期间和/或重构后可将更多 物质加入到溶液中，例如本文提及的物质，例如张度调节剂、缓冲物质、和/或更多的抗体。
[0112] 用于重构的稀释剂或重构介质可W是本领域技术人员认为合适的任何药学上可 接受的稀释剂。可用于本发明的上下文中的示例性的稀释剂是无菌水、注射用的抑菌的水、 抑缓冲液例如憐酸盐缓冲盐水、无菌盐水溶液、林格溶液、右旋糖溶液、氯化钢溶液（例如 0.9 % (w/v)化C1)、葡萄糖溶液（例如5%葡萄糖）、含有表面活性剂的溶液（例如0.01% 聚山梨醋20)及其组合。可W理解，稀释剂可包含本领域技术人员认为合适的和/或必要 的任何其它成分，例如防腐剂、缓冲剂、张度调节剂和/或其它活性成分。
[0113]可在稀释剂中存在的缓冲剂和张度调节剂明确包括本文提及的任何缓冲剂和张 度调节剂，尤其是W本文所述的任何浓度。稀释剂中存在的防腐剂包括基本上减少和/或 阻止微生物生长、尤其是细菌生长和/或W其它方式延长重构后得到的组合物的胆存时间 的任何化合物。示例性的防腐剂包括抗生素、抗真菌剂和抗病毒化合物。
[0114] 稀释剂中存在的其它活性成分包括本领域技术人员认为合适的任何活性成分，例 如本文提及的活性成分。
[0115] 所用的稀释剂的体积将取决于预期给药模式并且相比皮下给予抗CD20抗体制 剂而言，例如静脉内给药的体积更大。此外，所用的稀释剂的体积将取决于抗CD20抗体在 所给予的制剂中的所需终浓度。当例如需要皮下给予抗体制剂时，稀释剂体积通常限制在 大约2ml或小于2ml的体积。运是由于注射时产生的粘弹性组织抵抗力和反压力W及患 者感受到的疼痛。因此，因为单次皮下注射仅可提供相当小体积的抗体制剂，所W有利的 是，使制剂包含高浓度的抗CD20抗体（例如维妥珠单抗抗体）。运可W允许W适于皮下注 射的小液体体积给予高剂量抗体。
[0116] 因此，在一个实施方案中步骤IV)中得到的液体制剂，即重构制剂，包含至少80 mg/mL抗CD20抗体。在另一个实施方案中，步骤IV)中得到的液体制剂包含至少90mg/ 血、至少 100mg/mL、至少 110mg/mL、至少 120mg/mL、至少 130mg/mL、至少 140mg/mL、至 少150mg/血或至少160mg/血抗CD20抗体，任选至少160mg/血抗CD20抗体。在本文 所述方法的再一个实施方案中，步骤IV)中得到的液体制剂包含大约110mg/mL、大约120 mg/mL、大约 130mg/mL、大约 140mg/mL、大约 150mg/mL或大约 160mg/mL抗CD20 抗体。
[0117] 在具体的实施方案中，本文所述方法的步骤IV)中得到的液体制剂是选自W下 抗CD20抗体的制剂：维妥珠单抗、利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、y9°替伊莫单抗、 1口1托西莫单抗、1抓-015、416-133￥、人源化？30131921、64101、巧5 1邑62曰、阳47 1邑63、2〔6 IgGl、2H7IgGl、AT80IgGl、llB8IgGl、人源化B-Lyl抗体IgGl和AfuUizumab(HuMab<CD 20〉）。具体地讲，液体抗CD20抗体制剂是维妥珠单抗或其片段的制剂。在重构期间和/或 重构后可将抗CD20抗体加入到溶液中，例如本文提及的任何抗体，或单独或在混合物中。 可W干粉或饼状状态将抗体加入溶液中。
[0118] 重构制剂可W进一步含有本文定义的缓冲剂，例如憐酸盐、乙酸盐（例如、乙酸 钢）、班巧酸盐（例如班巧酸钢）、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、巧樣酸盐、Tris、其它有机酸缓 冲剂和氨基酸例如丙氨酸、精氨酸、天冬酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、谷氨酸、谷氨酷胺、甘氨 酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨 酸、酪氨酸、鄉氨酸，尤其是组氨酸。包含氨基酸的缓冲剂是本领域技术人员已知的并可W 按照其所需缓冲性质来选择。示例性的组氨酸缓冲剂是组氨酸、组氨酸盐酸盐、组氨酸盐酸 盐一水合物、组氨酸乙酸盐、组氨酸憐酸盐、组氨酸硫酸盐及其混合物。可W理解，可W使用 本文提及的任何缓冲剂，无论单用或是与本领域技术人员认为合适的另一缓冲剂联用。在 一个实施方案中，重构制剂中存在的缓冲剂是包含组氨酸或憐酸盐的缓冲剂。在另一个实 施方案中，缓冲剂是组氨酸和/或组氨酸盐酸盐一水合物。
