专利名称：：羟甲基醚氢化异吲哚啉速激肽受体拮抗剂的制作方法鞋曱基醚氬化异吲哚啉速激肽受体拮抗剂肾景技术P物质是一种自然产生的属于速激肽家族十一氨基酸多肽，速激肽具有引起血管外平滑肌组织的迅速收缩的作用。速激肽的特点是具有保守的羧基末端序列。除P物质外，已知的存在于哺乳动物中的速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。根据现在的命名法，P物质受体、神经激肽A和神经激肽B被分别命名为神经激肽-1(NK-1)、神经激肽-2(NK-2)和神经激肽-3(NK-3)。速激肽拮抗剂，特别是P物质拮抗剂，可用于由速激肽，特別是P物质的过度作用引发的临床症状，包括中枢神经系统紊乱、伤害感受和痛疼、胃肠失调、膀胱功能障碍以及呼吸系统疾病。
发明内容本发明涉及结构式(I)代表的一种羟甲基醚氢化异吲哚啉化合物，此类化合物可用作神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂和速激肽抑制剂，特别是P物质。本发明还涉及以此类化合物作为活性成分的药物制剂，以及此类化合物及其制剂在某些疾病的治疗中的用途，包括呕吐、尿失禁、下尿^各症状、抑郁症和焦虑症。具体实施方案在一实施方案中，本发明涉及结构式I代表的化合物9F3及其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体，其中Rl代表以下基团(1)氢原子，(2)面素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有1-6个碳原子的烷基，(3)羟基取代或未取代的环戊烯酮，(4)國(CO)-Cl-6烷基，(5)-(CO)-顺，(6)-(CO)-NHCi-6烷基，(7)-(CO)-N(Ci_6烷基)(Cl-6烷基)，(8)-(CO)-0-Cl-6烷基，(9)-(CO)-C3-6环烷基，和X代表以下基团(1)氲原子，和(2)氟原子；Y代表以下基团(1)氢原子，和(2)甲基；Z代表以下基团(1)氢原子，(2)卣素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有1-6个碳原子的烷基，(3)-(CO)-Cl陽6烷基，(4)-(CO)-芳基(5)-(CO)0-Cl-6烷基，(6)-(CO)-NH2,(7)-(CO)-NHCl-6烷基，和(8)腸(CO)-N(Cl-6烷基)(Cl-6烷基)，其中Rl的(4)、(7)、(8)三个选项的烷基可被卤素原子、羟基或苯基取代。此实施方案中，存在一类结构式为Ia和Ib的化合物12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在此对其中的Rl、X、Y和Z进行了定义，及其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体。在此实施方案中，存在一类亚属结构式为(1)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中Rl代表以下基团(1)氩原子，(2)羟基或苯基取代或未取代的含有1-3个碳原子的烷基，(3)羟基取代或未取代的环戊-2-烯-l-酮，(4)画(CO)-Cl-3烷基，(5)画(CO)-NH2，(6)-(CO)-NHCl-3烷基，(7)-(CO)-N(Cl-3烷基)(Cl-3烷基)，和其中Rl的(4)、(6)、(7)三个选项的烷基可被卤素原子、羟基或苯基取代。此亚属中，存在一类Rl为以下基团的化合物(1)氲原子，(2)环戊-2-烯-l-酮，(3)1,2-梦恶唑-4(5產)-酮，(4)2,2-二甲基丙酰基，(5)曱基丙酰基，(6)CH3NH-(CO)-,和(7)(CH3)2陽N画(CO)-。此类化合物中存在一子类Rl为氢原子的化合物。此类化合物中存在另一子类Rl为以下基团的化合物吒1。此类化合物中存在另一子类Rl为以下基团的化合物o乂J此类化合物中存在一子类Rl为CH3NH-(CO)-,或(CH3)2陽N-(CO)誦的化合物。在此实施方案中，存在一类Z代表以下基团的化合物(1)氪原子，(2)卣素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有1-3个碳原子的烷基，(3)-(CO)-苯基，和(4)-(CO)O-甲基。在此实施方案中，存在一类亚属结构式为(1)、(Ia)和(Ib)并且X为氢原子的化合物。在此实施方案中，存在一类亚属结构式为(1)、(Ia)和(Ib)并且X为氟原子的化合物。此实施方案中，存在一类结构式为Ia和Ib的化合物Ib或其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体，其中Rl代表以下基团(1)氢原子，14:-R_I-(2)环戊-2-烯-l-酮，(3)1,2隱哺唑-4(5產)-酮，(4)2,2-二曱基丙酰基，(5)甲基丙酰基，(6)CH3NH-(CO)隱，(7)(CH3)2-N-(CO)-,和X代表以下基团(1)氬原子，和(2)氟原子；Y代表以下基团(1)氳原子，和(2)甲基；Z代表以下基团(1)氲原子，C2)卣素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有1-6个碳原子的烷基，(3)-(CO)-Cl—6烷基，(4)-(CO)-芳基(5)-(CCOO-Cw烷基，(6)-(CO)-NH2,(6)-(CO)-NHCl-6烷基，和(7)-(CO)-N(Cl-6烷基)(Cl-6烷基)，此类化合物中，存在一类亚属中Z代表以下基团的化合物(1)氢原子，(2)卣素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有1-3个碳原子的烷基，(3)-(CO)-苯基，和(4)-(CO)O-曱基。本发明的具体实施方案包括一种包含本发明实施例及其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体所含基团的化合物。在此实施方案中，存在一类亚属结构式为(1)、(Ia)和(Ib)并且Y为氳原子的化合物。在此实施方案中，存在另一类亚属结构式为(1)、(Ia)和(Ib)并且Y为甲基的化合物。本发明的具体实施方案包括一种包含本发明实施例及其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体所含基团的化合物。在此实施方案中，存在一类亚属结构式为(1)、(Ia)和(Ib)并且Z为氢原子的化合物。在此实施方案中，存在另一类亚属结构式为(1)、(la)和(lb)并且Z为曱基的化合物。本发明的具体实施方案包括一种包含本发明实施例及其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体所含基团的化合物。本发明所述的化合物可能包含一个或多个非对称中心，因此能够产生外消旋盐和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和各种非对应异构体。分子上各种不同性质的取代基可能会产生其他非对称中心。每个非对称中心会分别产生两个光学异构体，所有可能的光学明范围之内。本发明"旨在"解释这些化合物^的;斤有二构体。结构I显示了一类化合物的结构，但未显示其立体构型。采用本文所披露的方法对本领域中已知的方法进行适当修改，可以实现这些非对应异构体的独立合成及其层析分离。可采用X射线衍射晶体分析法分析结晶产物或衍生的结晶中间产物，必要时还可使用绝对构型已知的含有非对称中心的试剂，从而确定这些非对应异构体的立体构型。若有需要，可以分离这些化合物的外消旋混合物，从而得到各种对映异构体。采用本领域中已知的方法进行分离，例如将这些化合物的外消旋混合物与一种化合物的纯对映异构体结合，从而形成非对应异构混合物，然后釆用标准方法分离各种非对应异构体，例如分级结晶或层析。此结合反应通常是利用酸或碱的纯对映异构体生成盐。通过脱去结合的手性残基，即可将非对映异构衍生物转化为纯对映异构体。还可以通过本领域中已知的层析法利用手性固定相直接分离这些化合物的外消旋混合物。或者，通过本领域中已知的方法，利用已知构型的光学纯起始物料或试剂，通过立体选择性合成获得这些化合物的任何一种对应异构体。下面讨论了这些化合物的几种可接受的命名方法。例如，上面的化合物可被命名为"(3aA,4^5&7aA)叔丁基-5-羟基-4-(2-曱苯基)八氢-2//-异吲哚-2-羧酸酯"或"炎T差(3aA,4R，5&7aA)-5-羟基-4-苯基八氢-2//-异吲咮-2-羧酸酯"。其核心结构通常为八氬异吲哚、六氲化异吲哚啉、全氲化异吲哚林、氢化异吲哚啉或氢化异吲哚化合物。根据本领域中的那些技术，本文所采用的卣素通常包括氟、氯、溴和碘。类似的，Cl-6烷基中的Cl-6指以直链或支链形式排列的含有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团，因此，Cl-8烷基具体包括曱基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。被指定为用取代基单独取代的基团可以用多个此类取代基单独取代。"可作药用的盐"指由可作药用的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。