rAVANCE-400核磁仪，测定的溶剂为氘代二甲亚砜（DMS0-d6)，氘代氯仿（⑶Cl3)，内标 为四甲基硅烷（TMS)，化学位移是以106作为单位给出。
[0149] MS的测定是用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪（生产商：Therm，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)〇
[0150]IC5。值的测定是用NovoStar酶标仪（德国BMG公司）。
[0151] 薄层硅胶是使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
[0152] 硅胶柱层析是使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
[0153]HPLC测试是使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪（SunfireC18150X4. 6mm色谱 柱）和Waters2695-2996 高压液相色谱仪（GiminiC18150X4. 6mm色谱柱）。
[0154] 微波反应是使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
[0155] 另外，以下实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。
[0156] 氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
[0157] 氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
[0158] 以下实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
[0159] 实施例1
[0161]第一步：
[0162] 冰浴下，将60%氢化钠（30g，0. 75mol)溶解于四氢呋喃（300ml)中，然后加入溶有 L-苯酐氨醇（50g，0. 36mol)的四氢呋喃^OOml)溶液，撤去冰浴，室温搅拌2小时，然后在 氮气保护下，滴加碘甲烷（24ml)，室温搅拌1小时，再70°C回流2小时。反应直至TLC监测 原料反应完全，冷却，体系加入冰盐水中，甲基叔丁基醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减 压浓缩，得到2-甲氧基-1-苯基-乙胺（51g，无色油状物），收率：92 %。
[0163]第二步：
[0164] 将6-溴-4-氯噻吩并[3, 2-d]嘧啶（40g，0. 16mol)和2-甲氧基-1-苯基-乙胺 (29g，0. 19mol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺（250ml)中，然后在冰浴下加入N，N-二异丙基乙 胺（40ml)，撤去冰浴，升温至55°C反应。反应直至TLC监测原料反应完全，加入水，乙酸乙 酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，然后加入石油醚重结晶，抽滤，滤饼用正己烷 洗涤，得到（6-溴-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基）-(2-甲氧基-1-苯基-乙基）胺（32g，白 色固体），收率：55%。
[0165] 第三步：
[0166] 室温下将化合物（6-溴-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基）-(2-甲氧基-1-苯基-乙 基）胺（18. 2g，50mmol)和 4-[4-(4,4,5,5_ 四甲基_[1，3,2]二氧硼戊环-2-基）-苯 基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（22.lg，55mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺（400ml)中，依次 加入四（三苯基膦）把（1.2g，lmmol)，碳酸钠溶液（lmol/L，80ml)，氮气保护，加热至90°C 直至TLC监测原料反应完全，冷却至室温，反应液加入冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥， 得到4-{4-[4-(2_甲氧基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-哌 嗪-1-羧酸叔丁酯（27g，浅粉色固体），收率：96%。
[0167] 第四步：
[0168] 将4_{4_[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）_噻吩并[3, 2-d]嘧啶-6-基]-苯基}_哌 嗪-1-羧酸叔丁酯（5.6g，10mmol)溶解于二氯甲烷（50ml)中，在冰浴下加入三氟乙酸 (15ml，200_〇1)，搅拌10分钟，然后撤去冰浴，室温搅拌至TLC监测原料反应完全。减压浓 缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到（2-甲氧基-1-苯基-乙基）-[6-(4-哌嗪-1-甲 基-苯基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基]-胺（5. 4g，白色固体）JSm/z(ESI) :460. 58[M+1]
[0169]^NMR(400Hz,DMS〇-d6) : 8. 38 (s, 1H), 8. 33 (d, 1H), 7. 82 (t, 3H), 7. 46 (m, 4H), 7. 31 (m, 2H), 7. 22 (m, 1H), 5. 67 (m, 1H), 3. 80 (m, 1H), 3. 62 (m, 1H), 3. 52 (s, 2H), 3. 32 (s, 3H), 3. 1-7 (s, 1H), 2. 41 (m, 4H), 2. 40 (m, 4H).
