专利名称：pH敏感性金属纳米粒子及其制造方法
技术领域：
本发明涉及PH敏感性粒子及其制造方法和用途，具体来说，涉及PH敏感性金属纳 米粒子及其制造方法和利用光热治疗的杀灭细胞的治疗用途。
背景技术：
如癌细胞的非正常细胞的周边环境，与显示出pH7. 2 7. 4的体内环境不同，为 PH6. 0至7. 2的弱酸性。正在研究利用这样的癌细胞的特性，治疗癌症的方法。成均馆大学校产学协力团享有的韩国专利第802080号中如下的方法，即，由具有 PH敏感性的生物分解性聚(β-氨酯)化合物和亲水性聚乙烯醇类化合物共聚而形成共聚 物，由此利用自体内持有的双亲性和根据PH不同而变化的离子化特性形成胶束结构，并通 过该胶束结构利用PH变化的目标指向，向癌细胞传递药物，从而杀灭癌细胞。在102002/^20510号中记载了包括酸敏感性的环正酯以及一种以上亲水性取代体 的酸敏感性化合物及其盐。该化合物与治疗性分子形成接合体(脂质体、复合物、纳米粒子 等)后，向PH为酸性的细胞组织或区域放出治疗性分子。金属纳米粒子由于其特有的表面等离子性具有独特的光学性质。表面等离子性是 指在作为导体的金属纳米粒子表面和空气、水等电介质之间入射光时，由于与光所具有特 定能量的电磁场的共振，金属表面的电子集中振动的现象。这样的光和金属纳米粒子的相 互作用很强，所以与通常的有机颜料相比，在共振波长下的吸光系数大。另外，根据粒子的 大小、形态、所分散的溶剂等的不同，共振波长也不同，正在进行制造具有多种大小、形态、 表面特性的金属纳米粒子，应用于光学传感器或聚光装置。最近，作为生物学上的引用，利用金纳米粒子的聚光效果的光热治疗的可能性受 到了关注。光热治疗师将光能转化为热能而攻击癌细胞的方法。在金纳米粒子的表面聚光 的光会通过多种路径放出，其中，电子-点阵振动、电子-电子散射等是伴随热的放出过程。 此时，局部放出的热能，由于金纳米粒子的突出的聚光效果和大的体表面积，对于杀灭细胞 来说是充分的能力。另外，通常癌细胞与正常细胞相比耐热性弱，所以通过调整在金纳米粒 子中聚光的光量，控制局部的热量，可以在不损伤正常细胞的情况下选择性地杀灭癌细胞。在韩国2006年专利申请第1(^604号中公开的粒子，在50 500nm大小的二氧化 硅粒子上形成包含磁体粒子的金涂布层，形成了癌细胞目标指向型配体。癌细胞目标指向 型配体与癌细胞结合，可以诊断癌症或利用磁体的磁性得到磁共振图像，而且放射出近红 外线区域的电磁波脉冲，利用吸收能量的金纳米外壳放出的热，选择性地杀灭癌细胞。这种 方式存在需要开发能够识别特定癌细胞的有效的生物配体，并将其与金属接合的问题。如上所述，正持续研究能够选择性地识别多余多种癌细胞的金属纳米粒子。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的PH敏感性粒子。本发明的其他目的在于提供一种pH敏感性金属纳米粒子。
本发明的其他目的在于提供一种PH敏感性纳米粒子的制造方法。本发明的其他目的在于提供利用pH敏感性金属纳米粒子杀灭非正常细胞的方法。本发明的其他目的在于提供一种新的pH敏感性化合物。本发明的其他目的在于提供一种新的PH敏感性化合物的合成方法。本发明的其他目的在于提供一种pH敏感性粒子作为传感器的用途。为了达到上述目的，本发明的pH敏感性纳米粒子，其特征在于，在表面形成根据 PH的不同电荷发生变化的化合物。在本发明中，上述金属纳米粒子可以是在如金属粒子或二氧化硅等的物质上涂布 金属的粒子。上述金属可以是单一金属或合金，也可以附着根据PH的不同电荷发生变化的 化合物，优选为金粒子。在本发明中，上述金属纳米粒子的表面所形成的化合物具有根据pH的不同而化 合物的电荷发生变化的结构，可以以配体形态与在金属粒子表面露出的金属原子结合。在本发明中，上述化合物优选是以pH7.0为基准化合物的电荷发生变化的化合 物。在本发明的一实施例中，上述化合物在PH从碱性或中性变化为酸性时从负电荷变为正 电荷。在本发明中，上述化合物可以由下述化学式(I)表示权利要求
1.一种金属纳米粒子，其特征在于，在表面形成有根据PH的不同电荷发生变化的化合物。
2.如权利要求1所述的金属纳米粒子，其特征在于，所述金属纳米粒子是金属粒子或 金属涂布粒子。
3.如权利要求1或2所述的金属纳米粒子，其特征在于，所述金属为金。
4.如权利要求1或2所述的金属纳米粒子，其特征在于，所述化合物在中性和碱性条件 下为负电荷，在酸性环境下变为正电荷。
5.如权利要求4所述的金属纳米粒子，其特征在于，所述化合物由于水解而电荷发生变化。
6.如权利要求1或2所述的金属纳米粒子，其特征在于，所述化合物用下述化学式(I)
7.如权利要求1或2所述的金属纳米粒子，其特征在于，所述金属纳米粒子利用电荷变化凝聚。
8.如权利要求1或2所述的金属纳米粒子，其特征在于，所述金属纳米粒子，根据凝聚 度，吸光波长变长。
