专利名称：含有高度纯化n－[[5－甲基－2－(1－甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的生理清凉组合物的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及包括具有生理清凉活性的高度纯化化合物的组合物，它们的使用方法，以及制备方法。
背景技术：
因为生理清凉剂(或制冷剂)能够改进产品所需的感觉性能，所以它们在各种消费应用品中不断地发展。这些所需的感觉性能通常解释为此类化合物对感受冷的神经末梢产生化学作用。这些化合物普遍的应用和用途包括但不限于食品、饮料、调味品、药品、香水和各种各样的化妆品。
最为人熟悉的生理制冷剂之一是左旋薄荷醇(具有下面所示结构(1)的化合物)并且它早已用于一些上述应用。具体来说，左旋薄荷醇具有优异的清凉强度、低灵敏度阈值、和相对较低的价格。
然而，薄荷醇也显示一些不希望的性能，例如强“刺激”气味、微苦味，并且它具有比较高的挥发性。左旋薄荷醇的这些缺点多少限制了它在各种应用中的实用性并因此激励努力地寻找适合的具有低挥发性和显示较弱气味乃至根本没有气味的生理清凉剂。
生理制冷剂化合物研究的主要方向集中在合成与薄荷醇具有相似烃骨架的分子，但是这些分子还含有更“重”的官能团而不是该羟基官能团。结果，许多合成的薄荷醇替代物已经被开发出来并投入市场。这些替代物包括乳酸薄荷酯(2)、薄荷氧基丙烷二醇(通常称为“MPD”)(3)、琥珀酸单薄荷酯(4)、和N-乙基-对薄荷烷-3-酰胺(通常称为WS-3)(5)。
WS-3普遍认为是上述制冷剂2到5中最强的并且是具有下述通式结构6的一大类N-单取代的对薄荷烷-3-酰胺的代表并且它们还可能提供所需的制冷剂性能。
具体参考结构6，取代基“X”通常选自低级线形或支化烷基取代基，官能化取代的烷基取代基，或芳基取代基。为此，美国专利号4,060,091；4,136,163；4,150,052；4,178,459；4,193,936；和4,226,988给出了某些N-单取代对薄荷烷-3-酰胺的清凉强度(数字上表示为灵敏度阈值(μg))的对比，其中较低的阈值对应于较强的制冷剂效应。在所比较的化合物中，唯一商用的N-单取代对薄荷烷-3-酰胺化合物是该WS-3制冷剂，其具有0.3μg的灵敏度阈值。
根据上述专利参考文献，一些上述通式结构6的N-单取代对薄荷烷-3-酰胺已证实是强于WS-3的制冷剂。举例来说，化合物7，其中X表示间，对-二甲基苯基取代基，具有0.1μg的灵敏度阈值；化合物8，其中X表示间羟基-对甲基苯基取代基，具有0.1μg的灵敏度阈值；化合物9，其中X表示对甲氧基苯基取代基，具有0.1μg的灵敏度阈值；和结构10的甘氨酸衍生物，其中X表示-CH2COOC2H5，具有0.2μg的灵敏度阈值。因此，化合物10比WS-3(化合物5)强1.5倍。
出于毒理学考虑(由于存在苯环)，认为化合物7、8和9不存在商业兴趣。然而，还不清楚为什么甘氨酸衍生物10没有引起商业兴趣，特别是考虑到含有关于对薄荷烷-3-酰胺制冷剂强度的附加校正数据的文章，该文章报道说甘氨酸衍生物10实际上具有0.13μg的灵敏度阈值，它大约比化合物5强的1.5倍，该化合物5实际上具有为0.2μg的阈值(J.Soc.Cosmet.Chem.，1978，29卷185-200页)。对此，该答案能在德国参考文献DE 2,503,555中找到，它揭示了当与对照物相比时化合物10实际上产生了调味品组合物更苦的味道。
因此，在本领域中仍需要适合的具有较高清凉活性的生理清凉剂。
发明概述本发明基于以下令人惊奇的发现，即基本上纯的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10是比商业上有利的WS-3强大约2到大约3倍的生理清凉剂。因此，在各种方面中，该基本上纯的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10是比该商业上有利的WS-3强至少2.0，至少2.5，或至少3.0倍的生理清凉剂。
甚至更加令人惊讶的是，该基本上纯的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯不显示先前关心的苦味或其它不利的感觉效应。因此，已发现基本上纯的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯适合用于其中需要生理清凉效果的各种消费品。此外，该化合物10具有比薄荷醇低得多的挥发性并且几乎是无味的，这会增加将其用于消费品的优点。
在第一个方面中，本发明提供包括具有结构式10的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的组合物 其中，该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯以基本上纯的形式存在。
在第二个方面中，本发明提供包括具有结构式10的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的组合物 其中该组合物基本上没有在品尝之后产生苦味和/或酸味的杂质。
在第三个方面中，本发明提供基本上纯的具有结构式10的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的制造方法