来自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、亚锰盐、钾盐，钠盐，锌盐等。首选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐、钠盐。固态的盐可能存在多种晶体结构，还可以水合物的形式存在。来自可作药用的无毒有机碱的盐包括伯胺、仲胺、叔胺、取代胺盐，取代胺包括天然生成的取代胺、环状胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸、内铵盐、咖啡因、胆碱、N,N'-二千基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺乙醇、2-二甲胺乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、曱基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、吡啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三曱胺、三丙胺、氨基丁三醇等。本发明的化合物呈碱性时，可由可作药用的无毒酸制备盐，包括无机酸和有机酸。这类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、曱磺酸、黏酸、硝酸、朴酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。首选柠檬酸、氲溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、延胡索酸和酒石酸。应当了解，对本发明的化合物的引用本发明的例证即为实施例及此处所披露的化合物的使用。本发明范围内的具体化合物包括一种包含下列实施例所披露的化合物及其可作药用的盐和其各种非对映异构体所含基团的化合物。本发明的化合物可用于预防及治疗由速激肽，特别是P物质的过度作用引发的多种临床症状。因此，如速激肽，特別是P物质的过度作用与多种中枢神经系统紊乱有关。这些紊乱包括情绪混乱，例如抑郁特别是抑郁症，例如单次偶发或复发性重度抑郁性和心境恶劣障碍，或躁郁症，例如，I型躁郁症、II型3栗郁症和循环型心境障碍；焦虑症，例如具有或不具有旷野恐怖症的恐慌症、无恐慌症病史的旷野恐怖症、特定恐惧症，例如特定动物恐惧症、社交恐惧症、强迫症、应激障碍，应激障碍包括创伤后应激障碍和急性应激障碍，以及广泛性焦虑症；精神分裂症和其他精神障碍，例如类精神分裂症、情感性精神分裂症、妄想症、暂时性精神失常、共有型精神失常和产生错觉和幻想的精神失常；谵妄、痴呆、健忘以及其他认知和神经退4亍性疾病，例如阿尔茨海默症、老年痴呆症、阿尔茨海默型痴呆症、血管性痴呆及其他痴呆症，例如由艾滋病、头部创伤、帕金森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、克雅氏病引起的痴呆症，或由多种病因引起的痴呆症；帕金森氏病和其他锥体外运动障碍，例如药物引起的运动障碍，包括精神安定药致帕金森氏病、精神安定药恶性综合症、精神安定药致急性肌张力障碍、精神安定药致急性失静症、精神安定药致迟发性运动障碍和药物引起的姿势性震颤；由于使用酒精、安非他命(或类似安非他命的物质)、咖啡因、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂和气溶胶喷射剂引起的物质相关性障碍，包括对这些物质的依赖和滥用、中毒、脱瘾、中毒性谵妄、脱瘾性谵妄、持续性痴呆、精神失常、情绪失常、焦虑症、性功能障碍和睡眠障碍；癫痫症；唐氏综合症；髓鞘脱失疾病，例如MS和ALS，以及其^也神经病理性疾病，例如外周神经病变，包括lt尿病和化疗引起的神经病变和带状疱渗后遗神经痛、三叉神经痛、分节性或肋间神经痛及其他神经痛；以及急性或慢性脑损伤引起的脑血管疾病，例如脑梗塞、蜘蛛网膜下腔出血或脑水胂。速激肽，特别是P物质还对伤害感受和疼痛有作用。因此，本发明所述化合物将用于预防和治疗疼痛主导的疾病或症状，包括软组织和18外周损伤，例如急性外伤、骨关节炎、风湿性关节炎、肌肉骨骼疼痛，特别是在创伤后、脊推疼痛、肌筋膜疼痛综合症、头痛、外阴切口疼痛、烧伤；深部及内脏痛，例如心脏疼痛、肌肉疼痛、眼痛、口腔颌面痛，例如牙痛、腹痛、妇科疼痛，例如痛经和分娩痛；与神经根受损有关的疼痛，例如与外周神经疾病有关的疼痛，例如神经压迫和臂丛神经撕裂，截肢、外周神经病变、三叉神经痛、非典型面部疼痛、神经根受损和蛛网膜炎；与癌症有关的疼痛，通常指癌症疼痛；中枢神经系统疼痛，例如由于脊髓或脑干受损引起的疼痛；腰痛；坐骨神经痛；强直性脊推炎，通风；和瘢痕疼痛。速激肽拮抗剂，特别是P物质拮抗剂，还可用于治疗呼吸系统疾病，特别是与粘液分泌过多有关的疾病，例如'R性阻塞性气道疾病、支气管肺炎、慢性支气管炎，嚢性纤维病变和哮喘、成人呼吸窘迫综合症和支气管痉挛；炎症性疾病，例如炎症性肠道疾病、牛皮癣、纤维织炎、骨关节炎、风湿性关节炎、瘙痒症和晒伤；过敏症，例如湿疹和鼻炎；例如毒藤引发的过敏症；眼科疾病，例如结膜炎、春季结膜炎等；与细胞增殖有关的眼科疾病，例如增生性玻璃体视网膜病变；皮肤疾病，例如接触性皮炎、过敏性皮炎、荨麻渗及其他湿渗样皮炎。速激肽拮抗剂，特别是P物质拮抗剂还可用于治疗肿瘤，包括乳腺肿瘤、神经节母细胞瘤和小细胞癌，例如小细胞肺癌。速激肽拮抗剂，特别是P物质拮抗剂还可用于治疗胃肠(GI)失调，包括炎症性胃肠道失调和疾病，例如胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌、胃淋巴瘤、与内脏神经控制有关的失调、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肠易激综合症和呕吐，包括急性、延迟性或预期性呕吐，例如化疗、放疗、毒素、病毒或细菌感染、怀孕、前庭功能障碍引起的呕吐，前庭功能障碍包括晕动病、眩暈、头晕和美尼尔氏症、手术、偏头痛、颅内压变化、胃食管反流病、胃酸过多性消化不良、暴饮暴食、胃酸过多、胃灼热或反胃、烧心，例如偶发性、夜间或饮食诱发的烧心，以及消化不良。速激肽拮抗剂，特别是P物质拮抗剂还可用于治疗各种其他病症，包括与压力有关的躯体失调；反射交感性营养不良，例如肩/手综合症；不良免疫反应，例如被移植组织排斥反应和与免疫增强或抑制有关的失调，例如全身性红斑狼疮；细胞因子化疗引起的血浆外渗、膀胱功能障碍，例如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射亢进、尿频、尿失禁和下尿路症状(LUTS),包括预防或治疗具有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过动症；纤维化和月交原疾病，例如石更皮病嗜酸性肝片吸虫病；由血管舒张和血管痉挛疾病引起血流障碍，例如心绞痛、血管性头痛、偏头痛和雷偏头痛的痛觉传^\本文中使用的"尿失禁，，一词包括一系列症状，包括急迫性尿失禁、压迫性尿失禁、充溢性尿失禁、功能性尿失禁、神经性尿失禁、前列腺切除后尿失禁、尿频、尿急、夜尿、遗尿、以及与哺乳动物有关的症状。在更详细的实施方案中，下尿道疾病，或此疾病产生的目标治疗症状可能包括膀胱过动症，包括神经性和非神经性膀胱过动症、间质性膀胱炎、前列腺炎、前列腺痛和良性前列腺增生。在其他实施方案中，本发明的、本发明中;化合物i具有治疗上述症状的复合症状的价值，特别是治疗术后疼痛和术后恶心呕吐复合症状。本发明中的化合物对预防和治疗呕吐特别有用，包4舌急性、延迟性或预期性呕吐，例如化疗、放疗、毒素、怀孕、前庭功能障碍、晕动、手术、偏头痛和颅内压变化引起的呕吐。例如，本发明的化合物可选才奪性地与其他止吐剂一同使用，用于预防与中度或高度致吐化疗的初始和重复过程，包括高剂量顺铂有关的急性和延迟性恶心和呕吐。尤其是，本发明的化合物可用于治疗由抗肿瘤(细胞毒性)药物，包括化疗中常用的药物引起的呕吐，以及其他药物，例如咯利普兰引起的呕吐。这些化疗药物实施例包括烷化剂，例如乙撑亚胺化合物、烷基石黄酸盐和其他具有烷基化作用的化合物，包括亚硝基脲类药物、顺铂和氮烯唑胺；抗代谢药物，例如叶酸、嘌呤或嘧啶拮抗剂；有丝分裂抑制剂，例如长春花生物4^和鬼臼毒素衍生物，以及具有细i包毒性的抗生素。本文描述了化疗药物的具体实例，例如，D.J.Stewart为作者与Eds.J.Kucharczyk等人编辑的在《恶心与呕吐最新研究与临床进展》(7Wmsea朋Jiecewfi^earc/z朋JC/z'm'ca/jdrawees),CRCPressInc.，美国佛罗里达博卡拉顿市，(1991)第177-203页，特别是188页发表的内容。常用的化疗药物包括顺铂、氮烯唑胺(DTIC)、放线菌素、氮芥、链脲佐菌素、环磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、多柔比星(阿霉素)、柔红霉素、甲基千肼、丝裂霉素、阿糖胞苷、依托泊甙、曱氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、长春碱、长春新碱、博莱霉素和苯丁酸氮芥[R.J.Gralla爭乂，(T膚症治^f孩普》(C""cer7Vea加e^i^/or"」(1984)，)，163-172]本发明的另一方面包含使用本发明的化合物实现生物钟(昼夜节律时相移动)作用并减轻哺乳动物的昼夜节律紊乱。