二甲双胍和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的组合的药物组合物的制作方法

专利名称：二甲双胍和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的组合的药物组合物的制作方法
二甲双胍和二肽基肽酶-1V抑制剂的组合的药物组合物
背景技术：
II型糖尿病是慢性和进行性疾病，其是由与胰岛素耐受性和胰岛素分泌削弱的双 重内分泌缺陷有关的复杂病理生理所引起的。II型糖尿病的治疗典型地从饮食和运动开 始，而后进行口服抗糖尿病药的单一疗法。对于许多患者，这些方案不会在长期治疗期间充 分地控制血糖，导致在诊断之后几年之内需要组合治疗。然而，两种或多种口服抗糖尿病药 的共同方剂可以导致复杂的治疗方案，并且许多患者也很难执行该方案。将两种或多种口 服抗糖尿病药组合为单一片剂，可以提供潜在的递送组合治疗的方法，不会增加患者每日 方案的复杂性。这种制剂已经在其它疾病适应症中被较好地接受，例如高血压症(HYZAAR ， 其是氯沙坦钾和双氢氯噻嗪的组合)和胆固醇降低(VYT0RIN ，其是西伐他汀和依泽替米 贝的组合)。有效和较好耐受性治疗的选择是设计组合片剂的主要步骤。此外，重要的是， 组分具有互补的作用机理和相容的药物动力学特性。含有两种口服抗糖尿病药的市面销售 的组合片剂的例子包括Glucovance (二甲双胍和优降糖)，Avandamet (二甲双胍和罗格 列酮)，和Metaglip ( 二甲双胍和格列甲嗪)。二甲双胍代表唯一的口服抗糖尿病药，证明其可以降低微血管和大血管糖尿病性 并发症的总负担，并且可以延长II型糖尿病患者的生命。此外，二甲双胍治疗常常与超重 患者的体重降低有关，并且与血脂异常患者的脂质特性的改善有关。作为快速释放或延长 释放制剂(片剂剂量强度500、750、850和1000毫克)，二甲双胍盐酸盐在美国和其它地方 有售。就提供更均勻的血浆活性药物浓度、并通过降低所必需的给药频率来提供更好的患 者依从性而言，二甲双胍的延长释放制剂比快速释放制剂有优点。二肽基肽酶-IV(DPP_4)抑制剂代表了药剂的新类别，其正在研制中，用于在II型 糖尿病患者中治疗或改善血糖控制。已经批准销售或在临床上研发用于治疗II型糖尿病 的具体DPP-4抑制剂包括西他列汀，维格列汀(Vildagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)， 美罗利汀(melogliptin),阿格列汀(alogliptin),地那列汀(denagliptin), carmegliptin,利拉利汀(Iinagliptin), dutogliptin, P93/01(Prosidion), Roche 0730699，TS021 (Taisho)和E3024 (Eisai)。例如，已经发现，给II型糖尿病的人口服西 他列汀、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)和沙格列汀(saxagliptin), 可以降低空腹时的葡萄糖和餐后葡萄糖波动，同时显著地降低HbA1。水平。对于DPP-4 抑制剂用于治疗II型糖尿病的评述，参考下列出版物(I)A. H Stonehouse等人， "Management of Type 2 diabetes :the role of incretin mimetics，，，Exp. Opin. Pharmacother. ,7 2095~2105 (2006) (2) B. P. Green 等人，‘‘ Inhibition of dipeptidyl peptidase-IV activity as a therapy of Type 2diabetes, ’ χρ. Opin. EmerRinR DruRS, 11:525-539(2006) ； (3)Μ. Μ. J. Combettes, "GLP-land Type 2 diabetes :physiology and new clinical advances,Curr. Opin. Pharmacol. , 6 598~605 (2006)；禾口 R. K. Campbell, "Rationale for Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors :A New Class of Oral Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus,，，Ann. Pharmacother. ,41 :51_60 (2007)。