9.如权利要求1或2所述的金属纳米粒子，其特征在于，所述化合物作为金属的配体结合 O
10.一种pH敏感性金属纳米粒子的制造方法，在金属纳米粒子的表面附着根据PH的不 同电荷发生变化的化合物。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述金属纳米粒子是金属粒子或金属涂 布粒子。
12.如权利要求10或11所述方法，其特征在于，所述化合物用下述化学式(I)表示，
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述化合物被配体取代到金属粒子中。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述金属纳米粒子的表面用柠檬酸盐稳定化。
15.一种杀灭非正常细胞的方法，其特征在于，投入pH敏感性金属纳米粒子并使其凝 聚，向凝聚的金属纳米粒子照射光。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述非正常细胞显示酸性pH。
17.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述非正常细胞为癌细胞。
18.如权利要求15 或16所述的方法，其特征在于，所述金属纳米粒子被导入到细胞内 而凝聚。
19.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述金属纳米粒子是金属粒子或金 属涂布粒子。
20.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述化合物在酸性pH下至少一部分 电荷变化。
21.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述化合物由于水解而电荷发生变化。
22.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述化合物在酸性pH下由于配体的 水解而从负电荷转变为正电荷。
23.如权利要求15或16所述的金属纳米粒子，其特征在于，所述化合物用下述化学式
24.如权利要求15或16所述的金属纳米粒子，其特征在于，所述金属纳米粒子的平均 直径为20nm以下。
25.如权利要求15或16所述的金属纳米粒子，其特征在于，所述光为红色光或红外线。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述光为激光。
27. —种pH敏感性化合物或其盐，由下述化学式(I)表示
28. —种pH敏感性化合物的制造方法，其特征在于，包括如下步骤
29.一种传感器，包括权利要求1 9中任一项所述的pH敏感性粒子。
30.一种癌症诊断方法，其特征在于，投入权利要求1 9中任一项所述的粒子，拍摄暗 场显微镜照片，由此诊断癌症。
31.一种造影剂，包括权利要求1 9中任一项所述的pH敏感性粒子。
32.一种癌症诊断剂，包括权利要求1 9中任一项所述的pH敏感性粒子。
33.一种癌症治疗剂，包括权利要求1 8中任一项所述的pH敏感性粒子。
34.一种粒子发热方法，使凝聚的金纳米粒子吸收红外线而使其发热。
35.如权利要求34所述的粒子发热方法，其特征在于，所述金纳米粒子具有20纳米以 下的平均直径。
36.一种平均直径为0. 5 2微米的金属纳米粒子束，由平均直径为20纳米以下的金 属纳米粒子组成。
37.如权利要求36所述的金属纳米粒子束，所述束吸收紫外线。
38.一种金属纳米粒子，其特征在于，具有1 50纳米的平均直径，含有pH敏感性化合 物，在酸性PH下凝聚。
39.如权利要求38所述的金属纳米粒子，其特征在于，所述pH敏感性化合物是pH敏感 性高分子和/或低分子化合物。
40.如权利要求38或39所述的金属纳米粒子，其特征在于，所述化合物通过涂布、取代 或混合的方式导入到金属粒子。
41.一种化合物，用下述化学式(III)表示，
全文摘要
本发明涉及pH敏感性粒子及其制造方法和用途，具体来说，涉及pH敏感性金属纳米粒子及其制造方法，以及利用光热治疗的杀灭细胞的治疗用途。本发明的pH敏感性金属纳米粒子，在金属纳米粒子上形成了根据pH的不同电荷发生变化的pH敏感性配体化合物，因此可以在如癌细胞的具有非正常pH环境的细胞中凝聚。本发明的pH敏感性金属纳米粒子在凝聚后可以通过光热过程诱导杀灭细胞，所以可以进行如癌细胞治疗的利用杀灭细胞的治疗。
文档编号B82B3/00GK102083741SQ200980125951
公开日2011年6月1日 申请日期2009年7月3日 优先权日2008年7月3日
发明者元那渊, 南周泽, 郑孝均, 郑祥和, 金圣智 申请人:浦项工科大学校产学协力团