其包括步骤提供以非纯形式存在的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯；和通过至少一种包括结晶、升华、或沉淀或它们的结合方法的纯化方法来纯化该非纯的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯，其中该纯化方法足以提供以基本上纯的形式存在的该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯。
在又一个方面中，本发明提供由上述方法制备的产品。
在又一个方面中，本发明提供一种消费品，其包括基本上纯的具有结构式10的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯 本发明附加的优点一部分将在以下说明中部分地给出，且一部分将从该说明中明显体现，或者可以通过本发明的实践知悉。本发明的优点将通过尤其在所附权利要求书中指出的要素和其结合来实现和获得。应该理解以上概述和以下详细说明仅是示例性和说明性的并不是限制所要求保护的本发明。
发明详述通过参考本发明的以下详细说明、优选实施方案及其中包括的实施例，可能更加容易地理解本发明。还应理解的是，在此使用的各种术语仅是为了描述特定实施方案且没有用来限制的意图。
必须指出，当用于说明书和所附权利要求书时，单数形式“一种”、“一个”、和“该”包括复数指示，除非上下文明显有其它指示。因此，例如，所谓的“一种溶剂”包括溶剂的混合物。
通常，范围在此表示为从“大约”一个特定值，和/或到“大约”另一个特定值。当表示这样的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当用近似值来表示值时(在前面使用“大约”)，应理解该特定值形成另一个实施方案。还应该理解的是，每个范围的终点暗示既与另一个终点有关，又独立于另一个终点。
在本说明书以及随后的权利要求书中，将会涉及到许多被限定具有以下意义的术语除非特别地说明与此相反，组分的重量百分率是基于该组分包括在其中的配制剂或组合物的总重量。
“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和不发生的情况。
在此所使用的术语“非纯的”是指N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯包括在品尝之后产生苦味和/或酸味的杂质。通常，“非纯的”N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的纯度小于或等于95.0％。已知在品尝之后产生苦味和/或酸味的杂质的非限制性实例包括新薄荷烷-3-羧酸、对薄荷烷-3-羧酸和它们的混合物。
根据本发明，现已发现不希望的与化合物10有关的苦味可以归因于由化合物10的已知制造方法产生的杂质。更具体地说，DE2,205,255；GB 1,351,761；US 4,150,052；US 4,178,459；US 4,193,936和US 4,226,988(Watson等人)揭示了通过以下方式获得化合物10的方法在醚中的NaHCO3的存在下，用甘氨酸乙酯盐酸合物与对薄荷烷-3-羧酸氯酐11反应。
在该反应之后，于MgSO4上干燥并真空蒸馏该醚层，提供作为迅速固化的液体的沸点为150-162℃/0.1托的产品(根据DE 2,205,255)，或沸点为150-152℃/0.1托的产品(根据US 4,193,936)。
值得注意的是，根据本发明的一个方面，已经发现这些工序不能制备纯度高于93％的化合物。具体来说，本发明还发现蒸馏的最终产品含有少许副产品新薄荷烷-3-羧酸、对薄荷烷-3-羧酸和许多共蒸馏的未知杂质，它们中的一些或全部在品尝之后产生苦味和/或酸味并且能够降低该制冷剂化合物的清凉强度。此外，本发明进一步发现甚至在附加的再蒸馏步骤之后，化合物10的纯度仍不会超过95％，这不利地影响产物的感观性能并使得结构10的化合物不合乎商业用途需要。
因此，在一方面，本发明提供包括N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]-甘氨酸乙酯的组合物，该化合物具有通式10的通式结构 其中该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯以基本上纯的形成存在。
在此所使用的措词“基本上纯的”是指该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯基本上没有在品尝之后产生苦味和/或酸味的杂质。通常，基本上纯的是纯度至少大约96.0％的N-[[5-甲基-2(1-甲基乙基)环己基]-羰基]甘氨酸乙酯。在一定条件下，该纯度水平能低于96.0％，例如当存在高含量的在品尝之后不会产生苦味和/或酸味影响的惰性物料时。在其它方面，该纯度能是至少97.0％，至少98.0％，至少99.0％或至少99.5％。该纯度的上限能达到大约100％，这取决于所采用的纯化程度。
还应理解的是，在此所限定的“基本上纯的”在一个方面能包括N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯中任一种或多种立体异构体之和。适合异构体包括具有左旋薄荷基构型的异构体10a，具有新薄荷基构型的异构体10b，具有异薄荷基构型的10c，和具有新异薄荷基构型的异构体10d。
