数据能够用于配制用于人体的剂量范围，这在本领域中已经早就被确立 [参见例如Fingl等人，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,Ch.Ip. 1 (1975)] 〇
[0098] 本发明的化合物可以通过单一剂量或多个离散的剂量或连续输注来给药。因为这 些化合物优选是非