°C，并在该温度下搅拌反应4小时。
[0050] 反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，用质量百分比浓度为10%的HC1 水溶液调节滤液的pH值为中性，然后用丙酮萃取2-3次，合并丙酮相，用无水硫酸镁干燥， 减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与乙酸乙酯的混合物 作为洗脱液，从而得到上式（III)化合物，产率为97. 5%。
[0051]虫NMR(CDC13, 400MHz) :S9. 65 (s，1H)，7. 58-7. 53 (m，2H)，7. 47-7. 38 (m，4H)。
[0052]HRMS(ESI) ([M+H]+) : 222. 998。
[0053] 实施例3 [00541
[0055] 室温下，向适量有机溶剂（为体积比为1:3的DMF与乙醇的混合物）中，加入 lOOmmol上式⑴化合物、150mmol上式（II)化合物、8mmol催化剂乙酰丙酮铜、15mmol有 机配体LI、lOOmmol喊DABC0和15mmol促进剂（为4mmol的P卜啉与llmmol硝酸锁的混合 物），然后搅拌升温至80°C，并在该温度下搅拌反应3小时。
[0056] 反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，过滤，用质量百分比浓度为10%的HC1 水溶液调节滤液的pH值为中性，然后用丙酮萃取2-3次，合并丙酮相，用无水硫酸镁干燥， 减压浓缩，残留物过快速硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的石油醚与乙酸乙酯的混合物 作为洗脱液，从而得到上式（III)化合物，产率为96. 8%。
[0057] 4 NMR(CDC13, 400MHz) : S 10.〇3(s，1H)，7. 38(d，J = 5. 4Hz，1H)，7. 09(d，J = 5. 4, Hz, 1H)，3. 24-3. 13 (m，2H)，1. 75 (m，2H)，1. 44 (m，2H)，0? 98-0. 91 (m，3H)。
[0058]HRMS(ESI) ([M+H]+) : 169. 068。
[0059] 实施例4-12 :催化剂的考察
[0060] 实施例4-6 :除将实施例1-3中的催化剂替换为乙酸铜外，其它操作均不变，从而 顺次得到了实施例4-6。
[0061] 实施例7-9 :除将实施例1-3中的催化剂替换为三氟乙酸铜外，其它操作均不变， 从而顺次得到了实施例7-9。
[0062] 实施例10-12 :除将实施例1-3中的催化剂替换为三氟甲磺酸铜外，其它操作均不 变，从而顺次得到了实施例10-12。
[0063] 实验结果如下表1所示。
[0064] 表 1
[0065]
[0066] 从表1的实验结果可知，催化剂的种类对反应结果有着显著的影响，其中乙酰丙 酮铜具有最好的催化效果，其它催化剂的效果均有着显著的降低。
[0067] 实施例13-18 :配体的影响
[0068] 实施例13-15:除将实施例1-3中的有机配体由L1替换为L2外，其它操作均不变， 从而顺次得到了实施例13-15。
[0069] 实施例16-18:除将实施例1-3中的有机配体由L1替换为L3外，其它操作均不变， 从而顺次得到了实施例16-18。
[0070] 实验结果如下表2所示。
[0071]表2
[0072]
[0073] 从表2的实验结果可知，有机配体的种类同样对反应结果有着显著的影响，其中 L1具有最好的效果，而其它配体L2-L3的产物产率则有明显降低，其中L2的效果要显著优 于L3。
[0074] 实施例19-33:碱的影响
[0075] 实施例19-21 :除将实施例1-3中的碱由DABC0替换为叔丁醇钠外，其它操作均不 变，从而顺次得到了实施例19-21。
[0076] 实施例22-24 :除将实施例1-3中的碱由DABC0替换为乙醇钠外，其它操作均不 变，从而顺次得到了实施例22-24。
[0077] 实施例25-27 :除将实施例1-3中的碱由DABC0替换为DMPA外，其它操作均不变， 从而顺次得到了实施例25-27。
[0078] 实施例28-30:除将实施例1-3中的碱由DABC0替换为二异丙醇胺外，其它操作均 不变，从而顺次得到了实施例28-30。
[0079] 实施例31-33 :除将实施例1-3中的碱由DABC0替换为六亚甲基四胺外，其它操作 均不变，从而顺次得到了实施例31-33。
[0080] 实验结果如下表3所示。
[0081]表3
[0082]
[0083]从表3的实验结果可知，DABC0作为碱而言具有最好的效果，其它碱所到吃的产物 产率均有着明显降低，尤其是叔丁醇钠和乙醇钠。
[0084] 实施例34-42:促进剂的影响
[0085] 实施例34-36:除将实施例1-3中的促进剂替换为原料两种组分总用量的单一组 分卟啉外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例34-36。
[0086] 实施例37-39 :除将实施例1-3中的促进剂替换为原料两种组分总用量的单一组 分硝酸锶外，其它操作均不变，从而顺次得到了实施例37-39。
[0087] 实施例40-42 :除将实施例1-3中的促进剂予以省略外，其它操作均不变，从而顺 次得到了实施例40-42。
[0088] 实验结果如下表4所示。