具有下面结构式I的西他列汀磷酸盐是(2R) -4-氧代-4-[3_ (三氟甲基)_5，6_ 二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪_7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺的磷酸二氢
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在一个实施方案中，西他列汀磷酸盐是结晶一水合物的形式。西他列汀游离 碱和其可药用盐公开在美国专利US 6，699，871中，将它们的全部内容结合到本文中作 为参考。结晶性的西他列汀磷酸盐一水合物公开在美国专利US 7，326，708中，将它们 的全部内容结合到本文中作为参考。已经批准在一些国家中销售西他列汀磷酸盐，包 括美国，欧洲，加拿大和墨西哥，用于治疗II型糖尿病，并且在美国和其它地方被给予 牌号 JANUVIA 。综述参见 D. Drucker 等人，“Sitagliptin “，Nature ReviewsDrug Discovery, 6 109~110(2007) ；C. F. Deacon, “ Dipeptidyl peptidase 4 inhibition with sitagliptin :a new therapy for Type 2 diabetes" ,Exp.Opin. Invest. DruRS, 16 533-545(2007) ；K. A. Lyseng-ffilliamson, “ Sitagliptin" , Drugs, 67 587~597 (2007)； 禾口B. Gallwitz," Sitagliptin :Profile of a Novel DPP_4Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes(Update)" , Drugs ofToday, 43 :801_814 (2007)。在II型糖尿病患者中，西他列汀和二甲双胍的组合提供了实质上的和加和 性的血糖改善(B. J. Goldstein 等人，“Effect of Initial Combination Therapy with Sitagliptin, a DPP-4 Inhibitor, and Metformin on Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes, “ Diabetes Care,30 1979-1987(2007)禾口 B. Gallwitz, " Sitagliptin with Metformin :Profile of a combination for the treatment of Type 2 diabetes, “ Drugs of Today, 43 681~689 (2007)) 快速释放的 二甲双胍和西他列汀两者的固定剂量组合已经在一些国家中被批准销售，包括美国、欧洲 和墨西哥，用于患有II型糖尿病的成年患者(单独的二甲双胍或西他列汀不能充分地控制 这些患者的血糖)，或在已经用西他列汀和二甲双胍的组合来治疗的患者中使用。在美国， 该组合被给予牌号JANUMET 。JANUMET 片剂含有50mg西他列汀和500或IOOOmg 二甲双 胍。包含快速释放西他列汀和快速释放二甲双胍的固定剂量组合的药物组合物公开在PCT 国际专利申请WO 2007/078726中，其在2007年7月12日公开。二甲双胍的延长释放制剂公开在 US 6，340，475、US 6，635，280、US6, 866，866、US 6，475，521和US 6，660，300中。含有延长释放的二甲双胍和噻唑烷二酮抗高血糖药的药学 制剂描述在 WO 2004/026241 (2004 年 4 月 1 日)禾口 WO 2006/107528 (2006 年 10 月 12 日) 中。包含DPP-4抑制剂和缓释形式二甲双胍的药物组合物公开在US 2007/0172525 (2007 年7月26日)和US 2008/0064701 (2008年3月13日)中。快速释放形式的抗高血糖药 磺酰脲格列美脲和延长释放 二甲双胍的稳定药物组合物公开在US 2007/0264331 (2007 年11月15日)中。
