梨醇等）、乳化剂(如吐温?)、 润湿剂(如十二烷基硫酸钠）、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
[0122] 本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制。本发明的活性成分或药物 组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于）：口服、瘤内、直肠、 肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受 的化合物联合给药。
[0123] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
[0124] 在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬 酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：（a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘 露醇和硅酸；（b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿 拉伯胶；（c)保湿剂，例如，甘油；（d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻 酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；（e)缓溶剂，例如石蜡；（f)吸收加速剂，例如，季胺化合物； (g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；（h)吸附剂，例如，高岭土;和（i)润滑剂，例如， 滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸 剂中，剂型也可包含缓冲剂。
[0125] 所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它 们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某 一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
[0126] 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。 除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶 剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3_丁二醇、二甲基甲酰胺 以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物 等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫 味剂和香料。
[0127] 除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山 梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
[0128] 用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、 悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和 非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
[0129] 本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如化疗药)联合给药。
[0130] 使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物 (如人），其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂 量通常为1~2000mg，优选20~500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等 因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
[0131] 本发明的主要优点在于：
[0132] (1)本发明的达卡他韦双对甲苯磺酸盐、双氢溴酸盐和双磷酸盐具有较好的结晶 性和杂质去除效果，有利于制备高质量的达卡他韦原料药。
[0133] (2)本发明的达卡他韦双对甲苯磺酸盐、双氢溴酸盐和双磷酸盐具有较好的热力 学和光照稳定性，有利于稳定的质量控制和工业应用；
[0134] (3)本发明的达卡他韦双对甲苯磺酸盐、双氢溴酸盐和双磷酸盐制备简单，工艺稳 定。
[0135] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量 份数。
[0136] 以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
[0137] 通用方法
[0138] XRD图谱测定方法
[0139] X-射线粉末衍射仪器:XRPD:PANalytical Empyean X-射线粉末衍射仪，Cu靶，Ka 波长，管电压40KV，管电流40mA。扫描范围：3-40° 2-Theta;步进:0.02° ;扫描速度：1步/秒。
[0140] DSC图谱测定方法
[0141] 实施例1:差示扫描量热法(DSC)仪器:DSC:TA Q2000差示扫描量热仪;温度范围： 30-280 °C ;加热速率：10 °C /分钟。
[0142] 实施例2:差示扫描量热法(DSC)仪器:DSC:TA Q2000差示扫描量热仪;温度范围： 30-300 °C ;加热速率:10 °C /分钟。
[0143] 实施例3:差示扫描量热法(DSC)仪器:DSC:TA Q2000差示扫描量热仪;温度范围： 30-300 °C ;加热速率:10 °C /分钟。
[0144] TGA图谱测定方法
[0145] 热重分析(TGA)仪器:NETZSCH TG 209F3热重分析仪;温度范围：30-400°C;加热速 率:10°C/分钟。
[0146] 高效液相色谱
[0147] HPLC:Agilent 1260高效液相色谱仪，Xbridge C18色谱柱，3.5ym，4.6X150mm。
[0148] 离子色谱
[0149] 离子色谱：Dionex ICS2100,流动相：30mM NaOH，检测器:ECD，柱温：35°C，流速： 1 .Oml/min，抑制器:ASRS 4mm,Dionex IonPac AS18(250X4mm)分离柱。
[0150] 实施例1达卡他韦双对甲苯磺酸盐的制备
[0151 ]将达卡他韦游离碱粉末(74mg)加入1.5ml离心管中，加入lmL丙酮，超声至溶解。加 入对甲苯磺酸一水合物(38mg)，马上有沉淀形成。在室温下搅拌过夜，经偏光显微镜确认为 晶体。
[0152] 将离心管置于离心机(Eppendorf mini spin)在12000转离心5分钟，移去上清液， 将分离到的固体于室温下干燥1小时。
[0153] 将干燥后的固体通过HPLC对对甲苯磺酸根含量进行测试，通过XRPD、DSC和TGA进 行固体形态的表征。
[0154] HPLC分析结果表明，达卡他韦对甲苯磺酸盐中对甲苯磺酸根含量为30.7wt%。与 达卡他韦双对甲苯磺酸盐的对甲苯磺酸根理论含量(32.5wt % )较为吻合。结合成盐过程中 对甲苯磺酸与达卡他韦的摩尔比（2:1 )，达卡他韦对甲苯磺酸盐应该为双对甲苯磺酸盐。
[0155] 结果:达卡他韦双对甲苯磺酸盐的XRro图谱基本如图1所示，主要衍射峰以及相对 强度如表1所不。
[0156] 表1.达卡他韦双对甲苯磺酸盐的衍射峰及相对强度
[0157]
[0158]
[0159] 达卡他韦双对甲苯磺酸盐的DSC分析结果如图2所示。结果表明在30_280°C之间， 达卡他韦双对甲苯磺酸盐的热流曲线有一个起始温度为119 °C的吸热峰。
[0160] 达卡他韦双对甲苯磺酸盐的TGA分析结果如图3所示。结果表明在80-130 °C之间有 0.72%的失重，是由溶剂挥发造成。220°C以后的失重是由于样品分解造成。
[0161] HPLC分析表明从游离碱结晶为双对甲苯磺酸盐后，达卡他韦的HPLC纯度从98.6% 提尚到了99.5%，有明显的杂质去除效果。
[0162] 实施例2达卡他韦双氢溴酸盐的制备
[0163] 将达卡他韦游离碱粉末(74mg)加入1.5ml离心管，加入200yL乙酸乙酯，超声至溶 解。加入100yL2M的氢溴酸乙醇溶液，马上有沉淀形成，在室温下搅拌过夜，经偏光显微镜确 认为晶体。
[0164] 将离心管置于离心机(Eppendorf mini spin)在12000转离心5分钟，移去上清液， 将分离到的固体于室温下干燥1小时。
[0165] 将干燥后的固体通过离子色谱对溴离子含量进行测试，通过XRPD、DSC和TGA进行 固体形态的表征。
[0166] 离子色谱分析结果表明，达卡他韦氢溴酸盐中溴离子含量为19.4wt%。与达卡他 韦双氢溴酸盐溴离子理论含量(17.8wt%)较为吻合。结合成盐过程中氢溴酸与达卡他韦的 摩尔比（2:1)，达卡他韦氢溴酸盐应该为达卡他韦的双氢溴酸盐。
[0167] 结果:达卡他韦双氢溴酸盐的XRH)图谱基本如图4所示，