本发明还涉及到使用本发明的化合物阻碍光对哺乳动物的时相移动作用。本发明的另一方面包含使用本发明的化合物治疗下尿路综合症(LUTS)。男性的LUTS包括但不限于阻塞性(排尿期)和刺激性(储尿期或充盈期)症状的复合症状，包括尿频、夜尿症、尿线细小和排尿延迟或迟缓。LUTS是由前列腺增大和前列腺平滑肌收缩导致的尿道阻力改变引起的。因此增加的尿道阻力限制了尿液的流出并引起膀胱内的发生继发性变化。在患有形态前列腺增生的男性中常观察到膀胱收缩不稳定，又称为刺激性膀胱的特征形态。本发明还涉及将本发明的化合物或其可作药用的盐用于促进或改善睡眠质量以及预防和治疗哺乳动物的睡眠障碍。特别是，本发明提供了一种通过提高睡眠效率和延长睡眠维持从而促进或改善睡眠质量的方法。此外，本发明提供了一种预防和治疗哺乳动物睡眠障碍的方法，包括使用本发明中的一种化合物或其一种可作药用的盐。本发明可用于治疗睡眠障碍，包括入睡和维持睡眠障碍(失眠)("DIMS"),引起此病症可能原因包括心理生理原因、精神疾病(特别是与焦虑有关的)、药物和酒精的使用和滥用(特别是在脱瘾期间)、儿童期初发型DIMS、夜间肌肉阵挛和不宁腿以及老年人中常见的非特异快速眼动期(REM)睡眠障碍。本发明的特别首选实施方案是通过给需要治疗的对象(人或动物)使用本发明的化合物来治疗呕吐、尿失禁、抑郁症或焦虑症。本发明涉及一种药物的制造方法，此药物用于拮抗P物质在其受体部位的作用或阻塞哺乳动物神经激肽-1受体，此方法包括将本发明中的一种化合物与药物载体或稀释剂结合。本发明还涉及一种药物的制造方法，此药物用于治疗与哺乳动物速激肽过多相关的生理障碍，此方法包括将本发明中的一种化合物与药物载体或稀释剂结合。本发明还提供了一种治疗或预防与速激肽，特別是P物质过多相21关的生理障碍的方法，此方法包括对有降低速激肽数量需求的病人使用本发明的一种化合物或含有本发明的一种化合物的组合物。本文中使用的"治疗，，一词指通过使用本发明的化合物来减少、改善或消除患病的或显示出临床指标的受试者(人或动物)的所述病症或根本病因。"预防"一词指通过使用本发明的化合物来减少、改善或消除易感受试者(人或动物)患所述病症的风险或可能性。本发明的化合物对于治疗有治疗需求的哺乳动物的胃肠失调、中枢神经系统紊乱、炎症性疾病、疼痛或偏头痛和哞喘有拮抗速激肽，特别是P物质的作用。此作用可通过以下试-睑证明。COS中的受体表达为了在COS中实现人克隆神经激肽-1受体的瞬时表达，通过将氨千青霉素抗性基因(BLUESCRIPTSK+的第1973到2964个核苷酸)插入SacII位点，/人而将人NK1R的cDNA克隆到来自pCDM8(INVITROGEN)的表达载体pCDM9中。通过在260V、950uF的条件下使用IBIGENEZAPPER(IBI,NewHaven,CT)对800ul转染i爰冲溶液(135mMNaCl，1.2mMCaCl2,1.2mMMgCl2,2.4mMK2HPO4,0.6mMKH2PO4，10mM葡萄糖，10mMHEPESpH7.4)进行电穿孔，从而将20ug质粒DNA转染到1千万个COS细胞中。在进行结合试验前，将这些细胞在含有10%胎牛血清，2mM谷氨酰胺，100U/ml青霉素-链霉素及90%DMEM培养基(GIBCO,GrandIsland,NY)中，在5%C〇2中在37。C下培养三天。CHO中的稳定表达:为了建立表达人克隆NK1R的稳定细月包系，将cDNA克隆到pRcCMV(INVITROGEN)载体中。通过在300V、950uF的条件下4吏用IBIGENEZAPPER(IBI)对800ul补充了0.625mg/ml绯鱼精DNA的转染緩冲溶液进行电穿孔，从而将20ug质粒DNA转染到CHO细胞中。将经过转染的细胞在CHO培养基中[含有10%胎牛血清，100U/ml青霉素-链霉素，2mM谷氨酰胺，1/500次黄噤吟-胸腺嘧。定(ATCC),90%IMDM的培养基(JRHBIOSCIENCES,Lenexa,KS)，0.7mg/mlG418(GIBCO)]在5%C02中在37。C下培养，直到可以看到集落。对每个集落进行分离和增殖。选出人NK1R含量最高的细胞克隆，用于后续应用，例如药物筛选。使用COS或CHO的才企测方案:COS或CHO细胞中表达的NK1R结合测定要《吏用125I—P物质(125l_p物质，来自DUPONT,Boston,MA)作为放射性标记配体，与未标记的P物质或任何其他与人NK1R结合的配体竟争。COS或CHO的单层细胞培养的解离是通过非酶溶液(SPECIALTYMEDIA,Lavallette,NJ)和在适当体积的结合緩沖溶液(50mMTrispH7.5,5mMMnCl2,150mMNaCl，0.04mg/ml枯草杆菌肽，0.004mg/ml亮抑酶肽，0.2mg/mlBSA,0.01mM膦酰二肽)中打散实现的，解离后，200ul细胞悬浮液会结合10,000cpm特异性125l_p物质(约50,000到200,000个细月包)。进4亍结合测定时，将200ul细胞加入含有20ull.5到2.5nMl25l_p物质和20ul未标记P物质或其他受试物的试管中。将试管在4。C或室温下摇床培养1小时。用0.1%聚乙二胺溶液预润过GF/C滤膜(BRANDEL,Gaithersburg,MD)分离结合放射性和未结合放射性。用3ml洗涤緩冲液(50mMTrispH7.5,5mMMnCl2,150mMNaCl)将滤膜冲洗三次，然后用y粒子计数器确定其反射性。也可以通过确定肌醇单磷酸酯(IP3的降解产物)的积累量来测定表达了人NK1R的CHO细胞中由NK1R激活的磷脂酶C的活性。将CHO细胞接种到12孔培养板上，每个孔约250,000个细胞。在CHO培养基中培养4天后，通过隔夜培养，细胞负载了0.025uCi/ml3H-肌醇。用磷酸盐緩冲生理盐水冲洗除去细胞外的放射性。向孔内添加LiCl，直到其最终浓度达到0.1mM,可添加或不添加待测化合物，然后在37。C的温度下培养15mm。向孔内添加P物质，直到其最终浓度达到0.3nM,以激活人NK1R。在37。C下培养30mm后，将培养基移走，并添加0.1NHC1。在4。C下对每个孔进行超声波降解，并用CHCl3/曱醇(1:1)萃取。用1mlDowexAGlX8离子交^灸柱处理水相。先用0.1N甲酸，然后用0.025M甲酸按-0.1N甲酸沖柱子。用0.2M甲酸铵-0.1N曱酸洗脱肌醇单磷酸酯，并用卩例子计数器定量检测。特别是本发明的化合物固有的速激肽受体拮抗剂活性可以通过此才全测得以i正明。在上述片全测中，本发明的化合物在0.05nM到10[iM的浓度范围内有活性。下面的实施例中发现具有以下活性23<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>本化合物的活性还可以通过Lei等人在《英国药理学杂志》(BritishJ.Pharmacol),105,261-262(1992)中^^开的才企测i正明。根据其他方面，本发明提供了一种用作一种组合物的化合物，需要减少体内速激肽或P物质含量的对象可以月l用此组合物。本文中使用的"组合物"一词包含一种含有预定数量或比例的具体成分的产品，以及任何直接或间接通过组合具体数量的具体成分得到的产品。此词涉及药物组合物时包含一种含有一种或多种活性成分的产品，和一种包含惰性成分的可选载体，以及任何直4妻或间接通过组合、络合或聚集任何两种或多种成分，或通过分离一种或多种成分，或通过一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用得到的产品。通常，药物组合物是通过将活性成分与液相载体或磨碎的固相载体或二者均匀或紧密结合制备而成，然后，如有必要，将产品做成所需的剂型。在药物组合物中，所含的活性化合物的量足以对疾病过程或症状产生期望的效用。因此，本发明中的药物组合物包含通过混合本发明的化合物和可作药用的载体获得的任何组合物。"可作药用"表示此载体、稀释剂或辅料必须与此剂型中的其他成分相容，并且对受药者无害。口月良的药物组合物可以采用本领域中已知的任何制造药物组合物的方法制备，并且此组合物可包含一种或多种添加剂，包括甜味剂、增味剂、色素和防腐剂，以制成美观适口的制剂。片剂包含活性成分和可作药用的适合生产片剂的无毒辅料。这些辅料可以为惰性稀释剂，例如碳酸钓、碳酸钠、乳糖、磷酸钓或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘结剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣，也可以采用已知技术进行包衣，以延迟片剂在胃肠道内的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续药效。口服组合物还可制成明胶硬胶嚢，胶嚢内为活性成分与惰性固态稀释剂的混合物，惰性固态稀释剂包括碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或制成软胶嚢，胶嚢内为活性成分与水或油介质的混合物，例如花生油、液体石^^、或橄榄油。水悬剂中混合了活性材料和适合制造水悬剂的辅料。油悬剂可通过使活性成分悬浮于合适的油中制得。