[0089]表 4
[0090]
[0091] 注："一"表示不存在
[0092] 从表4的实验结果可知，当使用单一组分作为促进剂时，产物产率有显著的大幅 度降低，尤其是仅仅使用硝酸锶时，产率仅仅为27. 1-29. 4%。但也可以看出，当不使用任何 促进剂时，产率反而要显著高于仅仅使用单一组分卟啉或仅仅使用单一组分硝酸锶时的产 率，这证明了只有同时使用卟啉和硝酸锶作为双组分促进剂，两者之间才能发挥独特的促 进、协同作用，进而才能取得本发明的优异技术效果，这是非显而易见的。
[0093] 实施例43-50:有机溶剂的影响
[0094] 除使用如下的有机溶剂外，其它操作均不变，从而按照实施例1-3的相同方式进 行了实施例43-50,所使用的有机溶剂、对应实施例和产物产物见下表5。
[0095]表5
[0096]
[0097] 由表5可见，当使用其它有机溶剂时，产率均要低于DMF与乙醇混合物时的效果， 但其中DMF或乙醇的产率要高于其它有机溶剂，从而优选为DMF或乙醇。结合实施例1-3 也可以看出，当有机溶剂为DMF与乙醇的混合物时，能够取得最好的产物产率，从而最优选 为DMF与乙醇的混合物。
[0098] 综合上述，本发明提供了一种可用作医药中间体的醛基取代噻吩化合物的新型合 成方法，所述方法通过催化剂、有机配体、碱、促进剂以及有机溶剂的选择，从而实现了各个 组分之间的协同促进作用，成功实现了噻吩类产物的高收率获得，在有机合成领域尤其是 医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
[0099] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（III)所示醛基取代噻吩化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、碱和促进剂存在下，下式（I)化合 物和下式（II)化合物反应，从而得到所述式（III)化合物，其中，R为C1-C6烷基、未取代或带有取代基的苯基；所述取代基为C^C6烷基、C^(^烷 氧基或卤素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为乙酸铜（Cu(OAc) 2)、三氟 乙酸铜、乙酰丙酮铜或三氟甲磺酸铜中的任意一种，最优选为乙酰丙酮铜。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述有机配体为下式L1-L3中的 任意一种，最优选为Ll。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为叔丁醇钠、乙醇钠、 二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO)、二异丙醇胺、六亚甲基四胺 中的任何一种，最优选为DABCO。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述促进剂为卟啉与硝酸锶 的混合物，其中卟啉与硝酸锶的摩尔比为1:1-2。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为DMSO(二甲 基亚砜）、甲苯、苯、DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、PEG-200 (聚乙二醇200)、氯苯、对二甲苯、乙 醇等中的任意一种或任意多种的混合物，优选为DMF或乙醇或两者的混合物，最优选为DMF 与乙醇的混合物，其中DMF与乙醇的体积比为1:2-3。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式⑴化合物与式（II) 化合物的摩尔比为1:1. 2-1. 8。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与催化剂 的摩尔比为1:0. 04-0. 08。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与有机配 体的摩尔比为1:0. 1-0. 2。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式⑴化合物与碱的摩 尔比为1:0. 5-1。
【专利摘要】本发明涉及提供了一种下式(III)所示醛基取代噻吩化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、碱和促进剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R为C1-C6烷基、未取代或带有取代基的苯基；所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。所述方法通过催化剂、有机配体、碱、促进剂以及有机溶剂的选择，从而实现了各个组分之间的协同促进作用，成功实现了噻吩类产物的高收率获得，在有机合成领域尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【IPC分类】C07D333/22
【公开号】CN105130952
【申请号】CN201510475461
【发明人】张妍, 杨海霞
【申请人】杨海霞
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年8月6日