[0119] 本文定义的缓冲剂在重构制剂中的存在浓度范围可为10至40ml,任选范围为20 -30ml。在一些实施方案中，任选为组氨酸或憐酸盐的缓冲剂的存在浓度为大约15ml、大 约20ml、大约25ml、大约30ml、大约35ml或大约40ml。在一个实施方案中，任选为组 氨酸或憐酸盐的缓冲剂在步骤IV)中提供的重构制剂中的存在浓度为大约30ml。在另一 个实施方案中，任选为组氨酸或憐酸盐的缓冲剂在重构制剂中的存在浓度为27ml。
[0120] 步骤IV)中提供的重构制剂的抑范围可为4.0至8.0,任选范围为5.0至7.0,尤 其是范围为5.0至6.0。在某些实施方案中，重构溶液的抑值为5.5 ± 0.3、5. 5 ± 0.2 或 5.5 ± 0. 1，任选 5.5 ± 0. 1。
[0121] 重构制剂可W进一步包含本文定义的张度调节剂。本领域技术人员可W理解，重 构制剂不仅可包含一种本文定义的张度调节剂，而且还可包含两种或更多种张度调节剂的 组合，例如薦糖和棉子糖的组合。在一个实施方案中，所述张度调节剂是糖或糖醇。在具体 的实施方案中，张度调节剂是选自W下的糖：薦糖、海藻糖和葡萄糖，尤其是薦糖。在另一个 实施方案中，张度调节剂是选自W下的糖醇：山梨醇和甘露醇，尤其是甘露醇。
[0122] 张度调节剂在重构制剂中的存在浓度范围为200至400ml,尤其是范围为300至 350ml。在本发明的一个实施方案中，张度调节剂的浓度为大约300ml、大约320ml、大约 340ml、或大约350ml,尤其是大约320ml。
[0123] 在重构制剂中具有抗CD20抗体和张度调节剂的特定重量比可能是有用的。可对 每一种抗CD20抗体和张度调节剂组合来单独选择运样的重量比。就抗CD20抗体和糖 (例如薦糖、海藻糖和葡萄糖）作为张度调节剂的组合而言，重量比可W是1至2份抗CD20 抗体比1至2份张度调节剂。在一个实施方案中，抗CD20抗体（任选维妥珠单抗）与糖 (任选薦糖）作为张度调节剂的重量比是1. 5至1。
[0124] 在某些实施方案中，步骤IV)中提供的溶液可W进一步包含本文定义的表面活性 剂例如聚氧乙締-聚氧丙締共聚物（例如泊洛沙姆188)、聚氧乙締烷基酸聚山梨醋（例如 聚山梨醋20、聚山梨醋80)和径丙基-P-环糊精。具体地讲，表面活性剂可W选自聚山梨 醋20、聚山梨醋80和径丙基-0-环糊精。在一个实施方案中，冻干前溶液中存在的表面活 性剂是非离子型表面活性剂，例如聚山梨醋20或聚山梨醋80,任选聚山梨醋20。
[0125] 重构制剂中的表面活性剂的量可W是本领域技术人员认为合适的任何量，例如通 过保护抗CD20抗体免遭W下的一个或多个应力或减少W下的一个或多个应力的影响，使 抗CD20抗体的表面诱导的降解最小化的合适量：揽拌应力、冻融应力和/或溫度应力。例 如，使用的表面活性剂的量的范围可为0. 2mg/mL至0. 5mg/mL。在某些实施方案中，在冻 干前制剂中的表面活性剂（任选聚山梨醋20或聚山梨醋80)的量可W是大约0. 2、0. 25、 0. 3、0. 4 或 0. 5mg/mL，尤其是大约 0. 3mg/mL。
[0126] 一个实施方案设及本文所述的方法，其中步骤IV)中得到的液体制剂包含 a) 至少80mg/mL抗CD20抗体， b) 10 - 40ml缓冲剂， C) 200 - 400ml张度调节剂，d) 0. 2 - 0. 5mg/mL表面活性剂讯 抑值为5.5 ± 0.3。
[0127]另一实施方案设及本文所述的方法，其中步骤IV)中得到的液体制剂包含 a) 至少80mg/mL抗CD20抗体， b) 10 - 40ml缓冲剂，其包含组氨酸，任选组氨酸和/或组氨酸盐酸盐，尤其是组氨酸 和组氨酸盐酸盐的组合， C) 200 - 400ml张度调节剂，d) 0. 2 - 0. 5mg/mL表面活性剂讯 抑值为5.5 ± 0.3。
[012引另一实施方案设及本文所述的方法，其中步骤IV)中得到的液体制剂包含 a) 至少80mg/mL抗CD20抗体， b) 10 - 40ml缓冲剂，其包含组氨酸，任选组氨酸和/或组氨酸盐酸盐，尤其是组氨酸 和组氨酸盐酸盐的组合， C) 200 - 400ml本文所述的糖作为张度调节剂，任选薦糖，d) 0. 2 - 0. 5mg/mL表面活性剂讯 抑值为5.5 ± 0.3。