还可制成水包油型乳化剂。适合通过添加水制备水悬剂的分散型粉剂中混合了活性成分和分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。本发明化合物的药物组合物可以制成无菌注射水或油性悬浮剂。本发明的化合物还可以栓剂的形式用于直肠给药。对于局部应用，可采用包含本发明化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬浮剂等。本发明的化合物还可制成吸入剂给药。本发明的化合物还可利用本领域中已知的方法制成透皮贴剂给药。含有本发明化合物的组合物还可制成单位剂型，可以采用制药业中已知的任何方法制备。"单位剂型"一词指单次剂量，其中所有活性成分和非活性成分混合在一个适当的系统中，患者或给患者用药的人可以只打开一个容器或包装就能获得全部剂量，而不需要混合从两个或多个容器或包装中取出的组分。单位剂型的典型例子是口服片剂或胶嚢、用于注射的单一剂量瓶、或用于直肠给药的栓剂。此单位剂型列表不以任何方式进行限制，仅表示制药领域中单位剂型的典型例子。包含本发明化合物的组合物还可制成试剂盒的形式，其中提供了两种或多种组分，可能为活性或非活性成分、载体、稀释剂等等，并提供指导患者或给患者用药的人制备实际剂型的说明。这类试剂盒可以提供所有必需材料和成分，或者只含有使用或制备材料或组分的说明，患者或给患者用药的人必须另外获取这些材料或组分。"可作药用"表示此载体、稀释剂或辅料必须与此剂型中的其他成分相容，并且对受药者无害。25应当了解，化合物的"给药"指以可以将本发明的化合物引入需要治疗的个人体内的给药形式，以有疗效的剂型和剂量将本发明的化合物提供给此人，包括但不限于口服剂型，例如片剂、胶嚢、糖浆、悬浮剂等等；注射剂型，例如静脉注射(IV)、肌肉注射(IM)或腹腔注射(IP)等等；透皮剂型，包括乳膏剂、凝胶剂、粉剂或贴剂；含片；粉末吸入剂、喷雾剂、悬浮剂等等；以及直肠栓剂。"有疗效的剂量"指本发明的化合物在合适的组合物中，以合适的剂量足以治疗或预防所述疾病症状的用量。本发明的化合物可以与其他对本发明的速激肽和P物质抑制剂具有互补效应的物质一起4吏用。因此，在对呕吐的预防或治疗中，本发明的一种4匕合物可以与其他抗呕吐剂一同使用，特别是5HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和扎托司琼，一种皮质类固醇，例如地塞米+〉，或GABAb受体激动剂，例如巴氯芬。同样地，对于偏头痛的预防或治疗，本发明的一种化合物可与其他抗偏头痛药物一同使用，例如麦角胺或5HTi激动剂，特别是舒马曲坦、纳拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦。应当了解，对于抑郁症或焦虑症的治疗，本发明的化合物可以与其他抗抑郁或抗焦虑药物，例如去曱肾上腺素再吸收抑制剂、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMAs)、血清素和去曱肾上A泉素再吸收抑制剂(SNRIs)、a-肾上腺素受体拮抗剂、非典型抗抑郁药物、苯二氮卓类药物、5-HT1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，及其可作药用的盐一同使用。对于治疗或预防饮食疾病，包括肥胖、神经性贪食症和强迫性饮食疾病，可以将本发明的化合物与其他食欲抑制剂一同使用。应了解，对于治疗或预防疼痛或伤害感受或炎症性疾病，本发明的化合物可以与抗发炎或止痛药物一同使用，例如阿片制剂激动剂、脂氧合酶抑制剂，例如5-脂氧合酶抑制剂，环氧合酶抑制剂，例如环氧合酶-2抑制剂，白细胞介素抑制剂，例如白细J包介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂、一氧化氮抑制剂或一氧4匕氮合成抑制剂、非甾体抗炎剂、或细胞因子抑制抗炎剂。对于治疗尿失禁和下尿路症状，本发明的化合物可与P3肾上腺素受体(P3AR)激动剂(P3激动剂)、和/或抗毒蕈碱药物一起使用，并选择性地与a-l肾上腺素拮抗剂，或类固醇II型5-a-还原酶抑制剂一同使用。本专利说明书中，P3激动剂包括N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3-环戊基丙基)-5-四唑-1-基]苯磺酰胺；和2N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]一4_[4_[4_(三氟曱基)苯基]噻唑_2-基]苯磺酰胺。(33激动剂的每日适合剂量包括10mg、25mg、50mg、訓mg、125mg、200mg、250mg和375mg。第5,561,142和6,011,048号美国专利对这些卩3激动剂进行了讨论，并公开了制备方法，这些专利以引用的方式并入本文。本专利说明书中，抗毒蕈碱剂包括但不限于托特罗定、奥昔布宁、曲司氯铵、伐米胺、索非那新、丙哌维林、S-奥昔布宁、替米维林、sanctura、staybla、非索罗定、SVT40776、葛兰素史克公司的202405，TD6301、RBX9841、DDP200和PLD179。见美国专利第5,382,600、3,176,019、3,480,626、4,564，621、5,096,890、6,017,927、6,174,896、5,036,098、5,932,607、6,713，464、6,858,650号；和东德第106643号专利。以及美国第6,103,747、6,630,162、6,770,295、6,911,217、5,164,190、5,601,839、5,834,010、6，743,441。世贸组织第WO2002000652、WO200400414853号专利。还包括曲司氨氯、达菲那新和咪达那新(KRP-197)。正如本领域技术人员所理解的，这些药物可以以标准或緩释剂型通过口服给药或局部给药，例如緩释托特罗定、緩释奥昔布宁和透皮奥昔布宁。在本发明的上述方面，抗毒蕈碱剂包括托特罗定、奥昔布宁、曲司氯铵、伐米胺、索非那新、丙哌维林、S-奥昔布宁、替米维林、sanctura、staybla、非索罗定、SVT40776、葛兰素史克公司的202405,TD6301、RBX9841、DDP200和PLD179。在本发明的上述方面，抗毒蕈碱剂包括曲司氯铵、达菲那新和咪达那新。在本发明的上述方面，抗毒蕈碱剂包括緩释托特罗定、緩释奥昔布宁和透皮奥昔布宁。本专利说明书中，5-a还原酶抑制剂包括但不限于非那雄胺、度他雄胺、妥罗雄脲和爱普列特。本文中使用的"非那雄胺"一词指4-氮杂雄-l-烯-17-曱酰胺，N-(l,l-二甲基乙基)-3-羰基-,(5a,1713)。FDA批准的非那雄胺剂量为lmg和5mg,—天一次。本文中使用的"度他雄胺"一词指(5a,1715)-N-(2,5二(三氟曱基)苯基}-3-羰基-4-氮杂雄-1-烯-17-曱酰胺。FDA批准的非那雄胺剂量为lmg和5mg，一天一次。FDA批准的度他雄胺剂量为0.5mg,—天一次。FDA批准的度他雄胺剂量为0.5mg,—天一次。本专利说明书中，a-肾上腺素受体拮抗剂包括amsulosin、特拉唑。秦、多沙唑。秦、阿夫哇，秦、吲p呆^立明和。底哇，溱。本文中使用的"amsulosm，，(例如Flomax或盐酸坦索罗新)一词指(-)—(R)-5-[2-[[2-(0-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-曱氧基苯磺酰胺，及其酯、水合物和溶剂化物。Amsulosin可用于治疗下尿路功能障碍，美国第4,703,063号专利对此进行了披露，美国第4,987,152号专利对此进行了权利要求。FDA批准的盐酸坦索罗新剂量包括0.4mg,每天一次。本文中使用的"特拉唑嗪"一词指化合物l-(4-氨基-6，7-二曱氧基-2喹唑啉基)-4-[(四氬化-2-呋喃曱酰基)羰基]哌溱，及其酯、水合物和溶剂化物。美国第4,251,532号专利对特拉唑嗪进行了披露。FDA批准的盐酸特拉唑嗪剂量为1、2、5和10mg,—天一次。本文中使用的多沙唑嗪一词指化合物l-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2喹唑啉基)-4-[(2,3-二氢化-l,4-苯并二氧杂苯-2-基)羰基]-哌嗪，及其酯、水合物和溶剂化物。美国第4,188,390号专利对多沙唑。秦进4亍了披露。FDA批准的曱石黄酸多沙唑。秦剂量为1、2、4和8mg,—天一次。本文中使用的"阿夫唑。秦"(例如Uroxatral)—词指化合物N-3-(4-氨基-6,7-二曱氧基-2喹唑啉基)曱氨基]丙基]四氢化-2-呋喃曱酰胺，及其酯、水合物和溶剂化物。美国第4,315,007号专利对阿夫唑。秦进行了披露。FDA批准的盐酸阿夫唑嗪剂量为10mg，一天一次。本文中使用的"吲哚拉明"一词指化合物N-[[l-[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]_4-哌啶基]苯扎明。美国第3,527,761号专利中披露了吲哚拉明。本文中使用的"哌唑。秦"一词指化合物l-(4-氨基-6,7-二曱氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪，及其溶剂化物。