专利名称：低聚苯甲酰胺化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及模拟肽领域，并且具体涉及物质的组合物、试剂盒、制备低聚苯甲酰胺模拟肽化合物的方法和它们用于医 学适应症(如癌症)的方法。
背景技术：
雄激素受体(AR)信号传导对于疾病所有分期中的前列腺癌发生、生长和进展必不可少。AR信号传导经由基因组和非基因组两种途径发生并且由AR与辅因子(包括支架蛋白PELP-1)的相互作用介导。最近，发明人发现了 PELP-I与AR相互作用并且这种相互作用对于AR介导的基因组和非基因组信号传导两者都至关重要。因此，他们推测破坏AR与PELP-I的相互作用可影响AR信号传导。模拟肽(也称作肽模拟物)是不具有肽骨架结构的有机小分子，但是通过将所需三维模式中的关键官能团(即，药效团)排列成与蛋白质中的结合口袋互补，其仍保留与相同靶蛋白相互作用的能力。因为肽和蛋白质采取并利用二级结构(例如，α-螺旋、β-折叠和转角)以实现其球形并且识别其结合伴侣，所以与化合物库的常规高通量筛选相比，合理设计二级结构模拟物是开发用于蛋白质复合体形成的小分子调节剂的重要策略。目前，已知没有化合物特异性地抑制PELP-I与AR的相互作用。因此鉴定这种化合物并且评价其作为抗癌剂的用途将非常令人期待。
发明内容
本发明人认识到需要具有调节AR信号传导的能力并且不限于肽结构的稳定小分子。本发明提供了一类小分子，其稳定并且能够与参与AR信号传导的分子相互作用而不限于肽结构。这些小分子包括α-螺旋模拟物，其在靶分子中表现为螺旋区段。低聚苯甲酰胺模拟肽化合物包括至少两个任选取代的苯甲酰胺，其中每一个取代的苯甲酰胺在苯环上具有一个取代基。低聚苯甲酰胺模拟肽化合物调节蛋白质-蛋白质、蛋白质-肽或蛋白质-药物相互作用以产生多种生理结果。本发明的另一实施方案是添加第三任选取代的苯甲酰胺，其与所述至少两个任选取代的苯甲酰胺之一相连接，并且所述第三任选取代的苯甲酰胺在苯环上可包含一个取代基。本发明还提供了低聚苯甲酰胺模拟肽化合物，其包含至少两个在苯环上有一个取代基的任选取代的苯甲酰胺。在一方面中，本发明提供了式(A)或式⑶的化合物
权利要求
1.式(A)或⑶的化合物
2.权利要求I的化合物，其进一步定义为式(A)的化合物。
3.权利要求I的化合物，其进一步定义为式(B)的化合物。
4.权利要求2的化合物，其中X是-N02。
5.权利要求3的化合物，其中V是-N02。
6.权利要求4的化合物，其中R1和R2是C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基或C1-Cltl炔基。
7.权利要求4的化合物，其中R1和R2是任选取代的C1-C15芳烷基。
8.权利要求4的化合物，其中R1和R2是-(CH2)n-NRR’或-(CH2)n_NH(C= NH) NRR’基，其中η可以是O至6的任何数字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-Cltl烯基、C1-Cltl炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
9.权利要求4 的化合物，其中 R1 和 R2 是-(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONRR,、-(CH2)n-NRC0R’、- (CH2)n-NRC00R’、- (CH2)n_S0mR、- (CH2)n_P0mR，其中 n 和 m 可以是 0 至 6 的任何数字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
10.权利要求4的化合物，其中R1和R2是-(CH2)n-0R、- (CH2) n_SR，其中R可以是H、c「c1(l烷基、C1-Cltl烯基、C1-Cltl炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
11.权利要求4的化合物，其中R1是C1-C15任选取代的芳烷基，并且R2是C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基或C1-Cltl炔基。
12.权利要求4的化合物，其中R1是C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基或C1-Cltl炔基，并且R2是C1-C15任选取代的芳烷基。
13.权利要求4的化合物，其中R1是-(CH2)n-NRR’或-(CH2)n_NH(C= NH) NRR’，并且R2是-(CH2)n-C00R、-(CH2)n-S0mR、-(CH2)n_P0mR，其中η和m可以是O至6的任何数字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
14.权利要求4 的化合物，其中 R1 是-(CH2)n-C00R、_(CH2)n-S0mR、_(CH2)n-POmR,并且 R2是-(CH2)n-NRR’或-(CH2)n-NH(C = NH)NRR’，其中η和m可以是O至6的任何数字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
15.权利要求5的化合物，其中％、R2和R3是C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基或C1-Cltl炔基。
16.权利要求5的化合物，其中％、R2和R3是任选取代的C1-C15芳烷基。
17.权利要求5 的化合物，其中 RpR2 和 R3 是-(CH2)n-NRR’或-(CH2)n-NH(C = NH)NRR’基团，其中η可以是O至6的任何数字，并且R和R’可以是HX1-Cltl烷基、C「C1(I烯基、C1-Cltl炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