在基本上纯的的限定范围内还包括异构体13a-d中的任一种或多种，它们表示上述结构10a-d的四种对映体。
因此，在各个方面中，通式10的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯至少纯化到立体异构体10a-d和13a-d之和的浓度为至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或至少99.5％。在又一个方面中，通式10的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯纯化到仅左旋薄荷基异构体10a的浓度为至少96％。在其它方面中，基本上纯的通式10的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]-羰基]甘氨酸乙酯是纯度为至少97％、至少98％、至少98.5％、至少99％、至少99.5％或大约100％的立体异构体10a。
在另一个方面中，本发明提供包括N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]-甘氨酸的乙酯的组合物，该化合物具有通式10的通式结构 其中该组合物基本上没有在品尝之后产生苦味和/或酸味的杂质。所谓的“杂质”意指基本上所有类型的在品尝之后产生苦味和/或酸味的杂质(来自一种或者多种杂质，依据该组合物而定)基本上不存在，从而得到与非纯组合物相比具有在品尝之后大大降低的、少许的、或者没有苦味和/或酸味的组合物。“苦味和/或酸味”意指与非纯组合物相比较纯化组合物具有大大降低的或只有少许的或实际上没有苦味或酸味。在一个方面中，该组合物基本上没有新薄荷烷-3-羧酸。在另一个方面中，该组合物基本上没有对薄荷烷-3-羧酸。在又-个方面中，该组合物基本上没有新薄荷烷-3-羧酸和对薄荷烷-3-羧酸的混合物。
在又一个方面中，提供基本上纯的具有结构式10的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]-甘氨酸乙酯的制备方法。
其包括步骤a)提供以非纯的形式存在的该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯；和b)通过至少一种包括结晶、升华、或沉淀或它们的结合方法的纯化方法来纯化步骤a)提供的非纯的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯，其中该纯化方法能有效提供以基本上纯的形式存在的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯。
制备非纯的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的各种方法在本领域中是已知的，因此，提供非纯的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的反应机理将不在此详细讨论。然而，应该理解的是，适合的方法包括，但没有限制在醚中的NaHCO3的存在下，使对薄荷烷-3-羧酸氯酐与甘氨酸乙酯盐酸合物发生反应，例如DE 2,205,255；GB 1,351,761；US 4,150,052；US 4,178,459；US 4,193,936；和US 4,226,988中公开的那样，特别是用于制备该非纯化合物10。
非纯的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的纯化可以使用本领域已知的用来纯化有机化合物的一般纯化方法来进行，它们包括但不限于结晶、再结晶、沉淀、再蒸馏、升华或它们的结合。在一方面，该纯化步骤包括从合适的溶剂结晶或再结晶N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯。
适合的溶剂包括但不限于脂族烃(例如庚烷)、芳族烃(例如苯、甲苯或二甲苯)、醇(例如乙醇)、酯(例如乙酸乙酯)、醚(例如乙醚)、酮(例如丙酮)、氯化烃(例如二氯甲烷)、或酰胺(例如二甲基甲酰胺)、或它们的混合物。
在另一方面，该纯化步骤包括沉淀。根据这一方面，沉淀步骤这样来进行将非纯的化合物完全溶解在合适的溶剂(例如甲醇)中，接着添加过量的在其中化合物10具有弱溶解性的第二溶剂(例如水)。另一个实例是乙醇或异丙醇作为第一溶剂且庚烷作为第二溶剂。
在又一个方面中，本发明提供包括基本上纯的具有结构10的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯(如在此所述)的消费品。本发明的已纯化的组合物能用于任何能够使用清凉剂的消费品。在一方面，该包括基本上纯的具有结构10的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的消费品适合于人消费。在另一个方面，该消费品适合于局部施用到哺乳动物的皮肤，包括但不限于人以及兽医应用。消费品更加具体的实例包括但不限于调味品共混物、食品、化妆品制剂、糖果、软饮料和酒精饮料、口香糖、牙膏、牙线、嗽口水、抗牙菌斑、抗齿龈炎组合物、洗发液、去头屑洗发液、洗液、除臭剂、须后液、剃须胶、剃须辅助复合材料、香精、皮肤消毒组合物、咽喉锭剂、咽喉滴剂、可嚼抗酸片剂、或药物组合物或药剂，包括消炎组合物，用于治疗鼻症状、用于上胃肠道不适、用于治疗感冒症状、用于咳嗽缓解、用于减轻热潮红不适感、或用于足部治疗的组合物等。
