姜黄素类似物及其制备和应用_2

文档序号:9591492阅读:来源:国知局
洗涂,无水硫酸钢 干燥。过滤,减压浓缩,所得油状物经柱层析分离纯化(洗脱剂为石油離-己酸己醋)。得 到黄色晶状固体6. 4g,收率 32. 4%,m.p. 127-129°C化it, 128-130°C)。
[0045] 实施例2 1-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-居基苯基)-1,6-庚二 帰-3, 5-二丽(A2)的制备
[0046] 将6-化4-二甲氧基苯基)己-5-帰-2,4-二丽(10.0g,40.3mmol)(Al)和H氧化 二测(4.8g,68. 5mmol)加入到160血的己酸己醋中,升温至7(TC反应0. 5h。缓慢加入3-甲 氧基-4-居基苯甲醒化.lg,40. 3mmol)和测酸Η正了醋(18.4邑,79.0臟〇1),于701:下反 应0.化。滴加脈巧(4mL,40.5mmol),滴毕,升温至100°C,反应1.化。然后降温至60°C,加 入80血0. 4mol.L1盐酸,反应0. 5h,反应毕,冷却至室温,水洗,水层用己酸己醋(30血X如 萃取,合并有机相,饱和氯化钢溶液洗涂,无水硫酸钢干燥。过滤,减压浓缩,所得油状物 经柱层析分离纯化(洗脱剂为石油離-己酸己醋)。得到枯红色固体5. 4g,收率35. 1 %, m.P. 85-88〇C化it, 89-9rC)。
[0047] 实施例3 1- (3, 4-二甲氧基苯基)-7- (3-甲氧基-4-己醜氧基苯基)-1,6-庚二 帰-3, 5-二丽(A3)的制备
[0048] 将1-化4-二甲氧基苯基)-7- (3-甲氧基-4-居基苯基)-1,6-庚二帰-3, 5-二丽 (A2) (5.Og,13.Immol)、己酸酢(3.On止,32. 8mmo1)和[?比巧(2. 6血,32. 8mmo1)加入到50mL 的二氯甲焼中,回流化。反应毕,冷却至室温,用饱和碳酸氨钢水溶液调节抑至中性,无水 硫酸钢干燥。过滤,减压浓缩,得到黄色固体,用己酸己醋和石油離重结晶,得到黄色固体 4.8g,收率 86.4%。m.P.133-136°C,ESI-MS,m/z:425. 2[M+H]\
[0049] 实施例4 1-化4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-己醜氧基苯基)-4,4-二甲 基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(A4)的制备
[0050] 将1-化4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-己醜氧基苯基)-1,6-庚二 帰-3, 5-二丽(A3)巧.Og,11.8mmol)、无水碳酸钟(4.Ig,29. 5mmol)加入到30血的丙丽中, 滴加贿甲焼(29. 5mmol),回流30h。反应毕,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,加入水50mL, 用二氯甲焼(30mLX3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涂,无水硫酸钢干燥。过滤,减 压浓缩,得到黄色固体,用己醇重结晶,得到淡黄色固体3. 8g,收率71.2%。
[0051]m.P. 113-115 °C,ESI-MS,m/z:453. 2 [Μ+ΗΓ;1H-NMR(400MHz,CDC!3)δ:1.48 (s,6H ),2. 31 (s, 3H),3. 85 (s, 3H),3. 90 (s, 3H),3. 91 (s, 3H),6. 63 (d,J= 15.6Hz,IH),6. 71 (d,J =15.6Hz,lH),6.84(d,J= 8.0Hz,lH),7.02(d,J= 8.0Hz,lH),7.00(d,J= 2.OHz,IH),7. 06 (d,J= 2.OHz,IH),7. 12 (dd,Ji= 2.OHz,J2=8.OHz,IH),7. 14 (dd,Ji= 2.OHz,J2=8.OHz,IH),7.68(d,J= 15.6Hz,IH),7. 69 (d,J= 15.6Hz,IH).
[0052] 实施例5 1-化4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-居基苯基)-4,4-二甲 基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(A5)的制备
[0053] 将1-化4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-己醜氧基苯基)-4,4-二甲 基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(A4H3.6g,8.Ommol)、无水碳酸钟(2. 2g,16.Ommol)加入到 20血的无水甲醇中,室温反应1.化。反应毕,用冰己酸调节抑为中性,加入50血水,分取 水相,用二氯甲焼(20mLX2)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涂,无水硫酸钢干燥。过 滤,滤液减压浓缩,所得油状物经柱层析分离(洗脱剂为石油離-己酸己醋),得到黄色固体 2.Og,收率 60. 9%。
[0054]m.p. 85-89 °C,ESI-MS,m/z:411.2 [M+H]+;1H-NMR(400MHz,CDC!3)δ:1. 47 (s,6H) ,2. 31 (s, 3H),3. 85 (s, 3H),3. 90 (s, 3H),3. 92 (s,6H),6.63 (d,J= 15.6Hz,IH),6.64 (d,J=15.6Hz,lH),6.83(d,J= 8.0Hz,lH),6.90(d,J= 8.0Hz,lH),6.99(d,J= 2.OHz,IH),7. 00 (d,J= 2.OHz,IH),7. 09 (dd,Ji= 2.OHz,J2=8.OHz,IH),7. 12 (dd,Ji= 2.OHz,J2=8.OHz,IH),7. 67 (d,J= 15.6Hz,IH),7. 78 (d,J= 15.6Hz,IH).
