一种葛根素固体分散剂的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种葛根素固体分散剂的制备方法，所述方法按照如下步骤进行：将葛根素与固相试剂混合后，置于球磨机中球磨至均匀，取出球磨粉末，过筛，得葛根素固体分散剂；所述的固相试剂为碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸锌、碳酸镁、碳酸氢镁、醋酸锌或醋酸钙中的一种或两种以上的任意组合；所述的葛根素与固相试剂的质量比为1:0.1～10。本发明利用机械化学效应，使原药以超微细晶体均匀分散于固相载体中，并与其以氢键、范德华力等互相作用，提高了药物的溶解度、溶出速率和口服生物利用度。
【专利说明】一种葛根素固体分散剂的制备方法
(一)【技术领域】[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一种应用机械化学技术制备葛根素固体分散剂的方法。
(二)【背景技术】
[0002]葛根素是从豆科植物野葛(Pueraria lobata (ffilld.) Ohwi)干燥根中提取分离得到的一种异黄酮化合物，化学名为4’，7- 二羟基-8-β -葡萄糖基异黄酮，具有扩张冠状血管、降低血压和心肌耗氧、抗心律失常和明显限制急性心肌梗塞范围等药理作用。临床上主要用于冠心病、心绞痛、心肌梗塞、缺血性脑血管病、突发性耳聋、视网膜动、静脉阻塞等症的治疗。葛根素在水和有机溶剂中溶解度小，口服吸收差，药物大部分以原形随粪便排出体外，生物利用度低。目前临床上主要以注射给药。注射液以50%丙二醇为有机助溶剂配制而成，对人体有一定的毒副作用。中国专利CN1242217A提供了一种葛根素冻干粉针剂的制备方法，避免了丙二醇的使用，但加入了碱性试剂，使该药物组合物PH值明显升高，影响了葛根素的稳定性和治疗效果。
[0003]将葛根素制成口服制剂，可以减少注射给药带来的不良反应，且使用方便，具有良好的应用前景。目前，以提高葛根素口服生物利用度为目的，研发的制剂主要有:葛根素纳米混悬剂、磷脂复合物、缓释滴丸、固体分散剂、包合物、自微乳化制剂等。常用的制备方法有溶剂法、熔融法、冷冻干燥法、喷雾干燥法等。
[0004]机械化学是研究物质在机械力诱发和作用下发生的物理化学性质和结构变化的一门学科。机械化学技术是利用机械能来改变固体物质的内结合力，使其产生新的界面，并在局部区域产生物理化学反应。将机械化学技术应用于难溶性药物的增溶，是将原药与固相试剂共研磨，利用机械化学效应改变药物的物理性质或释放性能，以增加药物的溶解度、溶出度和生物利用度。该方法能有效改善难溶药物的药剂学特性，实现药物的快速分散、溶解与增溶，具有高效、简单、无需任何溶剂等优点。目前还未见应用机械化学技术制备葛根素固体分散剂的报道。
(三)
【发明内容】
[0005]本发明的目的是为了解决现有技术中存在的步骤多、耗时长、需要助溶剂等缺点，提供一种高效、简单、易于工业化生产的葛根素固体分散剂的制备工艺，提高生物利用度。
[0006]本发明采用的技术方案是:
[0007]—种葛根素固体分散剂的制备方法，所述方法按照如下步骤进行:将葛根素与固相试剂混合后，置于球磨机中球磨至均匀，取出球磨粉末，过筛，得葛根素固体分散剂；所述的固相试剂为碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸锌、碳酸镁、碳酸氢镁、醋酸锌或醋酸钙中的一种或两种以上的任意组合；所述的葛根素与固相试剂的质量比为1:0.1~10。
[0008]进一步，本发明优选的固相试剂为碳酸镁、碳酸氢镁或碳酸钙中的一种或两种以上的任意组合。[0009]本发明所述的球磨机通常为行星式球磨仪、振动式球磨仪、滚筒式球磨仪或搅动式球磨仪。
[0010]本发明优选葛根素与固相试剂的质量比为1:1~4。
[0011]本发明所述的球磨机的转速为100~700rpm,优选为200~400rpm。球磨时间通常为30~240min，优选为60~120min。
[0012]本发明所述的球磨粉末一般过60~300目筛，优选过80目或100目筛。