包括基本上纯的通式10的化合物的组合物还能与辅助化合物结合来使用，这些辅助化合物便于将该基本上纯的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]-羰基]甘氨酸引入上述消费品。这些辅助化合物的实例包括但不限于溶剂例如乙醇或丙二醇；控制释放剂或胶凝形成剂，例如羟烷基纤维素或淀粉；和各种载体，例如无定形氧化硅、氧化铝或活性炭。
在又一个方面中，包括基本上纯的通式10的化合物的组合物能以喷雾干燥、共干燥、或微囊密封的形式使用。
应该理解的是，本领域技术人员应知道怎样将本发明组合物引入消费品中。
实验给出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供如何获得、使用和/或评价基本上纯的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯、相关工艺和方法的完全公开和描述，这些实施例旨在仅示例性描述本发明而不希望限制本发明人的发明范围。已经努力确保与数目(例如含量、温度等)和品尝以及清凉强度评价相关的精度，但是应考虑存在一定误差和偏差。除非另有说明，份是重量份，温度是℃(摄氏温度)或是在环境温度下和压力在常压下或接近常压。
根据以下实施例，在所有实施例中使用标准30-m Stabilwax毛细管柱、检测器FID和氢载气在以下条件下实施产品的气相色谱分析(GC)起始温度为100℃，程序为15℃/分钟直到240℃。
此外，用于感观测试的产品的水溶液这样来获得将合适量的产品溶入二丙二醇(DPG)中并将该在DPG中的溶液添加到合适量的水中。
对比合成和感观实施例1根据德国专利DE 2,205,255的实施例2制备和纯化N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10。
向碳酸钠(21g，0.25摩尔)和甘氨酸乙酯的盐酸合物12(17.5g，0.125摩尔)在250ml水中的溶液中添加对-薄荷酰氯11(25g，0.125摩尔)在125ml醚中的溶液，并剧烈地搅拌所得的混合物2小时。然后分离醚层并用硫酸镁干燥。除去溶剂获得31.7g油状固体材料，在减压下蒸馏该固体材料，收集到25.4g在～0.1托下沸程为150℃到162℃的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯，它为黄色液体并在大约一小时后固化。研磨该材料获得熔点为55-58℃的黄色粉末。使用GC法分析该材料显示纯度仅为86.93％，包括86.34％主异构体10a和0.59％新异构体10b。检测到的杂质包括新薄荷烷-3-羧酸0.76％，对薄荷烷-3-羧酸5.91％，3.89％保留时间r.t.为13.9分钟的未知化合物，1.14％r.t.为23.1分钟的未知化合物，其余1.36％在11种未知化合物中分配。
对在这一实施例中获得的产品的25ppm水溶液进行视觉和感观测试提供以下结果非常浅的黄色、显著的麻刺/清凉感觉、非常显著的苦味和酸味和余味。
对比合成和感观实施例2根据英国专利GB 1,351,761的实施例2制备和纯化N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)-环己基]羰基]甘氨酸乙酯10(相同或类似的程序在US专利4,150,052；4,178,459；4,193,936和4,226,988中给出)。
将碳酸氢钠(21g，0.25摩尔)和甘氨酸乙酯盐酸合物12(17.5g，0.125摩尔)溶于水(250ml)中，添加对薄荷-3-酰氯11(25g，0.125摩尔)在醚(125ml)中的溶液，并在室温下剧烈地搅拌该混合物2小时。在这一时段结束时，分离醚层并干燥(MgSO4)。除去溶剂留下油状固体(30.8g)。在减压下蒸馏该固体，收集到17.4g在～0.1托下沸程为150℃到152℃的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯，它为浅黄液体并在大约一个半小时后固化。研磨该材料获得熔点为75-76℃的浅黄色粉末。使用GC法分析该材料显示纯度为93.27％，包括92.63％主异构体10a和0.64％新异构体10b。检测到的杂质包括新薄荷烷-3-羧酸0.09％，对薄荷烷-3-羧酸0.83％，3.79％保留时间r.t.为13.9分钟的未知化合物，1.03％r.t.为23.1分的未知化合物，其余0.99％在9种未知化合物中分配。
对在这一实施例中获得的产品的25ppm水溶液进行视觉和感观测试提供以下结果非常浅的黄色、强麻刺/清凉感觉、显著的苦味和酸味和余味。
在相同条件下对该产品进行附加的再蒸馏提供12.7g纯度为94.95％的非常浅的淡黄材料(包括94.30％主异构体10a和0.65％新异构体10b)。未知杂质(r.t.为13.9分钟)的浓度实际上保持不变(3.81％)，这表明以下事实不可能通过蒸馏将这一杂质从所需产品中分离出来。
该产品的感观性能实际上也没有变化。在该附加的再蒸馏之后，对所获得的产品的25ppm水溶液进行第二次视觉和感观测试提供以下结果非常浅的黄色、强麻刺/清凉感觉、显著的苦味和酸味和余味。