本发明提供了药物组合物，其包含固定剂量的延长释放形式的二甲双胍，其中二 甲双胍涂有立即释放形式的西他列汀，该药物组合物通过湿式或干式法制备。在一个实施 方案中，本发明的药物组合物是片剂剂型，和尤其是，膜包衣片剂。本发明还提供了制备西他列汀与二甲双胍的固定剂量组合的药物组合物的方法， 该方法利用湿式或干式加工方法。湿式加工方法包括湿式制粒法。本发明的另一个方面提供了治疗II型糖尿病的方法，该方法给予需要这种治疗 的宿主治疗有效量的本发明的药物组合物。本发明的这些及其它方面可由下列详细说明而变得更清晰。本发明概述本发明涉及新的药物组合物，其包含延长释放形式的二甲双胍或其可药用盐，涂 有快速释放形式的DPP-4抑制剂西他列汀或其可药用盐，还涉及制备这种组合物的方法， 和用这种组合物治疗II型糖尿病的方法。尤其是，本发明涉及药物组合物，其包含延长释 放形式的二甲双胍盐酸盐，其涂有快速释放形式的西他列汀磷酸盐。附图的简要说明


图1是表示的是对比快速释放(IR)片剂(含有500毫克二甲双胍盐酸盐)与延 长释放(基质)片剂核(含有500、850或1000毫克二甲双胍盐酸盐)的体外溶解特性的 图形。图2是表示的是本发明药物组合物的药物膜层中的西他列汀磷酸盐的体外溶解 特性的图形(和JANUMET 中的西他列汀磷酸盐对比，JANUMET 是市售的快速释放二甲双 胍盐酸盐和快速释放西他列汀磷酸盐的固定剂量组合)。本发明的详细说明本发明的一个方面涉及药物组合物，包含以固定剂量组合的延长释放形式的二甲 双胍或其可药用盐，其涂有快速释放形式的DPP-4抑制剂西他列汀或其可药用盐。将药物 组合物配制为适合于同时给予这两种抗高血糖药的剂型。具体固体剂型涉及片剂，其包含 以固定剂量组合的延长释放形式的二甲双胍盐酸盐，其涂有快速释放形式的西他列汀磷酸
Trrt. o优选的西他列汀的可药用盐是上面结构式I的磷酸二氢盐(西他列汀磷酸盐)。 磷酸二氢盐的优选形式是公开在美国专利us 7，326，708中的晶体一水合物，将其全部内 容结合到本文中作为参考。西他列汀和其可药用盐的制备公开在美国专利US 6，699，871中，将其全部内容 结合到本文中作为参考。西他列汀磷酸盐一水合物的制备公开在美国专利US 7，326，708 中，将其全部内容结合到本文中作为参考。包含在本发明的固定剂量组合药物组合物中的西他列汀无水游离碱(活性部分) 的单位剂量强度是25、50和100毫克。在药物组合物中使用与西他列汀无水游离碱等数量 的西他列汀磷酸盐一水合物，即分别为32. 125,64. 25和128. 5毫克。结合到本发明的固定剂量组合中的二甲双胍盐酸盐的单位剂量强度是500、750、 850和1000毫克。二甲双胍盐酸盐的这些单位剂量强度代表美国批准上市的用于治疗II 型糖尿病的剂量强度。在本发明的固定剂量组合中的西他列汀和二甲双胍盐酸盐剂量强度的具体实施方案是下列(1) 25毫克西他列汀(等于32. 125毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和250毫克二 甲双胍盐酸盐；(2) 25毫克西他列汀(等于32. 125毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和500毫克二 甲双胍盐酸盐；(3) 25毫克西他列汀(等于32. 125毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和750毫克二 甲双胍盐酸盐；(4) 25毫克西他列汀(等于32. 125毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和850毫克二 甲双胍盐酸盐；(5) 25毫克西他列汀(等于32. 125毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和100毫克二 甲双胍盐酸盐；(6) 50毫克西他列汀(等于64. 25毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和500毫克二 甲双胍盐酸盐；(7) 50毫克西他列汀(等于64. 25毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和750毫克二 甲双胍盐酸盐；(8) 50毫克西他列汀(等于64. 25毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和850毫克二 甲双胍盐酸盐；(9) 50毫克西他列汀(等于64. 25毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和1000毫克二 甲双胍盐酸盐；(10) 100毫克西他列汀(等于128. 5毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和500毫克 二甲双胍盐酸盐；(11) 100毫克西他列汀(等于128. 5毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和750毫克 二甲双胍盐酸盐；(12) 100毫克西他列汀(等于128. 5毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和850毫克 二甲双胍盐酸盐；和(13) 100毫克西他列汀(等于128. 5毫克西他列汀磷酸盐一水合物)和1000毫克
二甲双胍盐酸盐。在本发明的具体方面中，本发明的药物组合物包含二甲双胍盐酸盐(含有延长释 放物质)的内核基质制剂。将基质制剂压缩成片剂形式。在本发明该方面的一个实施方案 中，延长释放物质包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)，当在20°C的2%水溶液中存在时，其具有 至少10，OOOcP的表观粘度等级。在该实施方案的一个类别中，当HPMC在20°C的2%水溶液 中存在时，其具有至少80，OOOcP的表观粘度等级。在该类别的一个亚类中，当HPMC在20°C 的2%水溶液中存在时，其具有大约80，OOOcP至大约120，OOOcP (额定值100，OOOcP)的表 观粘度等级。在另一个实施方案中，二甲双胍盐酸盐的药物装填在大约50%至大约70%范 围之内。通过湿式或干式加工方法制备二甲双胍基片。在一个实施方案中，通过湿式加工 方法制备二甲双胍基片。在该实施方案的一个类别中，通过湿式制粒法制备二甲双胍基片。 对于湿式制粒法，可以使用高剪切制粒法或流化床制粒法。在高剪切湿式制粒法中，首先将二甲双胍盐酸盐同合适的粘合剂混合，使用水或乙醇水混合物作为造粒溶剂。在一个实施方案中，高剪切制粒法使用3. 58m/sec的叶尖速 度，同时制粒液体水平在3和8%之间。然后将得到的颗粒剂干燥并调整粒度，产生大约500 至大约800微米的平均粒度范围。在大约200至400MPa的压制压力范围内，由得到的颗粒 剂产生的压制品显示出大约2至大约3兆帕[MPa]的抗拉强度。合适的粘合剂的实施方案 包括羟丙基纤维素(HPC)，羟基丙基甲基纤维素(HPMC)，羟乙基纤维素，淀粉1500，聚乙烯 吡咯烷酮(聚烯吡酮)和共聚烯吡酮。优选的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮)。随后将调整粒度的二甲双胍颗粒同颗粒外(extragranular)赋形剂混合，额外的 颗粒状赋形剂由上述高粘度HPMC组成，并任选包含合适的助流剂和/或合适的润滑剂，得 到大约50%至大约70%的最终二甲双胍药物载量。在大约200MPa至大约400MPa的压制 压力范围内，最终混合制剂的抗拉(tensile)强度是大约2. OMPa至大约2. 5MPa。将最终的 混合物在轮转式压制机(大约30千牛顿(kN)的压力)上压制，使用改进的胶囊成型工具， 产生大约30-35千克力(kp)的片剂硬度(断裂力)。润滑剂的例子包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，十八烷基富马酸钠，氢化蓖麻油 和其混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁或十八烷基富马酸钠或其混合物。