[0013]具体地，推荐本发明所述的葛根素固体分散剂的制备方法按照如下步骤进行:将葛根素与固相试剂按质量比为1:1~4混合后，置于滚筒式球磨仪或行星式球磨仪中以200~400rpm的转速球磨60~120min，取出球磨粉末，过80目或100目筛，得葛根素固体分散剂；所述的固相试剂为碳酸镁、碳酸氢镁或碳酸钙中的一种或两种以上的任意组合。
[0014]与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在:
[0015](I)利用机械化学效应，使原药以超微细晶体均匀分散于固相载体中，并与其以氢键、范德华力等互相作用，提高了药物的溶解度、溶出速率和口服生物利用度；
[0016](2)固体分散剂pH值近中性，药物较稳定，刺激性小；
[0017](3)制备过程无需溶剂参与，实用性强；
[0018](4)效率高、制备方法简单、工艺路线短、成本低、易于工业化生产。
(四)【具体实施方式】
[0019]通过以下具体实例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限制。
[0020]实施例1
[0021]取葛根素lg，加入碳酸镁lg，混合后置于滚筒式球磨仪，200rpm转速下球磨90min，粉末过100目筛，即得葛根素固体分散剂。测得葛根素Ig与碳酸镁Ig的物理混合物中葛根素在水中的溶解度为29.6g/l，45min溶出度为54.7% ;而制得的固体分散剂中葛根素在水中的溶解度为63.9g/l，45min溶出度为98.4%。
[0022]为了比较本发明制备的葛根素固体分散剂与葛根素原药的溶解度和溶出度，分别进行了溶解度和溶出度试验。葛根素的检测条件及计算方法为:
[0023]以市售的葛根素标准品为对照，进行高效液相色谱分析，出峰时间与标准品基本一致。产品中葛根素的溶解度和溶出度是以葛根素标准品绘制的标准曲线(峰面积与浓度之间的关系)计算。
[0024]为了研究本发明的葛根素固体分散剂的生物利用度，分别测定了口服葛根素原药及实施例1制备的固体分散剂、静脉注射葛根素原药后大鼠体内的药代动力学参数。方法是:将18只雄性Sprague Dawley大鼠随机分为三组,每组6只，按单剂量葛根素40mg/kg分别灌胃给予葛根素、葛根素固体分散剂以及静脉注射给予等剂量的葛根素溶液。在O~Sh内，每隔一定时间取大鼠眼眶静脉血400μ 1，分离血浆。取血浆200μ 1，加入甲醇沉淀处理后制备得供试品溶液。取供试品溶液50 μ I注入高效液相色谱仪进行检测。高效液相色谱条件为:色谱柱:Agilent Zorbax SB-C18Column (150mmX 4.6mm, 5 μ m);流动相:乙腈-甲酸(10.2:89.8, v/v);柱温:30°C ;检测波长:250nm ;流速:1.0ml/min ;所用仪器为AgilentllOO高效液相色谱仪。试验结果表明，灌胃给予葛根素0.56h时达到最大血药浓度(0.34mg/l),而灌胃给予葛根素固体分散剂后0.25h时达到最大血药浓度(0.77mg/l)。葛根素与葛根素固体分散剂的绝对生物利用度分别为3.87%、15.21%。以上数据表明本发明的葛根素固体分散剂作用速度快于葛根素，且较葛根素有更高的血药浓度和生物利用度。
[0025]实施例2
[0026]取葛根素lg，分别加入碳酸氢钙和碳酸钙各lg，混合后置于振动式球磨仪，500rpm转速下球磨45min,粉末过300目筛，即得葛根素固体分散剂。测得葛根素Ig与碳酸氢钙和碳酸钙各Ig的物理混合物中葛根素在水中的溶解度为27.4g/l，45min溶出度为49.4% ;固体分散剂中葛根素在水中的溶解度为52.2g/l，45min溶出度为82.5%。
[0027]实施例3
[0028]取葛根素lg，加入碳酸钙4g，混合后置于滚筒式球磨仪，400rpm转速下球磨60min，粉末过100目筛，即得葛根素固体分散剂。测得葛根素Ig与碳酸钙4g的物理混合物中葛根素在水中的溶解度为12.lg/l,45min溶出度为25.3% ;固体分散剂中葛根素在水中的溶解度为40.7g/l，45min溶出度为59.9%。
[0029]实施例4