本发明实施例1制备、通过结晶附加的纯化、并感观评价根据本发明的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10。
合成部分。为了说明在本发明中获得的正面效果不归因于本公开内容和现有技术中公开的方法之间的合成方法方面的差异，这一实施例的合成部分按照英国专利GB 1,351,761的实施例2中给出的程序来进行。具体来说，将碳酸氢钠(84g，1摩尔)和甘氨酸乙酯盐酸合物12(70g，0.5摩尔)溶于水(1L)中，添加对薄荷-3-酰氯11(100g，0.5摩尔)在醚(500ml)中的溶液，并在室温下剧烈地搅拌该混合物2小时。在这一时段结束时，分离醚层并干燥(MgSO4)。除去溶剂留下油状固体(123.3g)。在减压下蒸馏该固体，收集到72.0g在～0.1托下沸程为150℃到152℃的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯，它为浅黄液体并在大约一个半小时后固化。使用GC法分析该材料显示的组成和纯度非常类似于在对比合成和感观实施例2中为蒸馏产品给出的组成和纯度。
附加的纯化步骤。所使用的设备装备有搅拌器的玻璃结晶器，用于温度控制的热电偶，回流冷凝器，以及与其中乙二醇/水混合物作为热交换介质的与冷却器/加热器系统连接的冷却/加热玻璃夹套。
熔融在该合成部分获得的材料，将其加入该结晶器中，并在45-50℃下溶于145g庚烷中。搅拌所获得的透明浅黄色溶液并缓慢冷却直到大约0℃，这样使得该产品大量结晶。迅速地将该混合物转移至多孔(多孔状)玻璃过滤器中，晶体迅速地从母液过滤出来，在该过滤器上风干获得64.5g完全白色的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯晶体，其熔程为80.4-80.6℃。GC分析显示纯度为99.60％，包括98.38％主异构体10a和1.22％新异构体10b。
对在这一实施例中获得的产品的25ppm水溶液进行视觉或感观测试提供以下结果透明无色溶液、非常强的麻刺/清凉感觉、没有苦味和酸味或余味。
本发明实施例2制备、通过结晶纯化、并感观评价N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10。
在这一实施例中，合成部分和附加的纯化按照本发明实施例1进行，其中唯一差别在于使用乙酸乙酯而不是庚烷作为用于结晶的溶剂。获得28.7gN-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10，它为完全白色晶体，具有80.9-81.0℃的熔点。GC分析显示纯度为99.68％，包括98.83％主异构体10a和0.85％新异构体10b。
对在这一实施例中获得的产品的25ppm水溶液进行视觉或感观测试提供以下结果透明无色溶液、非常强的麻刺/清凉感觉、没有苦味和酸味或余味。
本发明实施例3制备、通过两次结晶纯化、并感观评价N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10。
这一实施例使用修改的合成工序接着通过两次从庚烷结晶来附加纯化。
合成步骤。向70g(0.66摩尔)碳酸钠和100g(0.71摩尔)甘氨酸乙酯盐酸合物12在500ml水中的溶液中逐滴添加对薄荷-3-酰氯11(101g，0.5摩尔)在70g庚烷中的溶液。在室温下搅拌该混合物2小时，并在添加140g乙酸乙酯之后，分离各层。用250g5％的盐酸洗涤该有机层，然后用250g饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后用硫酸钠干燥。在旋转蒸发该溶剂之后，在减压下蒸馏该残留物(在大约0.5托下b.p.158-160℃)获得107.8g粗蒸馏的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10。
附加的纯化步骤部分A。粗N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10按照本发明实施例1中所述的类似方式从1100g庚烷结晶，获得91.7gN-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10，它仅含有(根据GC)主异构体10a(99.24％)，但还含有0.76％r.t.为13.9分钟的未知杂质。
对在这一产品的25ppm水溶液进行视觉或感观测试(A)提供以下结果透明无色溶液、非常强的麻刺/清凉感觉和微苦余味。
附加的纯化步骤部分B。按照上面所述的同样方式另外使该产品从300g热庚烷再结晶，获得87.0gN-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10，其仅含有异构体10a(通过GC测定实际上为100％)。这一材料的熔点是80.9-81.1℃。
对该两次结晶产品的25ppm水溶液进行视觉或感观测试(B)提供以下结果透明无色溶液、极强烈和愉快的麻刺/清凉感觉、没有苦味和酸味或余味。
本发明实施例4
制备、通过沉淀附加的纯化、并感观评价N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10。