[005引实施例6 1-化4-二甲氧基苯基)-7-[3-甲氧基-4-(3-氯丙基)苯基]-4, 4-二 甲基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(A6)的制备
[005引将1-化4-二甲氧基苯基)-7- (3-甲氧基-4-居基苯基)-4, 4-二甲基-1,6-庚 二帰-3, 5-二丽(A5H2.Ig, 5.Immol)、无水碳酸钟化2g,8.Ommol)加入到30mL的己腊中, 70°C下反应lOmin,滴加1, 3-漠氯丙焼(1血,10. 2mmol),回流化。反应毕,滤液减压浓缩, 残余物加入50mL水和50mL二氯甲焼,水相再用二氯甲焼(20mLX2)萃取,合并有机相,再 用饱和食盐水洗涂,无水硫酸钢干燥。过滤,滤液减压浓缩,所得油状物经柱层析分离(洗 脱剂为石油離-己酸己醋),得到黄色油状物1. 45g,收率58.6%。
[0057] ESI-MS,m/z:486. 2[M+H]+;1H-NMR巧OOMHz'CDCls) δ :1.50(3,細),2.27-2.32(111,1 =6. OHz, 2H) , 3. 77 (t, J = 6. OHz, 3H) , 3. 89 (t, 3H) , 3. 9 1 (t, 3H) , 4. 20 (t, J = 6. OHz, 2H), 6. 65 (d, J = 15. 5Hz, IH), 6. 68 (d, J = 15. 5Hz, IH), 6. 84 (d, J =8. OHz, IH), 6. 87 (d, J = 8. OHz, IH),7. 02 (d, J = 2. OHz, IH),7. 02 (d, J = 2.0Hz,lH),7. 12(dd,Ji = 2.0Hz,J2 = 8.5Hz,lH),7. 14(dd,Ji = 2.0Hz,J2 = 8. 5Hz, IH),7. 69 (d, J = 15. 5Hz, IH),7. 70 (d, J = 15. 5Hz, IH).
[005引实施例7式I化合物1-化4-二甲氧基苯基)-7- (3-甲氧基-4-取代氨基烷氧基 苯基)-4, 4-二甲基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(1-1~1-9)的制备通法:
[0059] 将1-化4-二甲氧基苯基)-7- [3-甲氧基-4- (3-氯丙基)苯基]-4, 4-二甲 基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(A6H0. 4mm〇U、贿化钟化17g, 1.OmmoU加入到10血的己腊 中,70°C下反应lOmin,加入无水碳酸钟(0. 14g,l.Ommol),继续反应lOmin。最后加入取代 仲胺(1.Ommol),回流2地。反应毕,滤液减压浓缩,残余物加入20mL二氯甲焼溶解,水洗 (20mLX2),饱和食盐水洗涂,无水硫酸钢干燥。过滤,滤液减压浓缩,所得油状物经柱层析 分离(洗脱剂为二氯甲焼-甲醇),制得式I化合物1-1~1-9。
[0060] 实施例7-1 1-化4-二甲氧基苯基)-7- {3-甲氧基-4-巧-(吗晰-4-基)丙氧 基]苯基}-4, 4-二甲基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(1-1)的制备
[0061] W中间体A6和吗晰为原料,按照制备通法制得黄色油状物,收率40. 9%。
[0062] ESI-MS,m/z:538. 3 [M+扣 + ;1H-NMR(400MHz,CDC!3)δ:1. 48(s,6H), 2. 02 ~ 2. 05 (m, 2H),2. 47 ~2. 53 (m,6H),3. 70 ~3. 73 (m, 4H),3. 87 (s, 3H),3. 90 (s,6H),4. 11 (t, 2 H),6. 64 (d,J= 15.6Hz,IH),6. 65 (d,J= 15.6Hz,IH),6. 83 (d,J=8.OHz,IH),6.86(d,J =8.OHz,IH),7. 00 (d,J= 2.OHz,IH),7. 01 (d,J= 2.OHz,IH),7. 09 (dd,Ji= 2.OHz,J2= 8.OHz,IH),7. 13 (dd,Ji= 2.OHz,J2=8.OHz,IH),7. 67 (d,J= 15.6Hz,IH),7.68(d,J= 15.6Hz,IH).