[0030]取葛根素lg，加入碳酸氢镁0.5g，混合后置于行星式球磨仪，700rpm转速下球磨30min，粉末过100目筛，即得葛根素固体分散剂。测得葛根素Ig与碳酸氢镁0.5g的物理混合物中葛根素在水中的溶解度为23.2g/l，45min溶出度为46.7% ;固体分散剂中葛根素在水中的溶解度为49.5g/l，45min溶出度为84.1%。
[0031]实施例5
[0032]取葛根素lg，加入醋酸钙6g，混合后置于行星式球磨仪，500rpm转速下球磨120min，粉末过200目筛，即得葛根素固体分散剂。测得葛根素Ig与醋酸钙6g的物理混合物中葛根素在水中的溶解度为28.lg/l,45min溶出度为49.6% ;固体分散剂中葛根素在水中的溶解度为42.3g/l，45min溶出度为79.4%。
[0033]实施例6
[0034]取葛根素lg，加入醋酸锌10g，混合后置于振动式球磨仪，300rpm转速下球磨150min，粉末过80目筛，即得葛根素固体分散剂。测得葛根素Ig与醋酸锌IOg的物理混合物中葛根素在水中的溶解度为13.6g/l，45min溶出度为38.1% ;固体分散剂中葛根素在水中的溶解度为20.8g/l，45min溶出度为69.2%。
[0035]实施例7
[0036]取葛根素lg，加入碳酸锌0.lg，混合后置于搅动式球磨仪，IOOrpm转速下球磨240min，粉末过60目筛，即得葛根素固体分散剂。测得葛根素Ig与碳酸锌0.1g的物理混合物中葛根素在水中的溶解度为5.7g/l,45min溶出度为29.8% ;固体分散剂中葛根素在水中的溶解度为15.9g/l，45min溶出度为46.8%。
【权利要求】
1.一种葛根素固体分散剂的制备方法，其特征在于所述方法为:将葛根素与固相试剂混合后，置于球磨机中球磨至均匀，取出球磨粉末，过筛，得葛根素固体分散剂；所述的固相试剂为碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸锌、碳酸镁、碳酸氢镁、醋酸锌或醋酸钙中的一种或两种以上的任意组合；所述的葛根素与固相试剂的质量比为1:0.1~10。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述固相试剂为碳酸镁、碳酸氢镁或碳酸钙中的一种或两种以上的任意组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述葛根素与固相试剂的质量比为1:1~4。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的球磨机的转速为100~700rpm,球磨时间为30~240min。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的球磨机的转速为200~400rpm,球磨时间为60~120min。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述球磨粉末过60~300目筛。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述球磨粉末过80目或100目筛。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的球磨机为行星式球磨仪、振动式球磨仪、滚筒式球磨仪或搅动式球磨仪。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法按照如下步骤进行:将葛根素与固相试剂按质量比为1:1~4混合后,置于滚筒式球磨仪或行星式球磨仪中，以200~400rpm的转速球磨60~120min，取出球磨粉末，过80目或100目筛，得葛根素固体分散剂；所述的固相试剂为碳酸镁、碳`酸氢镁或碳酸钙中的一种或两种以上的任意组合。
【文档编号】B02C17/00GK103520109SQ201310418529
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年9月13日 优先权日:2013年9月13日
【发明者】王平, 谢捷, 苏为科, 朱兴一 申请人:浙江工业大学