[0129] 另一实施方案设及本文所述的方法，其中步骤IV)中得到的液体制剂包含 a) 至少80mg/mL抗CD20抗体， b) 10 - 40ml缓冲剂，其包含组氨酸，任选组氨酸和/或组氨酸盐酸盐，尤其是组氨酸 和组氨酸盐酸盐的组合， C) 200 - 400ml本文所述的糖作为张度调节剂，任选薦糖， d) 0.2 - 0.5mg/mL非离子型表面活性剂，任选聚山梨醋20和/或聚山梨醋80,尤其 是聚山梨醋20;和 抑值为5.5 ± 0.3。
[0130] 另一实施方案设及本文所述的方法，其中步骤IV)中得到的液体制剂包含 a) 至少80mg/mL抗CD20抗体，任选维妥珠单抗， b) 10 - 40ml组氨酸， C) 200 - 400ml薦糖， d) 0. 2 - 0. 5mg/mL聚山梨醋 20 ;和 抑值为5.5 ± 0.3。
[0131] 一个替代实施方案设及本文所述的方法，其中步骤IV)中得到的液体制剂包含 a) 至少80mg/mL抗CD20抗体，任选维妥珠单抗， b) 10 - 40mlof组氨酸和组氨酸盐酸盐的组合， C) 200 - 400ml薦糖， d) 0. 2 - 0. 5mg/mL聚山梨醋 20 ;和 抑值为5.5 ± 0.3。
[0132] 步骤IV)中得到的液体制剂可W额外地包含冻干保护剂和/或填充剂。然而，在 一个实施方案中液体制剂不包含额外冻干保护剂和/或填充剂。
[0133] 在一个实施方案中，重构制剂的渗量为> 240mOsm/kg。在某些实施方案中，重构 制剂的渗量范围为240mOsm/kg至700mOsm/kg。
[0134] 在其另一方面，本发明也设及通过本文所述的方法得到的重构制剂。可W理解，通 过本文所述的方法得到的重构制剂可W是关于本文所述方法的步骤IV)中得到的重构制 剂所描述的任何重构制剂。
[0135] 正如W上所述，已经发现具有高于抗体冻干物通常所用的水分含量的特定残余水 分含量的冻干制剂在胆存时形成聚合体的趋势降低和稳定性增加。
[0136] 因此，本发明也设及抗CD20抗体的冻干制剂，其包含抗CD20抗体，任选维妥珠 单抗，并且残余水分含量范围为1%至10%。在一个实施方案中，冻干制剂的残余水分含量的 范围为1%至5%，任选范围为1. 5%至3%，尤其是1. 5%至2. 5〇/〇。
[0137] 可W理解，冻干制剂的组成可取决于作为其来源的冻干前溶液的组成。具体地讲， 冻干制剂中存在的每种化合物的量将取决于作为其来源的冻干前制剂中的相应化合物的 存在量。
[0138] 冻干制剂中存在的抗CD20抗体可W是本文定义的任何抗CD20抗体。具体地讲， 抗CD20抗体可W是选自W下的抗CD20抗体：维妥珠单抗、利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥法 木单抗、Y9°替伊莫单抗、I"1托西莫单抗、TRU-015、AME-133v、人源化PR013192UGA10U1F5 IgG2a、HI47IgG3、2C6IgGl、2H7IgGl、AT80IgGl、llB8IgGl、人源化B-Lyl抗体IgGl和 AfuUizumab(HuMab<CD20〉）。具体地讲，抗CD20抗体是维妥珠单抗或其片段。
[0139] 冻干制剂中存在的抗CD20抗体的量取决于冻干前液体中存在的抗CD20抗体的 量，其反过来又通过考虑所需终浓度而设定。所需终浓度可W取决于剂量体积和给药模式。 因此，冻干制剂中的抗CD20抗体的量可W占冻干制剂的至少40wt%、至少50wt%、至少60 wt%或至少70wt%，尤其是占冻干制剂的大约50wt%。
[0140] 在又一实施方案中，冻干制剂进一步包含缓冲剂。本文使用的缓冲剂表示允许将 溶液抑值维持在几乎恒定水平的弱酸或碱，例如憐酸盐、乙酸盐（例如、乙酸钢）、班巧酸盐 (例如班巧酸钢）、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、巧樣酸盐、Tris、其它有机酸缓冲剂和氨基酸例 如丙氨酸、精氨酸、天冬酷胺、天冬氨酸、半脫氨酸、谷氨酸、谷氨酷胺、甘氨酸、组氨酸、异亮 氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、鄉氨 酸，尤其是组氨酸。包含氨基酸的缓冲剂是本领域技术人员已知的并且可W按照其所需缓 冲性质来选择。示例性的组氨酸缓冲剂是组氨酸、组氨酸盐酸盐、组氨酸盐酸盐一水合物、 组氨酸乙酸盐、组氨酸憐酸盐、组氨酸硫酸盐及其混合物。可W理解，可W使用本文提及的 任何缓冲剂，无论单用或是与本领域技术人员认为合适的另一缓冲剂组合。在一个实施方 案中，冻干制剂中存在的缓冲剂是组氨酸或憐酸盐。在另一个实施方案中，所述缓冲剂是组 氨酸和/或组氨酸盐酸盐一水合物。可W理解，冻干