助流剂的例子包 括胶体二氧化硅，磷酸钙，硅酸镁和滑石粉。在一个实施方案中，助流剂是胶体二氧化硅，润 滑剂是十八烷基富马酸钠。代表性的二甲双胍核心片的组合物提供于表1中。^ 1二甲双胍核心片组合物 *具有80，000 至120，00(^ (额定值100，000)(2%，在水中，在20°0 的 HPMC 的等级。在本发明的第二个方面，用西他列汀盐的水悬剂涂覆延长释放二甲双胍核心片，直到获得相当于25mg、50mg或lOOmg西他列汀的最终干固体增重为止。设计西他列汀包衣悬浮液，以便在快速释放聚合物膜中产生稳定的固溶体，使得 药物基本上以非晶形的形式存在，从而在摄入剂型之后，能够发生西他列汀的快速溶解和 吸收。成膜聚合物的实施方案是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，羧甲基纤 维素钠，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇/PEG 3350。用作成膜聚合物的HPMC的一种具 体形式是HPMC 2910。包衣悬浮液还任选含有一或多种赋形剂，赋形剂选自增塑剂，例如 等级400至3350的聚乙二醇和柠檬酸三乙酯；分散剂，例如水合的硅酸铝(高岭土)；着色 剂；和防止氧化降解的抗氧化剂。抗氧化剂选自a-生育酚，生育酚，生育酚，富 有生育酚的天然源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或钙盐，抗坏血酸棕榈酸酯，没食子酸丙 酯，没食子酸辛酯，没食子酸十二酯，丁羟甲苯(BHT)和丁羟茴香醚(BHA)。在一个实施方案 中，抗氧化剂是没食子酸丙酯。制备西他列汀包衣悬浮液，其总固体浓度是大约12%至大约17% w/w。将西他列 汀包衣悬浮液施加于二甲双胍基质片上，控制沉积在活性药学组分(“API”)膜层上的固体 数量，以便获得所需要的西他列汀剂量。50mg西他列汀磷酸盐的膜效价代表lOOmg的一半 增重的效价。代表性的西他列汀膜包衣悬浮液的组合物提供于表2中。^ 2西他列汀含水膜包衣组合物 膜包衣操作是在常规打孔的带隔板的排气浅盘中进行的，并且在大约40°C至大约 44°C的可控排气温度范围内进行。调节喷雾速度和通过包衣浅盘的气流，以便产生均勻包 衣和整个片剂床宽度的覆盖范围。通过片剂核的百分比增重来控制所施加的包衣悬浮液的 数量，并且典型地在大约19至大约22%的范围。对于西他列汀含量均勻性试验，在西他列 汀药物试验中得到的该范围接近目标的25mg、50mg或lOOmg，标准偏差大约2-4%。包衣步 骤的持续时间是大约4-7小时。
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本发明的最终药物组合物是片剂。这种片剂可以进一步涂有下列物质的膜例 如，羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物，其含有二氧化钛和/或其它着色剂，例 如铁氧化物、染料和色淀染料(lakes)；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，其含 有二氧化钛和/或其它着色剂，例如铁氧化物、染料和色淀染料(lakes)；或任何其它合 适的快速释放的膜涂布剂。包衣对最终片剂提供味道屏蔽和额外稳定性。商业膜包衣是 Opadry ,其是由Colorcon提供的配制的粉末混合物。本发明的药学片剂组合物还可以含有一或多种额外的制剂组分，其选自药学制剂 领域已知的多种赋形剂。按照药物组合物的目标性能，可以选择任意数量的组分(单独或 组合，基于它们在制备片剂组合物中的已知的用途)。这种组分包括但不局限于稀释剂， 挤压助剂，助流剂，崩解剂，润滑剂，调味剂，增香剂，甜味剂和防腐剂。本文使用的术语“片剂”包括所有形状和大小的、无论包衣或未包衣的压制药物剂 量制剂。在一个实施方案中，利用湿式制粒法(高剪切和/或流化床)制备二甲双胍基质 片。制粒法是一种方法，在这种方法中，通过造粒溶液或通过干粉加入将粘合剂加入到造粒 机滚筒中，形成颗粒剂。