18.权利要求5 的化合物，其中 R” R2 和 R3 是 _(CH2)n-C00R、-(CH2)n-CONRR,、-(CH2)n-NRC0R’、- (CH2)n-NRC00R’、- (CH2)n_S0mR、- (CH2)n_P0mR，其中 n 和 m 可以是 0 至 6 的任何数字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
19.权利要求5的化合物，其中R1、民和R3是-(CH2)n-0R、_(CH2)n-SR,其中R可以是H、c「c1(l烷基、C1-Cltl烯基、C1-Cltl炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
20.权利要求5的化合物，其中R1是C1-C15任选取代的芳烷基，并且R2和R3是C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基或C1-C10炔基。
21.权利要求5的化合物，其中R1和R2是C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基或C1-Cltl炔基，并且R3是C1-C15任选取代的芳烷基。
22.权利要求5的化合物，其中R1是C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基或C1-Cltl炔基，并且R2和R3是C1-C15任选取代的芳烷基。
23.权利要求5的化合物，其中R1和R2是C1-C15任选取代的芳烷基，并且R3是C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基或C1-C10炔基。
24.权利要求5的化合物，其中R1和R3是C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基或C1-Cltl炔基，并且R2是C1-C15任选取代的芳烷基。
25.权利要求5的化合物，其中R1和R3是C1-C15任选取代的芳烷基，并且R2是C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基或C1-C10炔基。
26.权利要求5的化合物，其中R1和R2是-(CH2)n-NRR’或-(CH2)n_NH(C= NH) NRR’，并且R3是C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基或C1-Cltl炔基，其中η可以是O至6的任何数字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
27.权利要求5的化合物，其中R1是C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基或C1-Cltl炔基，并且R2和R3是-(CH2)n-NRR’或-(CH2)n_NH(C = NH)NRR’，其中η可以是O至6的任何数字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
28.权利要求5的化合物，其中R1和R2是-(CH2)n-NRR’或-(CH2)n_NH(C= NH) NRR’，并且R3是C1-C15任选取代的芳烷基，其中η可以是O至6的任何数字，并且R和R’可以是H、C「C1(I烷基、C1-Cltl烯基、C1-Cltl炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
29.权利要求5的化合物，其中R1是C1-C15任选取代的芳烷基，并且R2和R3是-(CH2)n-NRR’或-(CH2)n-NH(C = NH)NRR’，其中η可以是O至6的任何数字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-Cltl烯基、C1-Cltl炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
30.权利要求5 的化合物，其中 R1 和 R2 是-(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONRR,、-(CH2)H-NRCORj、-(CH2)n-NRC00R’、-(CH2) n-S0mR、_ (CH2)n-POmR,并且 R3 是 C1-Cltl 烷基、C「C1(I 烯基或C「C1Q炔基，其中η和m可以是O至6的任何数字，并且R和R’可以是HX1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基、C1-C10炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
31.权利要求5的化合物，其中R1是C1-Cltl烷基、C「C1(I烯基或C1-Cltl炔基，并且R2和R3是 _ (CH2) n-C00R、- (CH2) n-C0NRR，、_ (CH2) n_NRC0R，、_ (CH2) n_NRC00R，、_ (CH2) n-S0mR, _ (CH2)n-P0mR，其中n和m可以是0至6的任何数字，并且R和R’可以是H、C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基、C1-C10炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