美国第3,511,836号专利对哌唑。秦进行了披露。FDA批准的盐酸哌唑溱剂量为1、2和5mg,—天一次。应了解，使用本文所述的任何联合物时，应在一段合理时间内，将本发明的化合物和其他活性成分给患者服用。几种化合物可能在相同的药物载体中，因此要同时月l用。它们可能在不同的药物载体中，例如传统口服剂型，这类药物要同时服用。"联合物"也指以不同剂型提供的要相继服用的几种化合物。因此，举例说明，先服用一种片剂形式的活性组分，然后在一段合理时间内，以口服剂型例如片剂或速溶口服剂型服用第二种活性组分。"速溶口服剂型"指一种口服给药方式，当把药物放在病人舌头上时，药物会在10秒内溶解。"一段合理时间"指一段不超过1小时的时间。即，例如，如果第一种活性组分以片剂形式服用，接下来就必须在一小时内服用第二种活性组分，第二种组分为同类剂型，或其他可以有效提供药物的剂型。本发明的化合物可以能够提供最佳药效的剂量提供给需要治疗的患者(动物和人)服用。应了解，任何特定应用所需的剂量因不同患者而异，不仅所选的特定化合物或组合物不同，给药途径、待治疗病症的性质、患者年龄和健康状况、同时服用的药物或者患者随后的特殊饮食及本领域的技术人员承认的其他因素也不同，巡诊医生最终采用的合适剂量也不同。治疗与速激肽过多有关的病症时，本发明的化合物或其可作药用的盐的合适剂量水平约为每天0.001到50mg/kg,特别是0.01到25mg/kg，例如从每天约0.05到约10mg/kg.每位患者每天的剂量范围约为0.5到1000mg,可以以一次或分次纟会药。4支适合的剂量约为每4立患者每天0.5mg到500mg;更加适合的剂量为每位患者每天0.5mg到200mg;最佳剂量为每位患者每天5mg到50mg。本发明化合物或其可作药用的盐的具体给药剂量包括1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg。本发明的药物组合物可能以含有0.5mg到1000mg活性成分的配方提供；较适合的含量为0.5mg到500mg活性成分；或0.5mg到250mg活性成分；或1mg到100mg活性成分。用于治疗或预防速激肽过多的具体药物组合物含有约1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg活性成分。下列实施例中阐述了本发明化合物的一些制备方法。起始物料和和所需中间体可在市面上购得，或根据文献中记载方法或本文中阐述的方法制备。所有工HNMR光谱都是在400或500MHz的磁场强度下用仪器测得。实施例1叔丁基(3a凡4兄5S,7ay)-54ny)-l-「3,5-二(三氟曱基)苯基l-2-羟基乙氣基V4-(2-甲苯基)八氢-2//-异吲哚-2-羧酸酯和炎7"差(3a凡4兄5&7a5V54niT)-l-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-羟基乙氧基n(2—曱苯基)八氢-277-异吲哚-2-羧酸酯(两种异构体的混合物)第一步i曱氧基-AL甲基-2—(2-曱苯基)乙酰胺在氮气保护下，向溶有(2-曱苯基)乙酸的干燥二氯曱烷溶液(16.7g,108.4mmol)中添加N,O-二曱基鞋胺(13.8g，141.5mmol),三乙胺(20mL，143.8mmol),4-二甲基氨基吡啶(DMAP,14.2g，119.3mmol)和EDC(27g,140.6mmol)。在室温下搅拌反应混合液2小时，然后转移到分液漏斗中。先后用2N盐酸、盐水、NaHC03饱和溶液和盐水洗混合液。用MgS04干燥有机层，然后过滤，真空蒸干溶剂，得到21g粗标题化合物，勿需进一步提纯。iH-NMR(CDCl3):S:7.20(4H,m)、3.80(2H,s)、3.65(2H，s)、3.65(3H,s)、2.34(3H,m)。第二步l-(2-甲苯基)丁基-3-烯-2-酉同将乙烯基溴化镁(220mL,l.OM,220mmo1)溶入100mLTHF,在0°C下在氮气保护下向此溶液中滴加约150mL溶有2-(2-甲苯基)-W-曱氧基-iV-曱基乙酰胺(第一步，21g,106.6mmol)的干燥乙醚溶液。在0°C下将反应混合液搅拌0.5小时，然后緩慢倒入水/2N盐酸(30030mL)混合液中。将所得的混合液用乙醚稀释，然后转移到分液漏斗中。分离有机层，用盐水洗，用MgS04干燥，然后过滤，真空蒸干溶剂，得到14.2g粗标题化合物，勿需进一步提纯。^-NMR(CDCl3):S:7.15-7.25(4H,m)、6.47(1H,dd,h=14.2Hz,J2=11Hz)、6.35(1H，d,J=14.2Hz)、5.86(1H,d,J=11Hz)、3.83(2H,s)、2.28(3H,s)。第三步三乙基U(12H-〖2-甲基亚苄基)丙基-2-烯-l-基l氧基}硅烷和三乙基UnF)-l-〖2-甲基亚苄基)丙基-2-烯-l-基l氧基}硅烷将l-(2-曱苯基)丁基-3-烯-2-酮(第二步，14.2g,86.6mmo1,1当量)和二异丙基乙胺(24.1mL,138.6mmol,1.6当量)溶于二异丙基乙胺、THF和甲苯混合液(200mL:100mL:25mL)中，在室温下用分液漏斗向此溶液中加入氯代三乙基石圭烷(23.4mL,1.6当量，138.6mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。用185mL2%氯化铵(4g)中和反应混合液。分离有才几层，用185mL水洗，用MgS04干燥，然后过滤，真空浓缩，得到20.5g粗标题化合物，勿需进一步提纯。iH-NMR(CDCl3):S:7.68(1H,d,J=7.8Hz)、7.15(3H，m)、6.32(1H，dd，J！=13.2Hz,J2=8.5Hz)、5.82(1H,s)、5.55(1H,d,J=13.2Hz)、5.18(1H,d,J=8.5Hz)。第四步二乙基n&2y)-3-(2-甲苯基)-4-IT三乙基硅基)氧基l环己基-4-烯丄2-二羧基酯，二乙基(l凡2iO-3-(2-甲苯基)-4-r(三乙基硅基)氧基l环己基-4-烯-l,2-二羧基酯，二乙基OS,2/Q-3-(2-曱苯基)-4-「(三乙基硅基)氧基l环己基-3-烯-l,2-二羧基酯和二乙基(1凡2^)-3-(2-曱苯基)-4-「(三乙基硅基)氧基环己基-3-烯-l,2-二羧基酯将1￡和1Z-{[1-(2-甲基亚节基)丙基-2_烯-1-基]氧基}三乙基硅烷(第三步，14g,纯度约80%,133.1mmol，1当量)和二乙基(2五)-丁基画2誦烯己二酸(6.5Ml,6.85g,39.6mmol)溶于100mL二曱苯中，在160°C下在氮气保护下将此溶液加热5小时，然后冷却到室温。真空蒸干溶剂，得到油状物，勿需进一步提纯。第五步外消旋二乙基n&2&3iT)-3-(2-曱苯基)-4-氧代环己基-U-二羰基酯和二乙基n凡27USV3-(2-曱苯基V4-氧代环己基-l,2-二羰基酯31将上一步的中间产物(第四步)溶于乙腈(U0mL)中，向此溶液中加入盐酸(6N,10mL)。在室温下将所得混合液搅拌24小时，然后在真空中除去挥发组分。将所得粗油溶于200mL乙酸乙酯中，用盐水洗此溶液，然后用无水硫酸镁干燥。滤掉镁盐，在真空下蒸千溶剂，得到18.2g标题化合物，用柱层析提纯此产物(5:1己烷:乙酸乙酯)。^-NMR(CDCl3):S:7.32(1H,d,J=7.8Hz)、7.25(1H,m)、7.14(2H,m)、4.15(2H,m)、3.85-3.70(3H,m)、3.13(1H,t,J=12.9Hz)、2.85(2H,m)、2.33(3H,s)、2.15(2H,m)、1.58-1.72(2H,m)、1.26(3H,t,J=7.2Hz)、0.75(3H,t,J=7.2Hz)。第六步外消旋二乙基n&2&3尺4y)-4-羟基-3-(2-甲苯基)环己基-1,2-二羰基酯和二乙基n尺27US，4"-4-羟基-3-(2-曱苯基)环己基-l,2-二羰基酯将锂三杀又丁氧基铝氩化物(66mL,1M,66mmol)溶入150mLTHF，在-40°C下，在氮气保护下用注射器向此溶液中添加75mL溶有第五步反应得到的中间产物(15.2g,45.1mmol)的THF溶液。在-40°C下将所得混合液搅拌2小时，然后在室温下搅拌2小时。添加15mL水和30mL2N盐酸，小心中和此反应混合液。用乙酸乙酯稀释所得乳浊液，然后将混合液搅拌1小时。然后用硅藻土过滤掉悬浮物。千燥(MgS04)滤液，真空蒸干溶剂，得到粗标题化合物，用柱层析对其进行才是纯，得到13g固体。^-NMR(CDCl3):5:7.32(1H,d,J=9.6Hz)、7.25(1H,m)、7.14(2H,m)、4.13(2H,m)、3.87-3.65(2H,m)、3.14(1H,t,J=10.3Hz)、2.86(2H,m)、2.35(3H,s)、2.25(2H,m)、I.78-1.58(2H,m)、1.23(3H,t，J=7.1Hz)。第七步二乙基0&2&3尺4^>-4-羟基-3-(2-曱苯基)环己基-1,2-二羰基酯通过制备手性高效液相色语，使用CHIRACELAD柱，使用正己烷/异丙醇(9/1)做洗脱剂，分离13g二乙基(l&2&3W,4S)-3-(4-氟笨基)-4-羟基环己基-l,2-二羰基酯和二乙基(1尺2^,3&4^)-3-(4-氟苯基)-4-羟基环己基-l,2-二羰基酉旨(第六步)的外消旋混合物，首先洗脱出6g目标异构体二乙基(l&2&3凡4S)-3-(4-氟苯基)-4-羟基环己基-l,2-二羰基酯。