61]图7显示了达卡他韦双磷酸盐X-射线粉末衍射谱图(XRPD)。
[0062]图8显示了达卡他韦双磷酸盐的DSC分析谱图。
[0063]图9显示了达卡他韦双磷酸盐的TGA分析谱图。
【具体实施方式】
[0064]本发明人经过长期而深入的研究，发现达卡他韦（Daclatasvir)可以与对甲苯磺 酸、氢溴酸和磷酸成盐，这些盐的结晶性好，展现了较好的纯化效果和的理化性质，同时这 些酸的挥发性远低于盐酸，从而降低了对生产设备的腐蚀并提高了生产的安全性。在此基 础上，发明人完成了本发明。
[0065] 术语说明
[0066] 除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域 的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0067] 如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语"约"意指该值可以从列举的 值变动不多于1 %。例如，如本文所用，表述"约1 〇〇"包括99和101和之间的全部值（例如， 99.1、99.2、99.3、99.4等）。
[0068] 如本文所用，术语"含有"或"包括(包含)"可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换 言之，所述术语也包括"基本上由…构成"、或"由…构成"。
[0069] 多晶型物
[0070] 本发明提供一种达卡他韦的晶型，所述晶型选自达卡他韦的双对甲苯横酸盐晶 型、达卡他韦双氣漠酸盐晶型、和达卡他韦双憐酸盐晶型。
[0071] 在另一优选例中，所述晶型为达卡他韦的双对甲苯磺酸盐晶型，所述双对甲苯磺 酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2Θ值：
[0072] 5.20±0.2°、6.40±0.2°、13.80±0.2°、14.60±0.2°、19.40±0.2°、21.30土 0.2。。
[0073] 在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个 以上选自下表1所示的2Θ值：
[0074]
[0075]在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表 征。
[0076]在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的熔融起始温度为119°C ±3°C。
[0077]在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的DSC图谱如图2所表征。
[0078] 在另一优选例中，所述双对甲苯磺酸盐晶型的TGA图谱如图3所表征。
[0079] 在另一优选例中，所述晶型为达卡他韦双氢溴酸盐晶型，所述双氢溴酸盐晶型的X 射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2Θ值：
[0080] 5·80±0·2°、10·30±0·2°、13·00±0·2°、13·40±0·2°、22·40±0·2°、20.50土 0.2。。
[0081] 在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上 选自下表2所示的2Θ值：
[0082]
[0083] 在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图4所表征。，
[0084]在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的熔融起始温度为255°C±3°C。
[0085] 在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的DSC图谱如图5所表征。
[0086] 在另一优选例中，所述双氢溴酸盐晶型的TGA图谱如图6所表征。
[0087] 在另一优选例中，所述晶型为一种达卡他韦双磷酸盐晶型，所述双磷酸盐晶型的X 射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2Θ值：
[0088] 4.40±0.2°、6.50±0.2°、6.10±0.2°、7.50±0.2°、11.30±0.2°、13.40±0.2°。
[0089] 在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选 自下表3所示的2Θ值：
[0090]
[0091 ] 在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图7所表征。^ [0092]在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的熔融起始温度为171°C±3°C。
[0093] 在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的DSC图谱如图8所表征。
[0094] 在另一优选例中，所述双磷酸盐晶型的TGA图谱如图9所表征。
[0095] 制备方法
[0096] 达卡他韦双对甲苯磺酸盐的制备
[0097]本发明提供了达卡他韦双对甲苯酸盐的制备方法，所述方法包括步骤：
[0098] (i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中，制得溶液，重量体积比为约l-800mg/ml， 较佳地为5-500mg/ml;
[0099] (ii)将对甲苯磺酸加入上述溶液，所述对甲苯磺酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为 0.1-5.0，较佳地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双对甲苯磺酸盐晶 型。
[0100]在另一优选例中，所述步骤（i)中溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙 酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或其组合。
[0101] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶温度范围为-40至70°C，较佳地-20至50°C。 [0?02] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶时间范围为lmin-90h，较佳地为5min-72h。 [0103]达卡他韦双氢溴酸盐的制备
[0104] (i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中制得溶液，重量体积比为约l-800mg/ml，较 佳地为5-500mg/ml;
[0105] (ii)将氢溴酸加入上述溶液，所述氢溴酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为0.1-5.0， 较佳地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双氢溴酸盐晶体。
[0106] 在另一优选例中，所述步骤（i)中溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙 酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或其组合。
[0107] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶温度范围为-40至70°C，较佳地-20至50°C。
[01 08] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶时间范围为lmin-90h，较佳地为5min-72h。
[0109] 达卡他韦双磷酸盐晶型的制备
[0110] 本发明提供了达卡他韦双磷酸酸盐晶型的制备方法，所述方法包括步骤： (i)将达卡他韦的游离碱溶解于溶剂中制得溶液，重量体积比为约l-800mg/ml，较 佳地为5-500mg/ml;
[0112] (i i)将磷酸加入上述溶液，所述磷酸与达卡他韦的游离碱摩尔比为0.1-5.0，较佳 地为1.0-3.5，更佳地为1.5-2.5，析晶，从而得到所述的双磷酸盐晶体。
[0113]在另一优选例中，所述步骤（i)中溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙 酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或其组合。
[0114] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶温度范围为-40至70°C，较佳地-20至50°C。 [0115] 在另一优选例中，所述步骤(ii)中析晶时间范围为lmin-90h，较佳地为5min-72h。
[0116] 药物组合物
[0117] 本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药 学上可接受的载体。
[0118] 本发明所述的"活性成分"是指本发明所述的达卡他韦双对甲苯磺酸盐、达卡他韦 双氢溴酸盐和/或双磷酸盐晶型。
[0119] 本发明所述的"活性成分"和药物组合物用于制备预防和/或治疗丙型肝炎(HCV) 的药物、或用于制备抑制丙型肝炎(HCV)的药物。
[0120] "安全有效量"指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副 作用。通常，药物组合物含有l-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较 佳地，所述的"一剂"为一个药片。
[0121] "药学上可以接受的载体"指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物 质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。"相容性"在此指的是组合 物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药 学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤 维素乙酸酯等）、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁）、硫酸钙、植物油(如豆油、芝 麻油、花生油、橄榄油等）、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山