这一实施例的合成部分按照本发明实施例3来进行，不同的是附加的纯化部分以不同的方式进行(通过沉淀)。将粗蒸馏的材料溶于足够量的乙醇中，然后用过量的去离子水沉淀并过滤。在过滤器上风干所得产品，然后在真空中干燥获得106.9g略微呈灰白色的细颗粒状固体，其具有78-80℃的熔程。通过GC测量的纯度96.12％主异构体10a，0.91％新异构体10b，和0.98％r.t.为13.9分钟的未知杂质，其余部分是其它次要杂质。
对在这一产品的25ppm水溶液进行视觉或感观测试提供以下结果透明几乎无色的溶液、非常强的麻刺/清凉感觉，还显示少许苦味和余味，但是弱于未纯化的现有技术产品。
本发明实施例5制备、通过升华附加纯化、和感官评价N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10。
这一实施例的合成部分完全按照本发明实施例3进行，不同的是通过真空-升华进行附加的纯化部分。
升化的材料(白色晶体)有79-80℃的熔程并含有(根据GC)98.37％主异构体10a、1.09％新异构体10b、和0.25％r.t.为13.9分钟的未知杂质，且其余部分是其它次要杂质。
对这一产品的25ppm水溶液进行视觉和感观测试提供以下结果透明的无色溶液、极强的麻刺/清凉感觉和非常弱的苦味余味(比现有技术的未纯化产品弱得多)。
本发明实施例6高度纯化的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10的清凉强度与WS-3的清凉强度的对比。
这一实施例使用在本发明实施例1中获得的高度纯化的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10。
制备含有10ppm浓度的WS-3的WS-3(化合物5)的对比基础水溶液。
制备含有多种浓度的已纯化化合物10的水溶液2ppm、3ppm、4ppm、5ppm、和更高。为了与10ppm的WS-3基础溶液对比，以口服方式测试这些溶液。发现，5ppm的高度纯化N-[[5-甲基2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10的溶液提供比10ppmWS-3的基础溶液更强且具有更持久的清凉效果。还发现，4ppm的高度纯化N-[[4-甲基2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10的溶液提供与10ppmWS-3的基础溶液大致相等的清凉效果。
因此，本发明实施例1的高度纯化N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10比化合物WS-3(化合物5)强大致2.5倍。
本发明实施例7高度纯化的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10的清凉强度与WS-3的清凉强度的比较。
这一实施例使用在本发明实施例3中获得的高度纯化的(两次结晶的)N-[[5-甲基-2-(3-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10。
制备含有10ppm浓度的WS-3的WS-3(化合物5)的对比基础水溶液。
制备含有多种浓度的已纯化化合物10的水溶液2ppm、3ppm、3.5ppm、4ppm、5ppm、和更高。为了与10ppm的WS-3基础溶液对比，以口服方式测试这些溶液。发现，4ppm的高度纯化N-[[4-甲基2-(1-甲基乙基)环己基]羰基甘氨酸的乙酯10的溶液提供比10ppm WS-3的基础溶液更强且更持久的清凉效果。还发现，3.5ppm的高度纯化N-[[4-甲基2-(I-甲基乙基)环己基]羰基甘氨酸的乙酯的异构体10a的溶液提供与10ppm WS-3的基础溶液大致相等的清凉效果。
因此，本发明实施例3的高度纯化N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯10比化合物WS-3(化合物5)强大致3倍。
对本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明范围或精神的情况下能对本发明作出各种修改和变化。对本领域技术人员来说，通过考虑在此公开的本发明说明书以及实践，本发明的其它的实施方案将是显而易见的。希望说明书和实施例应认为仅是示例性的，本发明的真实范围和精神由以下权利要求书来说明。
权利要求
1.包括具有以下结构式的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的组合物 其中该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯以基本上纯的形式存在。
2.权利要求1的组合物，其中该基本上纯的形式包括多种该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的立体异构体。
3.权利要求1的组合物，其中该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的纯度至少为96.0％。
4.权利要求1的组合物，其中该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的纯度至少为97.0％。