第八步:n&2iU&4y)-3、4-二(羟甲基V2"2-曱苯基)环己醇将二乙基(l&2&3W，4S)-4-羟基-3-(2-甲苯基)环己基-l,2-二羰基酯(第七步，64.1g,192mmol)溶于250mLTHF,在0°C下在氮气保护下向溶液中緩慢加入LiBH4粉末(16.7g,767mmol，过量)。在75°C下将所得混合物加热12小时，然后冷却到室温。先在0°C下添加30mL水，然后添加30mL2N盐酸，小心中和此反应混合液。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用NaHC03饱和溶液洗合并的有才凡萃取液，用Na2S04干燥，然后过滤，真空蒸干溶剂，得43.7g粗标题化合物，勿需进一步提纯。iH-NMR(CDCl3):S:7.30-7.13(4H,m)、3.93-3.68(3H，m)、3.53(1H,dd,J!=11.2Hz,J2=2.3Hz)、3.27(1H,dd,"=11.2Hz,J2=5.1Hz)、2.85(1H,t,J=10.5Hz)、2.39(3H,s)、2.19(1H,m)、1.86(3H,bs)、1.67(2H,m)、1.55(1H,m)、1.45(1H,m)。第九步rn&2iU凡4y)-4-羟基-3-(2-甲苯基)环己基-l,2-二基l二(亚甲基)二丙基-l-磺酸酯将(1&2尺3&4^)-3.4-二(羟曱基)-2-(2-曱苯基)环己醇(第八步,43.7g,175mmol)溶于100mL二氯甲烷和100mL乙腈，在室温下向此溶液中加入丙基磺酰氯(44.9mL，402mmol)和2,6-吡啶(61.0mL,524mmol)。在室温下将反应混合液搅拌24小时，并用LC-MS监测(二石黄酸酯的M++23=485,单;黄酸酯的M++23-379)。LC-MS显示出了一些单石黄酸酯。加入0.5当量正丙烷石黄酰氯(9.8mL,88mmol)和0.6当量2,6-二甲基吡啶(12.2mL,104.8mmol)。将所得混合液搅拌17小时。用2NHC1中和，然后用乙醚稀寿,。分离有机层，并用盐水洗。用乙醚萃取水层。用盐水洗合并的有机萃取层，用MgS04干燥。过滤除去干燥剂，将滤液浓缩，得到油状物，勿需进一步提纯。M++23:485.34。第十步(3a凡4尺5&7ay)-2-节基-4-(2-曱苯基)八氢-1//-异吲哚-5-醇将[(l&2i,3A，4S)-4-羟基-3-(2-甲苯基)环己基-l,2-二基]二(亚甲基)二丙基磺酸酯(第九步，85g,184mmol)溶入约120mL乙醇和千胺中(70.2mL,643mmol),将此溶液置入压力管中。将压力管密封，并在油浴中在140°C下加热3小时。将压力管冷却到室温，然后打开。LC-MS显示反应已完成。用180mL曱醇和100mL5NNaOH溶液稀释所得混合液。真空除去乙醇、部分水和千胺。用乙酸乙酯溶解残留物，并用水稀释。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用MgS04干燥合并的有机层，然后过滤，真空蒸干溶剂。合并的有机物经浓缩后，用柱层析提纯残留的油状物(1:9甲醇乙酸乙酯。^-NMR(CDCl3):d:7.35-7.10(9H，m)、3.81-3.62(3H,m)、2.94(1H，t,J=8.1Hz)、2.83(1H,t,J=10.0Hz)、2.52(2H,m)、2.40(1H,t,J=10.0Hz)、2.36(3H，s)、2.20(1H,m)、2.02-1.85(3H,m)、1.60(1H,m)、1.36(1H,m)。M++1:322.19。第十一步炎7~差(3a凡4凡5&7aS)-5-羟基-4-(2-甲苯基)八氢-2//-异吲哚-2-羧酸酯将(3aA，4凡5S,7aS)-2-节基-5-羟基-4-(2-曱苯基)八氢-1//-异吲哚(第十步，43.5g)溶于150mL乙醇中，向此溶液中加入Pd(OH)2-C(14.25g,20.3mmol,质量百分数为20%)。在50PSI的压强下，在室温下将反应混合液氢化16小时。过滤催化剂，真空蒸干滤液，得到粗标题化合物(31.0g),勿需提纯，将此产物直接用于下一步反应。M++1:232.30。将氢化异卩引哚林(31g,134mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，向此溶液中加入二(^又丁基)二羧酸酯(43.9g,201mmol),在室温下搅拌过夜。除去溶剂，用硅胶柱层析提纯粗产物(2:1正己烷乙酸乙酯)，得到34.0g目标化合物。^-NMR(CDCl3):S:7.32-7.11(4H,m)、3.90-3.73(1H,m)、3.68、3.60(1H,两个多重峰)、3.25、3.15(1H,两个多重峰)、2.96、2.72(4H,两个多重峰)、2.41、2.37(3H,两个多重峰)、2.26(1H,m)、2.11-1.80(3H，m)、1.62(1H,m)、1.62(3H，s)、1.45、1.42(6H,两个单峰)。M++1-57+1:276.11。第十二步4-甲基苯磺酰叠氮化物将d叠氮化钠(3.19g，44.6mmol)溶于15mL水中，将此溶液置入250mL锥形并瓦中，然后用40mL%%乙醇水溶、液稀寿奪。向此溶液中搅拌加入45°C的4-甲基石黄酰氯(8.5g，44.6mL)的乙醇(40mL)溶液。在室温下将混合液搅拌2.5小时，然后在35°C下真空除去大部分溶剂。用乙酸乙酯和水溶解残留物，然后移入分液漏斗。分离有机层，34用盐水洗，用MgS04干燥，除去溶剂(8.0g)。iH-NMR(CDCl3):5:7.86(2H,d,J=8.2Hz)、7.41(2H,d,J=8.3Hz)、2.46(3H,s)。第十三歩乙基3，5-二(三氟曱基)苯乙酸酯将3,5-二(三氟曱苯)苯乙酸(24.65g,91mmol)溶于150mL二氯甲烷中，在室温下向此溶液中加入100%的乙醇(10.63mL,181mmol)、EDC(34.7g,181mmol)和4-(N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP,14.39g,118mmo1)。在室温下将此溶液搅拌过夜，然后用2NHC1和碳酸氬钠饱和溶液洗。用MgS04干燥有才几层，真空除去溶剂，；得到26g(96%)标题化合物。第十四步乙基「3,5-二(三氟甲基)苯基l(重氮)乙酸乙酯将3,5-二(三氟甲基)苯乙酸^酯(第十三步，26.0g,87mmo1)和4-甲基苯磺酰叠氮化物(第十二步，18.0g,91mmol)溶于干燥的乙腈中(150mL),在-10°C下，向此溶液中滴加DBU(14.3mL,95mmol),同时搅拌，15分钟加完。在-10°C下将混合液再搅拌0.5小时。除去溶剂，残留物分别溶解在于乙醚和水中。用NaHC〇3溶液、盐水洗有机层，用MgS04干燥，除去溶剂。用层析法提纯残留物(用9:1正己烷乙酸乙酯洗脱)，得黄色固体。^-NMR(CDCl3):5:8.0(2H,s)、7.68(1H，s)、4.41(2H,d,J=7.1Hz)、1.40(3H,t,J=7.1Hz)。第十五步.'叔丁基(3a凡4凡5S,7ay)-54nSVl-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-乙氧基-2-氧代乙氧基V4-(2-曱苯基)八氲-2//-异吲哚-2-羧酸酯和叔丁基(3a&4凡5S,7aSV5-(n^)-l-r3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-乙氧基-2-氧代乙氧基卜4-(2-甲苯基)八氢-2//-异吲哚-2-羧酸酯将第十一步的醇中间产物(34g,105mmol)溶于苯(150mL)中，在醋酸铑(0.1当量，2.32g，10.26mmol)的存在下，在85°C下用注射泵向溶液中緩慢加入重氮酯(第十四步得到的中间产物，45.7g,123mmol)的苯(80mL)溶液，8小时加完。反应完成后，真空除去溶剂，然后用柱层析提纯残留物(4:1正己烷乙酸乙酯)，得到含有两种组分的混合产物(45g)。M++1-57+1:574.20。第十六歩叔丁基(3a凡4兄5S,7aSV54ny)-l-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-羟基乙氧基卜4-(2-甲苯基)八氢-2//-异吲哚-2-羧酸酯和叔丁基(3a^,4^5S,7ay>-54nir)-l-r3,5-二(三氟甲基)苯基1-2-羟基乙氣基}_4<2-曱苯基)八氪-2//-异吲哚-2-羧酸酯将2.2g(3.57mmol)叔丁基(3aA,4凡5&7a。-5画((15)陽l-[3，5誦二(三氟曱基)苯基]-l-(乙氧羰基)甲氧基}-4-(2-甲苯基)八氢-lH-异吲哚-2-羧酸酯和叔丁基(3a&4&5A,7aW)-5-((lA)-H3,5-二(三氟甲基)苯基]-1-(乙氧羰基)}曱氧基-4-(2-曱苯基)八氢-1//-异吲哚-2-羧酸酯(第十五步生成的中间产物)溶于50mLTHF,在氮气保护下在0°C下向溶液中添加LiBH4粉末(0.16g,7.15mmol)。在75°C下将所得混合物加热3小时，然后冷却到室温。