[0170] 实施例2
[0171]
[0172] 将2-苯基-2-[6-(4-哌嗪-1-甲基-苯基）_噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-氨基]乙醇 (500mg，l. 12mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入异丙醇镁（128mg，0.90mmol)，升温至 65°C搅拌30分钟，然后降温至50°C，加入对甲苯磺酰甲基膦酸二乙酯（0. 43ml，1. 68mmol), 搅拌至TLC监测原料反应完全。然后加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得{2-苯基-2-[6-(4-哌嗪-1-甲基-苯基）-噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4-氨基]-甲氧乙基}-磷酸二乙酯（260mg，白色固体），收率：40%。MSm/ z(ESI):596. 70[M+l]
[0173]^NMR(400Hz,DMS〇-d6) : 8. 36 (s, 1H), 8. 18 (d, 1H), 7. 80 (t, 3H), 7. 43 (d, 4H), 7. 31 (t, 2H), 7. 22 (t, 1H), 5. 45 (m, 1H), 4. 98 (t, 1H), 4. 02 (m, 4H), 3. 75 (m, 2H), 3. 50 (s, 2H), 2. 7-7 (d, 2H),2. 59 (s, 4H),2. 40 (s, 4H),1. 23 (t, 6H).
[0174] 实施例3
[0175]
[0176] 第一步：
[0177] 将盐酸轻胺（7. 2g,86mmol)溶解于甲醇（30ml)和水（20ml)中，再加入氧化镁 (5.1g，129mmol)，搅拌10分钟，然后加入对甲苯磺酰氯（8g，43mmol)的四氢呋喃（300ml) 溶液，室温剧烈搅拌，反应至TLC监测原料反应完全。用硅藻土抽滤后，无水硫酸镁干燥，减 压浓缩，得到N-羟基-4-甲基-苯磺酰胺（7g，白色固体），收率：87. 5%。
[0178] 第二步：
[0179] 将N-羟基-4-甲基-苯磺酰胺（2. 8g，15mmol)溶解于甲醇（12ml)和水（2ml)中， 依次加入碳酸钾（3. 33g，24mmol)和4-(4-溴-苯基）-丁 -3-烯-2酮（450mg，2mmol)的 甲醇（6ml)溶液，至TLC监测原料反应完全。加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干 燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到3-(4-溴-苯基）-5-甲基-异恶唑 (220mg，黄色固体），收率：46%。
[0180] 第三步：
[0181] 将3-(4-溴-苯基）-5_甲基-异恶唑（100mg，0. 42mmol)溶解于1，4-二氧六环 中，依次加入联硼酸频那醇酯（127mg，0.5mmol)，l,Γ-双二苯基膦二茂铁二氯化把（18mg， 0. 021mmol)，醋酸钾（42mg，0. 42mmol)，氮气置换，升温至95°C搅拌，至TLC监测原料反应 完全。减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到5-甲基-3-[4-(4, 4, 5, 5-四甲 基-[1，3, 2]二杂氧戊硼烷-2-基）-苯基]异恶唑（98mg，白色固体），收率：81. 6%。
[0182] 第四步：
[0183] 将（6-溴-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基）-(2-甲氧基-1-苯基-乙基）胺（47mg， 0· 13mmol)和3(40mg，0. 14mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入四（三苯基 膦）钯（3mg，0. 0026mm〇l)，1N碳酸钠溶液（1ml)，氮气置换，升温至90°C搅拌，至TLC监测原 料反应完全。加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯 化所得残留物，得到（2-甲氧基-苯基-乙基）-{6- [4- (5-甲基-异恶唑-3-基）-苯基]-噻 吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基}-胺（50mg，白色固体），收率：87. m/z(ESI) :443. 62[M+1]
[0184] ^NMR(400Hz,DMS〇-d6) : 8. 39 (s, 1H), 8. 35 (d, 1H), 7. 99 (s, 4H), 7. 85 (s, 1H), 7. 52 (m, 2H),7. 30 (m, 2H),7. 25 (m, 1H),6. 86 (s, 1H),5. 65 (m, 1H),3. 80 (m, 1H),3. 65 (m, 1H),3. 3-2(s, 3H), 2. 49 (s, 3H).