5.权利要求1的组合物，其中该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的纯度至少为98.0％。
6.权利要求1的组合物，其中该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的纯度至少为99.0％。
7.权利要求1的组合物，其中该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的纯度至少为99.5％。
8.权利要求1的组合物，其中该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯包括至少98％的具有以下构型的立体异构体
9.权利要求1的组合物，其中该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯包括至少99.5％的具有以下构型的立体异构体
10.包括具有以下结构式的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的组合物 其中该组合物基本上没有在品尝之后产生苦味和/或酸味的杂质。
11.权利要求10的组合物，其中该杂质包括新薄荷烷-3-羧酸、对薄荷烷-3-羧酸、或它们的混合物。
12.权利要求10的组合物，其中该组合物包括多种该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的立体异构体。
13.根据权利要求1的基本上纯的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的制造方法，包括步骤a)提供以非纯形式存在的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯；和b)通过至少一种包括结晶、升华、或沉淀或它们的结合的纯化方法来纯化步骤a)提供的非纯的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯，其中该纯化方法能有效提供以基本上纯的形式存在的该N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯。
14.权利要求13的方法，其中步骤a)包括蒸馏步骤。
15.权利要求13的方法，其中步骤b)提供纯度至少96.0％的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯。
16.权利要求13的方法，其中步骤b)提供纯度至少97.0％的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯。
17.权利要求13的方法，其中步骤b)提供纯度至少98.0％的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯。
18.权利要求13的方法，其中步骤b)提供纯度至少99.0％的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯。
19.权利要求13的方法，其中步骤b)提供纯度至少99.5％的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯。
20.权利要求13的方法，其中步骤b)的基本上纯的N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯基本上没有新薄荷烷-3-羧酸、对薄荷烷-3-羧酸、或它们的混合物。
21.权利要求13的方法，其中步骤b)的纯化方法包括结晶。
22.权利要求13的方法，其中步骤b)的纯化方法包括沉淀。
23.权利要求13的方法，其中步骤b)的纯化方法包括升华。
24.包括权利要求1的组合物的消费品。
25.权利要求24的消费品，其中该消费品是调味品共混物、食品、糖果、饮料、口香糖、牙线、牙膏、嗽口水、抗牙菌斑组合物、抗齿龈炎组合物、咽喉锭剂、咽喉滴剂、抗酸片剂、或药物或医疗组合物。
26.权利要求24的消费品，其中该消费品适合于人消费。
27.适合局部施用于哺乳动物皮肤的消费品，包括权利要求1的组合物。
28.权利要求27消费品，其中该消费品是化妆品、洗发液、洗液、除臭剂、须后液、剃须胶、剃须膏、香水或肥皂。
29.通过权利要求13的方法制备的产品。
全文摘要
在一个方面，本发明提供基本上纯的N－[[5－甲基－2－(1－甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯。在另一个方面，公开了基本上纯的N－[[5－甲基－2－(1－甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的制备方法。在又一个方面中，公开了包括在此公开的基本上纯的N－[[5－甲基－2－(1－甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的各种消费品。
文档编号A23L1/226GK1938265SQ200580009956
公开日2007年3月28日 申请日期2005年3月23日 优先权日2004年4月2日
发明者M·B·厄曼, P·J·韦兰 申请人:千年特殊化学公司