在0°C下添加30mL水，然后添加30mLKHSO4饱和溶液小心中和反应混合液，然后用乙酸乙酯萃取。用MgS〇4干燥合并的有机萃取物，然后过滤，真空蒸干溶剂。用柱层析分离所得的粗化合物(先用2:1正己烷乙酸乙酯，然后用1:1正己烷乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物。通过TLC得到的极性较大的异构体被指定为(IS)异构体(1.1g)。M++1-57+1:532.36。通过TLC得到的极性较小的异构体被指定为结构。实施例2Oy)-2-「3,5-二(三氟曱基)苯基l-2-n(3a凡4凡5S,7aSVK2-甲苯基)八氪-1//-异吲哚-5-基1氧基)乙醇将实施例1的极性较大的异构体(IS)异构体(叔丁基(3aiV^,5&7aS)-5-((lS)-l-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙氧基)-4-(2-甲苯基)八氲-2//-异。引哚-2-羧酸酯，2.0g,3.4mmol)在4NHC1的二氧杂环己烷溶液中搅拌1小时。除去挥发组分，将残留物溶解到乙酸乙酯中。分离有才几层，用乙酸乙酯萃取水层。先后用2NNaOH和盐水烯合并的有机层，用MgS04干燥，除去溶剂，得到1.65g胺化合物，即标题化合物。M++1:488.223-『(3a&4兄5&7a^-54ny)-l-『3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-羟基乙氧基V4-(2-曱苯基)八氢-2//-异吲哚-2-基1环戊基-2-烯-l-酉同将(3a凡4尺5&7aS)-5隱{(1^)-1隱[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(2-曱苯基)八氲-l/7-异口引咮(1.65g,3.38mmo1,实施例2)溶于10mL甲醇中，向此溶液中加入lmL乙酸。真空除去挥发物，将残留物溶于50mL2-丙醇。在80°C下将此溶液与环戊二酮(1.33g,13.54mmol)—起加热过夜。除去溶剂，将残留物溶解到乙酸乙酯中。用2N氢氧化钠水溶液和盐水洗此溶液。用MgS〇4干燥有一几层，然后除去溶剂。用柱层析提纯残留物(9:1乙酸乙酯:甲醇)，得到1.2g标题化合物。iH画NMR(CDCl3):5:7.69(1H,s)、7.16(2H,s)、7.08-6.90(4H,m)、4.87,4.68(1H,只又重态)、4.42(1H，m)、3.70，3.57-3.47(3H,m)、3.17(0.65H，m)、3.08(0.35H,t,J=10.1Hz)、2.98(2H,m)、2.90(0.65H,t,J=10.1Hz)、2.77(0.35H,t，J=10.1Hz)、2.59-2.48(2H,m)、2.42-2.33(3H,m)、2.30(3H,s)、2.17(1H,m)、2.00(2H,m)、1.65(1H,m)、1.40(1H,m)。M++1:568.23。实施例3实施例437<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>3-IY3a凡4凡5&7ay)-54nA-l-r3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-甲氧乙氧基}_4-(2-甲苯基)八氲-2//-异吲哚-2-基1环戊基-2-烯-l-酉同将实施例3得到的化合物(0.02g,0.035mmol)溶解到DMF(15mL)中，并冷却至0°C。加入NaH固体(12.8mg,0.07mmol),在0°C下将反应混合液搅拌5分钟。向混合液中加入数滴一^典甲烷(过量)。在0°C下再搅拌10分钟，加入水(1mL),然后真空除去水/DMF。将残留物溶于乙酸乙酯中。用水洗混合液，用^L酸4美干燥，然后浓缩。用制备TLC提纯粗产物(10%曱醇的乙酸乙酯溶液)，得到标题化合物。M++1:582.47。实施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>2-[(3a凡4A,5&7aS)-5-((15")-l-[3，5-二(三氟曱基)苯基]-2-羟基乙氧基}-4-(2-甲苯基)八氢-2//-异吲哚-2-基]-1,3-喵唑-4(5//)-酉同一第一步叔丁基(3a凡4凡5&7aS)-5-Uiy)-2-(苯甲酰氧基)-l-「3,5-二(三氟曱基)苯基l乙氧基}-4-(2-甲苯基)八氢-2//-异吲咮-2-羧酸酯将实施例1的(1S)异构体(叔丁基(3aA,4W,5&7a5>5-{(15>l-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙氧基}-4-(2-甲苯基)八氢-2//-异吲哚-2-羧酸酯，8.61g,14.65mmol)溶于50mL吡。定，向溶液中加入苯曱酰氯(3.40mL,29.3mmol)。在50°C下将混合液搅拌16小时。真空除去挥发组分。将残留物溶于200mL乙酸乙酯，用石友酸氢钠水溶液和盐水洗。用Na2S〇4干燥有机层，然后真空浓缩。用柱层析提纯粗产物(先用乙酸乙酉旨/正己烷，15%至30%,2900mL,然后30%至50%,1250mL),得到10.38g(产率102%)标题化合物。M++1:588.1。第二步OSV2-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-24「(3a凡4尺5S,7ay)-4-(2-甲苯基)八氳-1//-异吲哚-5-基1氧基}苯甲酸乙酯在0°C下将第一步得到的中间产物(8.6g,12.43mmol)加入到4NHC1的二氧杂环己烷(200mL)溶液中。然后将溶液在室温下搅拌1小时。真空除去挥发组分。将残留物溶于750mL乙醚，用2N氪氧化钠溶液、盐水和;灰酸氬钠饱和溶液洗。用Na2S04干燥有才几层，然后真空浓缩，得到泡沫状固体(8.12g粗产物)。M++1:592.49。第三步(2^)-2-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-24「(3a尺4&5S,7ay)-24IY氯乙酰基)胺l羰基卜4-(2-曱苯基)八氲-1//-异吲哚-5-基1氧基}苯曱酸乙将第二步得到的中间产物(7.35g,12.43mmol)溶于150mL二氯曱烷中，在0°C下向此溶液中加入,(氯乙酰基)异氰酸酯。在室温下将溶液搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释。分离有机层，用二氯曱烷萃取水层。用碳酸氲钠溶液洗合并的有机层，用Na2S04干燥，然后真空除去溶剂。将得到的白色固体直接用于下一步。M++1=711.1。第四步(2SV2-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-m3a凡4凡5S,7ay)-4-(2-甲苯基)_2_(4_羰基_4,5-二氢化-1,3-嚅唑-2-基)八氲-1乐异吲哚-5-基l氧基}苯曱酸乙酯将第三步得到的中间产物(8.84g,12.43mmol)溶于THF(600mL)和DBU(3.75mL,24.86mmol),在50°C下加热2.5小时。除去挥发组分，用柱层析提纯粗产物[(6%曱醇/乙酸乙酯)/乙酸乙酯，先用0到66%,2900mL洗脱，然后用66%到80%,1200mL洗脱]，得到标题4b合物。M++1:613.60。39第五步2-r(3a凡4&5&7ay)-5-(nSVl-r3,5-二(三氟曱基)苯基l-2-羟基乙氧基V4-(2-甲苯基)八氬-2//-异吲哚-2-基1-1,3-嗜唑-4(5//>酉同将第四部得到的苯曱酸酯(4.0g，5.93mmol)溶于200mL曱醇中，向此溶液中加入6.0mL2M氲氧化钠。在室温下将反应混合液恒温1小时，然后用1200mL乙醚稀释。用1M氢氧化钠(400mL)洗有机层。然后用水洗有机层，用MgS04干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。用快速层析(先0-5%,然后5-7%,然后7%的甲醇的乙酸乙酯溶液)才是纯粗产物。M++1:571.2。实施例6(3a凡4兄5&7ay)-5-UlSVl-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-羟基乙氧基VW-二曱基—4-(2-曱苯基)八氳-2//-异吲哚-2-羧酸酯第一歩叔丁基(3a凡4凡5&7aSV5-UlSVl-r3,5-二(三氟曱基)苯基l-2-(乙酰羟基乙氧基)卜4-(2-曱苯基)八氢-1//-异吲哚-2-叔丁基羧酸酯将实施例1的(1S)异构体(叔丁基pai^i^SJa^-S-KlQ-l-^^-二(三氟甲基)苯基]-2-羟基乙氧基}-4-(2-曱苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯，1.3g,2.2mmo1)溶于二氯甲烷(45mL)，在0°C下向溶液中加入乙酰氯(0.26mL,3.32mmol)、TEA(0.93mL,6.64mmol)和催化量的4-(N,N-二甲基)吡啶(DMAP,0.02g)。在相同温度下将混合液搅拌1小时。TLC显示起始物料已消失。用二氯甲烷稀释反应混合液，用KHS〇4溶液、盐水、NaHC03溶液洗溶液，用MgS04干燥，然后除去溶剂。