湿式制粒法所涉及的步骤包括下列(1)将活性药物组分二甲双胍盐酸盐加入到造粒机滚筒中；(2)将任选的崩解剂加入到步骤1中；(3)对于高剪切制粒法，将干燥的粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素) 加入到造粒机滚筒中，并短时间干混合，而后在有或者没有表面活性剂(例如月桂基硫酸 钠)的情况下加入水。对于流化床制粒法，将二甲双胍盐酸盐加入到造粒机滚筒中，当流化 时，加入造粒溶液(包含粘合剂，有或者没有表面活性剂，在水中)；(4)将通过高剪切制粒法制备的颗粒剂在烘箱中、在托盘上干燥，或在流化床干燥 器中干燥。对于通过流化床制粒法所制备的颗粒剂，将颗粒剂在流化床干燥器中干燥；(5)将干燥的颗粒剂在合适的碾磨中调整粒度；(6)在合适的搅拌器中，将羟丙基甲基纤维素(具有至少10，000cP至大约 800, OOOcP的表观粘度)同干燥的、调整粒度的颗粒剂混合；(7)在合适的搅拌器中，将任选的稀释剂(例如微晶纤维素和磷酸氢钙二水合物) 同干燥和调整粒度的颗粒剂混合；(8)在合适的搅拌器中，将润滑剂或助流剂(例如硬脂酸镁和十八烷基富马酸钠) 加入到步骤7的混合物中；和(9)将步骤8的润滑的颗粒剂混合物压缩成目标片剂形象。本发明还提供来治疗II型糖尿病的方法，该方法口服给予需要这种治疗的宿主 治疗有效量的一种本发明的固定剂量组合的药物组合物。在一个实施方案中，需要这种治 疗的宿主是人。在另一个实施方案中，药物组合物是片剂剂型。包含固定剂量组合的药物 组合物可以每天给予一次(QD)、每天两次(BID)、每天三次(TID)或每天四次。下列实施例进一步描述和说明来本发明范围内的实施方案。给出这些实施例只是 为了举例说明，不应该将其理解为对本发明的限制，因为在不背离本发明的精神和范围的 条件下，许多改变是可能的。实施例1
50或100臺克西他,歹时T与1000臺克二甲双胍盐酸盐的固定剂量鉬合(#用12% 的总的西他列汀磷酸盐包衣悬浮液) *等于lOOmg无水西他列汀游离碱。**等于50mg无水西他列汀游离碱。实施例1的制备步骤(1)使二甲双胍盐酸盐通过合适的碾磨，将其破块；(2)将破块的二甲双胍和PVP干燥粘合剂粉末转入高剪切造粒机的造粒滚筒中， 并与水一起造粒(水含量是总的干粉批量的3至8% )，直到形成颗粒剂为止；(3)将颗粒剂在烘箱中、在50°C干燥，达到小于2%的含水量；(4)在合适的碾磨中，将干燥颗粒调整粒度，获得大约500-800微米的平均颗粒粒径。(5)将干燥和调整粒度的颗粒剂同甲基纤维素K100M和预先筛选的(60筛目)二 氧化硅混合；(6)将预先筛选的(60筛目)十八烷基富马酸钠和步骤5的混合物在合适的搅拌 器中混合，产生最终混合物；
(7)将步骤6的最终混合物在旋转压片机中、在大约30kN的主压力下进行压制，产 生目标重量范围和硬度的片剂；(8)如下制备西他列汀磷酸盐包衣悬浮液使用合适的均化器，在所需数量的净 化水中，将所有的赋形剂(除高岭土之外)与西他列汀磷酸盐混合，直到固体溶解为止；(9)将预先筛选(60筛目)的高岭土粉加入到西他列汀磷酸盐包衣悬浮液中，并用 合适的混合器及叶片混合，直到粉末均勻地分散在包衣悬浮液中为止；(10)将步骤7的压片核装填到合适打孔的侧面排气的包衣浅盘(带有隔板，配备 单个或多个喷雾枪)中，产生扇形喷雾，以便覆盖片剂床的整个宽度；(11)将片剂床在转动的包衣浅盘中加热，直到在大约270-350立方英尺/分钟 CFM)的进口空气流的条件下达到40-44°C的排气温度为止；(12)将热的未包衣片剂的平均重量确定为初始重量；(13)以合适的喷雾速度和雾化压力将西他列汀磷酸盐包衣悬浮液喷到片剂床 上；(14)继续用西他列汀磷酸盐包衣悬浮液喷雾，同时检测片剂重量，直到获得所需 增重为止；(15)将130mg (等于50mg西他列汀(游离碱形式))或260mg (等于lOOmg西他列 汀(游离碱形式))的近似干燥包衣重量沉积在片剂核上；(16)停止喷雾，将片剂干燥，并从包衣浅盘中取出。实施例250或100毫克西他列汀与1000毫克二甲双胍盐酸盐的固定剂量组合(使用17% 的总的西他列汀磷酸盐包衣悬浮液) *等于lOOmg无水西他列汀游离碱。**等于50mg无水西他列汀游离碱。