[0185] 实施例4
[0186]
[0187] 第一步：
[0188] 将4- {4- [4- (2-羟基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-哌 嗪-1-羧酸叔丁酯（200mg，0. 37mmol)溶解于四氢呋喃中，依次加入醋酸酐（0. 17ml， 1. 83mmol)、三乙胺（0. 26ml，1. 83mmol)，室温搅拌，至TLC监测原料反应完全。减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到4-{4-[4-(2_乙酰氧基-1-苯基-乙胺）-噻吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（189mg，白色固体），收率：87%。
[0189] 第二步：
[0190] 将4-{4-[4-(2_乙酰氧基-1-苯基-乙胺）_噻吩并[3,2_d]嘧啶-6-基]-苯 基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（189mg，0.32mmol)溶解于二氯甲烧中，加入三氟乙酸（0.24ml， 3. 2mmol)，室温搅拌，至TLC监测原料反应完全。向里滴加几滴氨水，减压浓缩，用硅胶柱色 谱法纯化所得残留物，得到乙酸-2-苯基-2-[6- (4-哌嗪-1-甲基-苯基）-噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-4-氨基]乙酯（120mg，白色固体），收率：77%。MSm/z(ESI):488.62[M+l]
[0191] ^NMR(400Hz,DMS〇-d6) : 8. 38 (s, 1H), 8. 33 (d, 1H), 7. 82 (t, 3H), 7. 46 (m, 4H), 7. 31 (m, 2H), 7. 22 (m, 1H), 5. 67 (m, 1H), 3. 80 (m, 1H), 3. 62 (m, 1H), 3. 52 (s, 2H), 2. 41 (m, 4H), 2. 4-0(m, 4H),2. 01(s, 3H).
[0192] 实施例5
[0193]
[0194] 将（2-甲氧基-1-苯基-乙基）_[6-(4-哌嗪-1-甲基-苯基）_噻吩并[3, 2-d] 啼陡-4-基]-胺（150mg，0. 33mmol)溶解于甲醇（10ml)中，加入醋酸酐（33mg，0. 33mmol), 室温搅拌，至TLC监测原料反应完全。减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到 1-(4-{4-[4-(2_甲氧基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌 嗪-1-基）_ 乙酮（75mg，白色固体），收率：45· 3%。MSm/z(ESI) :502. 65[M+1]
[0195] ^NMRC^OHz.DMSO-dg) :8. 39 (s, 1H), 8. 31 (d, 1H), 7. 82 (t, 3H), 7. 48 (d, 4H), 7. 32 (t, 2H), 7. 24 (t, 1H), 5. 67 (m, 1H), 3. 80 (t, 1H), 3. 56 (m, 3H), 3. 45 (s, 4H), 3. 36 (s, 2H), 3. 3-1 (s, 3H), 2. 41 (d, 4H), 1. 98 (s, 3H).
[0196] 实施例6
[0197]
[0198] 将（2-甲氧基-1-苯基-乙基）_[6-(4-哌嗪-1-甲基-苯基）_噻吩并[3, 2-d] 啼陡-4-基]-胺（200mg，0. 44mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺（10ml)中，加入丙烯酸 (0.041111，0.52臟〇1)、0-苯并三氮唑，州州'，^-四甲基脲四氟硼酸（16611^，0.52臟〇1) 和N，N-二异丙基乙胺（0. 15ml，0. 88mmol)，室温反应至TLC监测原料反应完全。加入 水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到 1-(4-{4-[4-(2_甲氧基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄基}-哌 嗪-1-基）-丙烯酮（85!^，白色固体），收率：37.6%。]\^111/2邮1) :514.74[]\1+1]
[0199] ^NMR(400Hz,DMS〇-d6) : 8. 39 (s, 1H), 8. 32 (d, 1H), 7. 82 (t, 3H), 7. 48 (d, 4H), 7. 3 4 (t, 2H), 7. 26 (t, 1H), 6. 80 (m, 1H), 6. 12 (d, 1H), 5. 70 (d, 2H), 3. 80 (t, 1H), 3. 50-3. 66 (m, 7 H), 3. 32 (s, 3H), 2. 40 (s, 4H).
[0200] 实施例7
[0201]
[0202] 将（2-甲氧基-1-苯基-乙基）_[6-(4-哌嗪-1-甲基-苯基）_噻吩并[3, 2-d] 啼陡-4-基]-胺（120mg，0. 26mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺（5ml)中，加入乙醇酸 (2411^，0.31臟〇1)、0-苯并三氮唑-^^-四甲基脲四氟硼酸（10011^，0.31臟〇1)和 N，N-二异丙基乙胺（0. 09ml，0. 5