32.权利要求5 的化合物，其中 R1 和 R2 是-(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONRR,、-(CH2)H-NRCORj、- (CH2) n-NRC00R，、-(CH2)n-SOmR, -(CH2)n-POmR,并且 R3 是 C1-C15 任选取代的芳烷基，其中η和m可以是O至6的任何数字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-Cltl烯基、C1-C10炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
33.权利要求5的化合物，其中R1是C1-C15任选取代的芳烷基，并且R2和R3是-(CH2)n-C00R、- (CH2) n-C0NRR，、- (CH2) n_NRC0R，、- (CH2) n_NRC00R，、- (CH2) n-S0mR, - (CH2) n-P0mR,其中n和m可以是0至6的任何数字，并且R和R’可以是H、C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基、C1-Cltl炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
34.权利要求5的化合物，其中R1和R3是-(CH2)n-NRR’或-(CH2) n_NH (C = NH) NRR’，并且R2 是 _ (CH2) n-C00R、- (CH2) n-C0NRR，、_ (CH2) n_NRC0R，、_ (CH2) n_NRC00R，、_ (CH2) n-S0mR,- (CH2)n-P0mR，其中n和m可以是0至6的任何数字，并且R和R’可以是H、C1-Cltl烷基、C1-Cltl烯基、C1-C10炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
35.权利要求5 的化合物，其中 R1 和 R3 是-(CH2) n-C00R、- (CH2) n_C0NRR’、-(CH2)n-NRC0R’、- (CH2) n-NRC00R’、- (CH2) n-S0mR, - (CH2) n-P0mR,并且 R2 是-(CH2) n_NRR’ 或-(CH2)n-NH(C = NH)NRR’，其中n和m可以是0至6的任何数字，并且R和R’可以是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基或C1-C15任选取代的芳烷基。
36.权利要求2的化合物，其中X是-NHC(O) CH2R3并且R3是-NH2或任选被-COOH取代的C1-Cltl烷基。
37.权利要求3的化合物，其中V是-NHC(O) CH2NH2。
38.权利要求2的化合物，其中R1或R2独立地选自异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基或正戊基。
39.权利要求3的化合物，其中札、R2或R3独立地选自异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基或正戊基。
40.权利要求3的化合物，其中R1'R2或R3是
41.权利要求I的化合物，其中Y或Y’是-NH2。
42.权利要求I的化合物，其中所述化合物是
43.一种抑制对象的雄激素受体(AR)阳性肿瘤细胞的方法，其包括向所述对象施用治疗足够量的如权利要求I所示的低聚苯甲酰胺模拟肽化合物。
44.权利要求43的方法，其中所述化合物具有式(A)。
45.权利要求43的方法，其中所述化合物具有式(B)。
46.权利要求43的方法，其中所述化合物是
47.权利要求43的方法，其中所述AR阳性肿瘤细胞为癌细胞、白血病细胞或骨髓瘤细胞。
48.权利要求47的方法，其中所述癌细胞为前列腺癌或乳腺癌细胞。
49.权利要求43的方法，其中所述模拟肽被融合到细胞递送结构域。
50.权利要求43的方法，其中施用包括静脉内、动脉内、肿瘤内、皮下、局部或腹膜内施用。
51.权利要求43的方法，其中施用包括局部、区域、全身或连续施用。
52.权利要求43的方法，其中抑制包括诱导所述肿瘤细胞的生长停滞、所述肿瘤细胞的凋亡和/或包含所述肿瘤细胞的肿瘤组织坏死。
53.权利要求43的方法，其还包括向所述患者提供第二种抗癌治疗。
54.权利要求53的方法，其中所述第二种抗癌治疗是外科手术、化学治疗、放射治疗、激素治疗、毒素治疗、免疫治疗和冷冻治疗。
55.权利要求53的方法，其中所述第二种抗癌治疗在施用所述化合物之前提供。
56.权利要求53的方法，其中所述第二种抗癌治疗在施用所述化合物之后提供。
57.权利要求53的方法，其中所述第二种抗癌治疗与所述化合物同时提供。
58.权利要求43的方法，其中所述对象是人。
59.权利要求43的方法，其中以约O.I至约100mg/kg施用所述化合物。
60.权利要求59的方法，其中以约I至约50mg/kg施用所述化合物。
61.权利要求43的方法，其中每天施用所述化合物。
62.权利要求61的方法，其中每天施用所述化合物并且维持7天、2周、3周、4周、一个月、6周、8周、两个月、12周或3个月。
63.权利要求43的方法，其中每周施用所述化合物。
64.权利要求43的方法，其中每周施用所述化合物并且维持2周、3周、4周、6周、8周、10周或12周。
65.权利要求43的方法，其还包括在施用所述化合物之前评价所述对象的所述肿瘤细胞中的AR驱动基因表达。
66.权利要求43的方法，其还包括在施用所述化合物之后评价所述对象的所述肿瘤细胞中的AR驱动基因表达。
67.药物组合物，其包含分散在可药用载体、缓冲剂或稀释剂中的权利要求I所示化合物。
全文摘要
本发明包括阻断AR信号传导并且具有抗癌活性的双苯甲酰胺和三苯甲酰胺化合物。还提供了这些化合物的用途和包含这些化合物的药物组合物。
文档编号A01N37/12GK102958364SQ201180032395
公开日2013年3月6日 申请日期2011年5月27日 优先权日2010年5月28日
发明者安正墨, 加内什·拉伊 申请人:德克萨斯大学系统董事会