实施例2的制备步骤(1)使二甲双胍盐酸盐通过合适的碾磨，将其破块；(2)将破块的二甲双胍和PVP干燥粘合剂粉末转入高剪切造粒机的造粒滚筒中， 并与水一起造粒(水含量是总的干粉批量的3至8% )，直到形成颗粒剂为止；(3)将颗粒剂在烘箱中、在50°C干燥，达到小于2%的含水量；(4)在合适的碾磨中，将干燥颗粒调整粒度，获得大约500-800微米的平均颗粒粒 径；(5)将干燥和调整粒度的颗粒剂同甲基纤维素K100M和预先筛选的(60筛目)二 氧化硅混合；(6)将预先筛选的(60筛目)十八烷基富马酸钠和步骤5的混合物混合，产生最终 混合物；(7)将步骤6的最终混合物在旋转压片机中、在大约30kN的主压力下进行压制，产 生目标重量范围和硬度的片剂；(8)如下制备西他列汀磷酸盐包衣悬浮液使用合适的均化器，在所需数量的净化水中，将所有的赋形剂与西他列汀磷酸盐混合，直到固体均勻地分散在包衣悬浮液中为 止；(9)将步骤7的压片核装填到合适打孔的侧面排气的包衣浅盘(带有隔板，配备单 个或多个喷雾枪)中，产生扇形喷雾，以便覆盖片剂床的整个宽度；(10)将片剂床在转动的包衣浅盘中加热，直到在大约270-350CFM的进口空气流 的条件下达到40-44°C的排气温度为止；(11)将热的未包衣片剂的平均重量确定为初始重量；(12)以合适的喷雾速度和雾化压力将西他列汀磷酸盐包衣悬浮液喷到片剂床 上；(13)继续用西他列汀磷酸盐包衣悬浮液喷雾，同时检测片剂重量，直到获得所需 增重为止；(14)将91mg (等于50mg西他列汀(游离碱形式))或182mg (等于lOOmg西他列 汀(游离碱形式))的近似干燥包衣重量沉积在片剂核上；(15)停止喷雾，将片剂干燥，并从包衣浅盘中取出。实施例350或100臺克西他,歹时T与1000臺克二甲双胍盐酸盐的固定剂量鉬合(#用12% 的总的西他,歹时T磷酸盐句,衣悬浮液和10% Qpadrv Ia白卢,悬浮液) *等于lOOmg无水西他列汀游离碱。**等于50mg无水西他列汀游离碱。实施例3的制备步骤(1)使二甲双胍盐酸盐通过合适的碾磨，将其破块；(2)将破块的二甲双胍和PVP干燥粘合剂粉末转入高剪切造粒机的造粒滚筒中， 并与水一起造粒(水含量是总的干粉批量的3至8% )，直到形成颗粒剂为止；(3)将颗粒剂在烘箱中、在50°C干燥，达到小于2%的含水量；(4)在合适的碾磨中，将干燥颗粒调整粒度，获得大约500-800微米的平均颗粒粒 径；(5)将干燥和调整粒度的颗粒剂同甲基纤维素K100M和预先筛选的(60筛目)二 氧化硅混合；(6)将预先筛选的(60筛目)十八烷基富马酸钠和步骤5的混合物在合适的搅拌 器中混合，产生最终混合物；
(7)将步骤6的最终混合物在旋转压片机中、在大约30kN的主压力下进行压制，产 生目标重量范围和硬度的片剂；(8)如下制备西他列汀磷酸盐包衣悬浮液使用合适的均化器，在所需数量的净 化水中，将所有的赋形剂(除高岭土之外)与西他列汀磷酸盐混合，直到固体溶解为止；(9)将预先筛选(60筛目)的高岭土粉加入到西他列汀磷酸盐包衣悬浮液中，并用 合适的混合器及叶片混合，直到粉末均勻地分散在包衣悬浮液中为止；(10)将步骤7的压片核装填到合适打孔的侧面排气的包衣浅盘(带有隔板，配备 单个或多个喷雾枪)中，产生扇形喷雾，以便覆盖片剂床的整个宽度；(11)将片剂床在转动的包衣浅盘中加热，直到在大约270-350 CFM的进口空气流 的条件下达到40-44°C的排气温度为止；(12)将热的未包衣片剂的平均重量确定为初始重量；(13)以合适的喷雾速度和雾化压力将西他列汀磷酸盐包衣悬浮液喷到片剂床 上；(14)继续用西他列汀磷酸盐包衣悬浮液喷雾，同时检测片剂重量，直到获得所需 增重为止；(15)将129mg (等于50mg西他列汀(游离碱形式))或258mg (等于lOOmg西他列 汀(游离碱形式))的近似干燥包衣重量沉积在片剂核上；(16)停止喷雾，将片剂干燥，并从包衣浅盘中取出。(17)如下制备Opadry色料悬浮液将Opadry I粉末分散在所需数量的净化水中， 获得大约10% (w/w)的浓度；(18)将步骤16的包衣片剂装填到合适打孔的侧面排气的包衣浅盘(带有隔板，配 备单个或多个喷雾枪)中，产生扇形喷雾，以便覆盖片剂床的整个宽度；(19)将片剂床在转动的包衣浅盘中加热，直到在大约270-350CFM的进口空气流 的条件下达到40-44°C的排气温度为止；(20)将热片剂的平均重量确定为初始重量；(21)以合适的喷雾速度和雾化压力将Opadry色料悬浮液喷到片剂床上；(22)继续用Opadry包衣悬浮液喷雾，同时检测片剂重量，直到获得所需增重为 止；(23)将接近31_33mg重量的干外包衣沉积在片剂的核上，产生所需要的最终片剂 颜色和外观；(24)停止喷雾，将片剂干燥，并从包衣浅盘中取出。测定了本发明的一些二甲双胍基质片的体外溶解特性(药物释放速率)，并示于
