姜黄素类似物及其制备和应用_3

文档序号:9591492阅读:来源:国知局
d,J= 15. 5Hz,IH),6. 67 (d,J =15.5Hz,lH),6.85(d,J= 8.0Hz,lH),6.88(d,J= 8.0Hz,lH),7.01(d,J= 2.OHz,IH),7. 02 (d,J= 2.OHz,IH),7. 11 (dd,Ji= 2.OHz,J2=8.OHz,IH),7. 14 (dd,Ji= 2.OHz,J2=8.OHz,IH),7. 67 (d,J= 15. 5Hz,IH),7. 69 (d,J= 15. 5Hz,IH).
[0075] 实施例7-6 1-化4-二甲氧基苯基)-7-巧-甲氧基-4- (3-二甲胺基丙氧基)苯 基]-4, 4-二甲基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(1-6)的制备
[0076] W中间体A6和二甲胺为原料,按照制备通法制得黄色油状物,收率23. 8%。
[0077] ESI-MS,m/z:496. 3[M+扣 + ;1H-NMR巧OOMHz,CDC!3)δ:1. 49(s, 6H), 2. 22 ~ 2. 25 (m, 2H),2. 56 (s, 6H),2. 77 ~2. 90 (m, 2田,3. 88 (s, 3H),3. 91 (s,細),4. 16 (t, 2H),6 .65(d,J= 15. 5Hz,lH),6.68(d,J= 15. 5Hz,lH),6. 85(d,J=8. 0Hz,lH),6. 87(d,J=8. 0Hz,lH),7. 01(d,J= 2. 0Hz,lH),7. 02(d,J= 2. 0Hz,lH),7.ll(dd,Ji= 2.0Hz,J2= 8.OHz,IH),7. 12 (dd,Ji= 2.OHz,J2=8.OHz,IH),7.68(d,J= 15. 5Hz,IH),7. 69 (d,J= 15. 5Hz,IH).
[007引实施例7-7 1-化4-二甲氧基苯基)-7-{3-甲氧基-4-[3-二(2-居己基)胺基 丙氧基]苯基}-4, 4-二甲基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(1-7)的制备
[0079]W中间体A6和二己醇胺为原料,按照制备通法制得黄色油状物,收率30. 7%。
[0080]ESI-MS,m/z:556. 3 [M+扣+ ;1H-NMR巧OOMHz,CDC!3) δ:1. 49(s,6H), 2. 02 ~ 2. 07 (m, 2H),2. 70 ~2. 75 (m,6H),3. 64 ~3.68(m, 4H),3. 89 (s, 3H),3. 91 (s,6H),4. 14 (t, 2 H),6. 64 (d,J= 15. 5Hz,IH),6.66(d,J= 15. 5Hz,IH),6. 84 (d,J=8.OHz,IH),6.86(d,J =8.OHz,IH),7. 01 (d,J= 2.OHz,IH),7. 02 (d,J= 2.OHz,IH),7. 12 (dd,Ji= 2.OHz,J2= 8.OHz,IH),7. 14 (dd,Ji= 2.OHz,J2=8.OHz,IH),7.68(d,J= 15. 5Hz,IH),7. 69 (d,J= 15. 5Hz,IH).
[0081] 实施例7-8 1-化4-二甲氧基苯基)-7-{3-甲氧基-4-{3-[4-(2-居己基)脈 嗦-1-基]丙氧基}苯基}-4, 4-二甲基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(1-8)的制备
[0082]W中间体A6和4-居己基脈嗦为原料,按照制备通法制得黄色油状物,收率 55. 2%。
[0083]ESI-MS,m/z:581. 3[M+扣+ ;1H-NMR巧OOMHz,CDC!3) δ:1. 49(s,6H), 2. 02 ~ 2. 08 (m, 2H),2. 57 ~2.66(m, 12H),3.66~3. 69 (m, 3H),3.88(s, 3田,3. 91 (s,細),4. ll(t,2H,J=6.細z),6. 65(d,J= 15. 5Hz,lH),6.66(d,J= 15. 5Hz,lH),6. 85(d,J =8.0Hz,lH),6.86(d,J= 8.0Hz,lH),7.01(d,J= 2.0Hz,lH),7.02(d,J= 2. 0Hz,lH),7. 10(dd,Ji=2.0Hz,J2= 8.0Hz,lH),7. 12(dd,Ji=2.0Hz,J2= 8.OHz,IH),7.68(d,J= 15. 5Hz,IH),7. 69 (d,J= 15. 5Hz,IH).