用制备TLC(l.lg)提纯粗产物，M++1-57+1:574.00。第二步(3a凡4凡5S,7ay)-5"nyhl-「3,5-二〖三氟甲基)苯基l-2-(乙酰羟基乙氧基)卜4-〖2-甲苯基)八氢-l/Z-异吲哚40将前面得到的化合物(第一步，1.1g,mmol)溶于15mL4NHCL的二氧杂环己烷溶液中，搅拌1小时。在40°C水浴中真空除去挥发组分。将残留物溶于乙酸乙酯中。用NaHC03溶液、盐水洗此溶液，用MgS04干燥，然后除去溶剂，得到0.85g产物，将此化合物保存在水箱中。M++1:532.02。第三歩(3a&4凡5S.7ay)-5-my)-l-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-羟基乙氧基WiV-二甲基-4"2-甲苯基)八氢-2//-异吲哚-2-羧酸酯将前面得到的化合物(第二步，0.13g,0.25mmol)溶于25mL二氯乙烷，在室温下向此溶液中加入N,N-二甲基氯曱酸酯(0.03mL,0.33mmol)、三乙胺(0.055mL,0.040mmol)和催化量DMAP。在相同温度下将混合液搅拌1小时。除去溶剂，在50°C下将残留物与10mL2NNaOH—起溶于40mL曱醇加热1小时。真空除去曱醇。将残留物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗有机层，干燥(MgS04),然后除去溶剂。用制备TLC提纯残留物(95:5乙酸乙酯:甲醇)，0.07mg。M++1:559.04。实施例7OSV2-「3,5-二(三氟甲基)苯基l-2-U(3a凡4凡5&7ay)-2-异丁酰基-4-(2-甲苯基)八氲-lH-异吲哚-5-基l氧基}乙醇将实施例2中得到的4t合物溶于CH2C12,向此溶液添加异丁酰氯、三乙胺和催化量DMAP。在室温下将混合液搅拌2小时。除去溶剂，在50°C下将残留物与10mL2NNaOH—起溶于40mL甲醇加热1小时。真空除去曱醇。将残留物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗有机层，干燥(MgS〇4)，然后除去溶剂。用制备TLC提纯残留物(80:20乙酸乙酯:正己烷)，0.07mg。M++1:558.16。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>本发明已通过详细实施方案进行了描述，本领域的技术人员应理解，在不超出本发明的含义和范围的条件下，可以对过程和方案进行各种改编、更改、修改、替换、删除或增加。例如，本文中提出的不同于特定剂量的有效剂量可作为被治疗哺乳动物的反应性变化的一种结果与上述本发明的各种化合物一同用于任何指征。权利要求1.结构式I表示的化合物或其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体，其中R1代表以下基团(1)氢原子，(2)卤素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有1-6个碳原子的烷基，(3)羟基取代或未取代的环戊烯酮，(4)-(CO)-C1-6烷基，(5)-(CO)-NH2，(6)-(CO)-NHC1-6烷基，(7)-(CO)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)，(8)-(CO)-O-C1-6烷基，(9)-(CO)-C3-6环烷基，和X代表以下基团(1)氢原子，和(2)氟原子；Y代表以下基团(1)氢原子，和(2)甲基；Z代表以下基团(1)氢原子，(2)卤素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有1-6个碳原子的烷基，(3)-(CO)-C1-6烷基，(4)-(CO)-芳基(5)-(CO)O-C1-6烷基，(6)-(CO)-NH2，(7)-(CO)-NHC1-6烷基，和(8)-(CO)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)，其中R1的(4)、(7)、(8)三个选项的烷基可被卤素原子、羟基或苯基取代。2.结构式Ia或Ib表示的权利要求1所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体。3.结构式Ia表示的权利要求2所述的化合物或其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体。4.结构式Ib表示的权利要求2所述的化合物:或其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体。5.权利要求1所述的一种化合物，其Rl基团代表以下基团:Rl代表以下基团(1)氢原子，(2)羟基或苯基取代或未取代的含有1-3个碳原子的烃基，(3)羟基取代或未取代的环戊-2-烯-l-酮，(4)-(CO)-Cl画3烃基，(5)-(CO)-NH2，(6)-(CO)-NHCl-3烃基，(7)-(CO)-N(Cl-3烃基)(Cl-3烃基)，和其中Rl的(4)、(6)、(7)三个选项的烷基可被卣素原子、羟基或苯基6.权利要求1所述的化合物，其中Rl代表以下基团(1)氢原子，(2)环戊-2-烯-l-酮,(3)1,2-嗜唑-4(5蟲)-酮，(4)2,2-二甲基丙酰基，(5)甲基丙酰基，(6)CH3NH画(CO)画，取代。(7)(CH3)2-N-(CO)扁，和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>7.权利要求1所述的化合物，其中Z代表以下基团(1)氢原子，(2)卣素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有1-3个碳原子的烃基，(3)-(CO)-苯基，和(4)-(CO)O-曱基。8.权利要求1所述的化合物，其中X代表氢原子。9.权利要求1所述的化合物，其中X代表氟原子。10.权利要求1所述的化合物，其中Y代表甲基。11.权利要求1所述的化合物，其中Y代表甲基。12.权利要求1所述的化合物，其中Z代表氢原子。13.权利要求1所述的化合物，其中Z代表曱基。14.结构式la或lb表示的权利要求1所述的化合物或其可作药用的盐、其各种对映异构体和非对映异构体，其中Rl代表以下基团(1)氢原子，(2)环戊-2-烯-l-酮，(3)1,2-哺唑-4(5產)-酮，(4)2,2-二甲基丙酰基，(5)曱基丙酰基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(6)CH3NH-(CO)國，(7)(CH3)2國N-(CO)-,和X代表以下基团(1)氢原子，和(2)氟原子；Y代表以下基团(1)氢原子，和(2)甲基；Z代表以下基团(1)氢原子，(2)卣素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有1-6个碳原子的烃基，(3)匿(CO)画Cl-6烃基，(4)-(CO)-芳基(5)-(CCOO-d-s烃基，(6)-(CO)-NH2,(6)-(CO)-NHCl-6烃基，和(7)-(CO)-N(Cl-6烷基)(Cl-6烷基)。15.权利要求14所述的化合物，其中Z代表以下基团(1)氢原子，C2)卣素原子、羟基或苯基取代或未取代的含有1-3个碳原子的烃基，(3)画(CO)-苯基，和(4)-(CO)O-曱基。16.权利要求14所述的化合物，其中Z代表氢原子和曱基。17.—种化合物，包括以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>及其可作药用的盐。18.—种药物组合物，包含惰性载体和权利要求1所述的化合物。19.一种用于治疗疼痛或炎症、偏头痛、呕吐、带状疱渗后遗神经痛、抑郁症、焦虑症或尿失禁，以及下尿^各症状的方法，此方法包括对需要治疗的患者使用有疗效剂量的权利要求1所述的化合物。20.权利要求19所述的一种用于治疗尿失禁或下尿路症状的方法。21.—种拮抗需要治疗的患者体内的P物质在其受体部位的作用或阻塞神经激肽-1受体的方法，包括对病人使用有疗效剂量的权利要求1所述的化合物。22.—种治疗与需要治疗的患者体内的速激肽过多有关的生理障碍的方法，包括对病人使用有疗效剂量的权利要求1所述的化合物。23.将权利要求1所述的一种化合物用于制造一种药物，此药物可以拮抗P物质在其受体部位的作用或阻塞哺乳动物中的神经激肽-1受体，此方法包括将本发明中的一种化合物或其可作药用的盐与药物载体或稀释剂结合。全文摘要本发明涉及一种羟甲基醚氢异吲哚啉化合物，此类化合物可用作神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，和速激肽特别是P物质抑制剂。本发明还涉及以此类化合物作为活性成分的药物制剂，以及此类化合物及其制剂在某些疾病的治疗中的用途，包括呕吐、尿失禁、下尿路症状(LUTS)、抑郁症和焦虑症。文档编号A01N43/38GK101652066SQ200880011601公开日2010年2月17日申请日期2008年4月7日优先权日2007年4月10日发明者A·J·凯西克,R·J·德维塔,S·G·米尔斯,江金龙,鲍剑明申请人:默克公司