图1中。三种延长释放制剂产生了较好区分的二甲双胍药物释放速率，在大约4-8小时内 大约80%或更高的标示要求物溶解。目标的药物释放的持续时间是由于二甲双胍在胃肠道 中具有相对窄的吸收窗。二甲双胍在小肠和结肠的下半部分吸收最少，导致在通过胃肠道 大约8小时之后，保持在剂型中剩下药物不被吸收。还测定了药物膜层中的西他列汀磷酸盐的溶解特性，并示于图2中。已经发现，在 30分钟之内可以完全溶解，并且可与JANUMET (其是市售的快速释放二甲双胍盐酸盐和快 速释放西他列汀磷酸盐的固定剂量组合)中的西他列汀磷酸盐的溶解相比较。
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尽管参考本发明的具体实施方案来描述并且举例说明了本发明，本领域技术人员 可以理解，可以在没有背离本发明的精神和范围的条件下，进行各种改变、修饰和代替。例 如，由于所治疗的人对于具体病症的响应性有变化，可以使用不同于上文所列优选剂量的 有效剂量。因此，本发明仅仅由下列权利要求的范围来限制，并且这样的权利要求将被尽可 能合理的宽泛的加以解释。
权利要求
片剂形式的药物组合物，其包含包含二甲双胍盐酸盐和延长释放赋形剂的内核基质组合物；和进一步包含外包衣快速释放组合物，其包含西他列汀或其可药用盐和至少一种赋形剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述延长释放赋形剂是羟丙基甲基纤维素，当其在 2%水溶液中存在时，具有至少10，OOOcP的表观粘度。
3.权利要求2的药物组合物，其中当所述羟丙基甲基纤维素在2%水溶液中存在时，其 具有80，OOOcP的表观粘度。
4.权利要求3的药物组合物，其中当所述羟丙基甲基纤维素在2%水溶液中存在时，其 具有大约80，000至大约120，OOOcP的表观粘度。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述二甲双胍盐酸盐存在于所述内核基质组合物 中，其数量是大约50 %至大约70 %。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述内核基质组合物进一步包含粘合剂。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
8.权利要求6的药物组合物，其另外包含一或两种选自助流剂和润滑剂的赋形剂。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述助流剂是胶体二氧化硅，和所述润滑剂是十八 烷基富马酸钠。
10.权利要求1的药物组合物，其中所述外包衣快速释放组合物进一步包含成膜聚合 物和一或多种选自增塑剂、分散剂、色料和抗氧化剂的赋形剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述成膜聚合物是HPMC2910。
12.权利要求10的药物组合物，其中所述增塑剂是聚乙二醇3350，所述分散剂是水合 硅酸铝，所述抗氧化剂是没食子酸丙酯。
13.权利要求1的药物组合物，其中所述西他列汀的可药用盐是磷酸二氢盐。
14.权利要求1的药物组合物，其中所述西他列汀以25、50或100毫克的单位剂量强度 存在，所述二甲双胍盐酸盐以500、750、850或1000毫克的单位剂量强度存在。
15.在有此需要的人中治疗II型糖尿病的方法，该方法包括口服给予所述人权利要 求1的药物组合物。
16.权利要求1的药物组合物，进一步包含最终快速释放膜包衣。全文摘要
公开了药物组合物，包含以固定剂量组合的延长释放形式的二甲双胍或其可药用盐，其涂有快速释放形式的DPP-4抑制剂西他列汀或其可药用盐。
文档编号A01N37/52GK101932241SQ200980103754
公开日2010年12月29日 申请日期2009年1月15日 优先权日2008年2月5日
发明者N·普尔卡富斯 申请人:默沙东公司