[0084] 实施例7-9 1-化4-二甲氧基苯基)-7-{3-甲氧基-4-[3-(环己亚胺-1-基) 丙氧基]苯基} -4, 4-二甲基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(1-9)的制备
[0085]W中间体A6和环己亚胺为原料,按照制备通法制得黄色油状物,收率42. 6%。
[0086]ESI-MS,m/z:550. 3 [Μ+ΗΓ;1H-應R(500MHz,CDC!3)δ:1. 49(s,6H), 1. 60 ~ 1. 62 (m, 4H),1.66~1. 69 (m, 4H),2. 04 ~2. 06 (m, 2H),2. 70 ~2. 73 (m,6H),3. 89 (s, 3H) ,3. 91(s,6H),4. 12(t,2H),6. 65(d,J= 15.甜z,lH),6.66(d,J= 15.甜z,lH),6. 85(d,J =8.OHz,IH) ,6.88(d,J=8.OHz,IH), 7. 01 (d,J= 2.OHz,IH), 7. 02 (d,J= 2.0Hz,lH),7.ll(dd,Ji=2.0Hz,J2= 8.0Hz,lH),7. 13(dd,Ji=2.0Hz,J2= 8.OHz,IH),7.68(d,J= 15. 5Hz,IH),7. 69 (d,J= 15. 5Hz,IH).
[0087] 实施例81-化4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-己醜氧基苯基)-4, 4-二予 基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(A7)的制备
[0088] 将1-化4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-己醜氧基苯基)-1,6-庚二 帰-3, 5-二丽(A3)巧.Og,11.8mmol)、无水碳酸钟(4.Ig,29. 5mmol)加入到30血的丙丽中, 滴加漠予(29. 5mmol),回流36h。反应毕,冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,加入水50mL,用 二氯甲焼(30mLX3)萃取,合并有机相,再用饱和食盐水洗涂,无水硫酸钢干燥。过滤,减压 浓缩,所得油状物经柱层析分离(洗脱剂为石油離-己酸己醋),得到淡黄色固体4. 7g,收 率 65. 9%。
[0089] m.p. 107-110°C,ESI-MS,m/z:605. 2[M+H]+;1H-NMR(400MHz,CDC!3)δ:2. 30 (s,3H ),3. 38 (s, 4H),3. 81 (s, 3H),3. 87 (s, 3H),3. 89 (s, 3H),6.49 (d,J= 15. 6Hz,IH),6.56 (d,J =15.6Hz,lH),6.82(d,J= 8.4Hz,lH),6. 85(d,J= 2. 0Hz,lH),6.91(d,J= 2. 0Hz,lH),7. 01(d,J= 8. 4Hz,lH),7. 04(dd,Ji= 2. 0Hz,J2 = 8. 4Hz,lH),7. 08(dd,Ji =2. 0Hz,J2 = 8.4Hz,lH),7. 10 ~7. 12(m,4H),7. 20 ~7. 24(m,6H),7. 67(d,J= 15. 6Hz,IH),7. 70 (d,J= 15. 6Hz,IH).
[0090] 实施例9 1-化4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-居基苯基)-4,4-二予 基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(A8)的制备
[0091 ] 将1-化4-二甲氧基苯基)-7- (3-甲氧基-4-己醜氧基苯基)-4, 4-二予 基-1, 6-庚二帰-3, 5-二丽(A7) (4. 8g, 8.Ommol)、无水碳酸钟(2. 2g, 16.Ommol)加入到 30血的无水甲醇中,室温反应1. 5h。反应毕,用冰己酸调节抑为中性,加入50血水,分取水 相,用二氯甲焼(20mLX2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涂,无水硫酸钢干燥。过滤, 滤液减压浓缩,得到黄色固体3.Ig,收率68. 9%。
[0092]m.P. 159-162°C,ESI-MS,m/z:563. 3[M+H]+;1H-NMR巧OOMHz'CDCls)δ:3.40 (s,4H ),3. 88 (s, 3H),3. 90 (s, 6H),6. 54 (d,J= 15. 5Hz,IH),6. 56 (d,J= 15. 5Hz,IH),6. 84 (d,J =8.OHz,IH),6. 88 (d,J= 2.OHz,IH),6. 9 1 (d,J= 2.OHz,IH),7. 01 (d,J= 8.0Hz,lH),7. 04(dd,Ji= 2.0Hz,J2 = 8.0Hz,lH),7. 08(dd,Ji= 2.0Hz,J2 = 8.OHz, 1H),7. 11 ~7. 12(m,4H),7. 21 ~7. 23(m,6H),7. 69(d,J= 15. 5Hz, 1H),7. 71(d,J= 15. 5Hz,IH).