[0063] 实施例7-2 1-(3, 4-二甲氧基苯基)-7-{3-甲氧基-4-[3-(4-甲基脈嗦-1-基) 丙氧基]苯基}-4, 4-二甲基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(1-2)的制备
[0064] W中间体A6和4-甲基脈嗦为原料,按照制备通法制得黄色油状物,收率30. 1%。
[0065] ESI-MS,m/z:551. 3[M+扣 + ;1H-NMR巧OOMHz,CDC!3)δ:1. 49(s, 6H), 2. 04~ 2. 06 (m, 2H),2. 40 (s, 3田,2. 54 ~2. 69 (m,lOH),3. 86 (s, 3田,3. 91 (s, 6H),4. 11 (t, 2田,6 .65(d,J= 15. 5Hz,lH),6. 66(d,J= 15. 5Hz,lH),6. 85(d,J= 8. 0Hz,lH),6. 86(d,J= 8. 0Hz,lH),7. 01(d,J= 2. 0Hz,lH),7. 02(d,J= 2. 0Hz,lH),7.ll(dd,Ji= 2. 0Hz,J2= 8.OHz,IH),7. 14 (dd,Ji= 2.OHz,J2= 8.OHz,IH),7. 69 (d,J= 15. 5Hz,IH),7. 70 (d,J= 15. 5Hz,IH).
[0066] 实施例7-3 1-化4-二甲氧基苯基)-7-{3-甲氧基-4-[3-(脈巧-1-基)丙氧 基]苯基} -4, 4-二甲基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(1-3)的制备
[0067] W中间体A6和脈巧为原料,按照制备通法制得黄色油状物,收率36. 4%。
[0068] ESI-MS,m/z:536.3[M+H]VH-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.45 ~ 1.47(m,2H),1.49(s,W),1.53~1.69(m,4H),2.11~2.13(m,2H),2.54~2.61(m ,6H),3. 88 (s, 3H),3. 91 (s, 6H),4. 12 (t, 2H),6. 64 (d,J= 15. 5Hz,IH),6. 67 (d,J =15.5Hz,lH),6.86(d,J= 8.0Hz,lH),6.87(d,J= 8.0Hz,lH),7.01(d,J= 2.OHz,IH),7. 02 (d,J= 2.OHz,IH),7. 10 (dd,Ji= 2.OHz,J2= 8.OHz,IH),7. 12 (dd,Ji= 2.OHz,J2= 8.OHz,IH),7. 68 (d,J= 15. 5Hz,IH),7. 69 (d,J= 15. 5Hz,IH).
[0069] 实施例7-4 1-化4-二甲氧基苯基)-7-{3-甲氧基-4-[3-(四氨化咯-1-基) 丙氧基]苯基} -4, 4-二甲基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(1-4)的制备
[0070] W中间体A6和四氨化咯为原料,按照制备通法制得黄色油状物,收率32. 7%。
[0071] ESI-MS,m/z:522. 3 [M+扣 + ;1H-NMR巧OOMHz,CDC!3)δ:1. 50(s, 6H), 1. 83 ~ 2. 00 (m, 4H),2. 21 ~2. 23 (m, 2H),2. 75 ~2. 95 (m, 6H),3. 88 (s, 3H),3. 91 (s, 6H),4. 14 扣 2 H),6. 65 (d,J= 15. 5Hz,IH),6. 68 (d,J= 15. 5Hz,IH),6. 85 (d,J= 8.OHz,IH),6. 87 (d,J =8.OHz,IH),7. 01 (d,J= 2.OHz,IH),7. 02 (d,J= 2.OHz,IH),7. 12 (dd,Ji= 2.OHz,J2= 8.OHz,IH),7. 14 (dd,Ji= 2.OHz,J2= 8.OHz,IH),7. 68 (d,J= 15. 5Hz,IH),7. 70 (d,J= 15. 5Hz,IH).
[0072] 实施例7-5 1-(3, 4-二甲氧基苯基)-7-巧-甲氧基-4-(3-二己胺基丙氧基)苯 基]-4, 4-二甲基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(1-5)的制备
[0073] W中间体A6和二己胺为原料,按照制备通法制得黄色油状物,收率31. 6%。
[0074] ESI-MS,m/z:524.3[M+H]VH-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.43 ~ 1.46(111,6出,1.49(3,細),2.40~2.42(111,2巧,3.15~3.18(111,4出,3.25~3.26(111 ,2H),3. 87 (s, 3H),3. 91 (s, 6H),4. 17 (t, 2H),6. 65 (
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