[009引实施例10 1-化4-二甲氧基苯基)-7-巧-甲氧基-4-(3-氯丙基)苯 基]-4, 4-二予基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(A9)的制备
[0094] 将1-化4-二甲氧基苯基)-7- (3-甲氧基-4-居基苯基)-4, 4-二予基-1,6-庚 二帰-3, 5-二丽(A8H2. 9g, 5.Immol)、无水碳酸钟化2g, 8.Ommol)加入到30血的己腊中, 70°C下反应lOmin,滴加1, 3-漠氯丙焼(1血,10. 2mmol),回流化。反应毕,滤液减压浓缩, 残余物加入50mL水和50mL二氯甲焼,水相再用二氯甲焼(20mLX2)萃取,合并有机相,再 用饱和食盐水洗涂,无水硫酸钢干燥。过滤,滤液减压浓缩,所得油状物经柱层析分离(洗 脱剂为石油離-己酸己醋),得到黄色油状物1. 45g,收率44. 5%。
[0095] ESI-MS,m/z:639. 3[Μ+ΗΓ;1护匪R(500MHz,CDCUδ:2. 67 ~2. 31(m, 2H), 3. 40 (s, 4H), 3. 75 (t, 2H), 3. 85 (s, 3H), 3. 88 (s, 3H), 3. 90 (s, 3H), 4. 20 (t, 2H) ,6.54( d,J= 15. 5Hz,IH), 6. 57(d,J= 15. 5Hz,IH),6. 82 (d,J= 8.OHz,IH),6. 85 (d,J= 2.0Hz,ΙΗ), 6.91 (d,J= 2.0Hz,IH), 7.01 (d,J= 8.0Hz,IH), 7.12 (dd,Ji= 2.0Hz,J2 =8. 0Hz,lH),7. 13(dd,Ji= 2.OHz'Jz= 8.0Hz,1H),7. 20 ~7. 21(m,4H),7. 27 ~ 7. 28 (m, 6H),7. 69 (d,J= 15. 5Hz,IH),7. 70 (d,J= 15. 5Hz,IH).
[0096] 实施例11式I化合物1-化4-二甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-取代氨基丙氧 基苯基)-4, 4-二予基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(1-10~1-18)的制备通法:
[0097] 将1-化4-二甲氧基苯基)-7- [3-甲氧基-4- (3-氯丙基)苯基]-4, 4-二予 基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(A9H0. 4mm〇U、贿化钟化17g,1.OmmoU加入到10血的己腊 中,70°C下反应lOmin,加入无水碳酸钟(0. 14g,l.Ommol),继续反应lOmin。最后加入取代 仲胺(1.Ommol),回流2地。反应毕,滤液减压浓缩,残余物加入20mL二氯甲焼溶解,水洗 (20mLX2),饱和食盐水洗涂,无水硫酸钢干燥。过滤,滤液减压浓缩,所得油状物经柱层析 分离(洗脱剂为二氯甲焼-甲醇),制得式I化合物1-10~1-18。
[0098] 实施例11-1 1-化4-二甲氧基苯基)-7- {3-甲氧基-4- [3-(吗晰-4-基)丙氧 基]苯基} -4, 4-二予基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(1-10)的制备
[0099] W中间体A9和吗晰为原料,按照制备通法制得黄色油状物,收率21. 6%。
[0100]ESI-MS,m/z:690. 4[M+H]+ ;1H-NMR巧OOMHz,CDC!3)δ:2. 03 ~2. 05(m, 2H), 2. 46 ~ 2. 48 (m, 6H),3. 40 (S, 4H),3. 72 ~3. 73 (m, 4H),3. 85 (S, 3H),3. 88 (S, 3H),3. 90 (S, 6H),4. 12 ( t,甜),6. 54 (d,J= 15. 5Hz,IH),6. 57 (d,J= 15. 5Hz,IH),6. 86 (d,J= 8.OHz,IH),6. 88 (d,J =2.0Hz,IH), 6.94 (d,J= 2.0Hz,IH), 7.02 (d,J= 8.0Hz,IH), 7.07 (dd,Ji= 2.0Hz,J2 =8. 0Hz,lH),7. 09(dd,Ji= 2.OHz'Jz= 8.0Hz,1H),7. 11 ~7. 13(m,4H),7. 19 ~ 7.24(m,6H),7. 69 (d, J=15. 5Hz, IH),7. 70 (d, J=15. 5Hz, IH).
[0101] 实施例11-2 1-(3, 4-二甲氧基苯基)-7-{3-甲氧基-4-[3-(4-甲基脈嗦-1-基) 丙氧基]苯基}-4, 4-二予基-1,6-庚二帰-3, 5-二丽(1-11)的制备
[0102]W中间体A9和4-甲基脈嗦为原料,按照制备通法制得黄色油状物,收率22. 5%。
[0103] ESI-MS, m/z : 703. 4 [M + H] VH-NMR (500MHz, CDCI3) δ : 2. 06~ 2.08(m,甜),2. 53(S,3Η),2. 67~2. 79(m,10Η),3. 40(S,4Η),3. 84(S,3田,3.88(S,3Η), 3. 90(s,3H),4. 10(t,2H
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