专利名称：拆分芳烷基羧酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及拆分芳烷基羧酸酯的方法。
脂肪酶和酯酶的特征是，具有宽的底物范围，通常具有很高的立体选择性并且甚至在非水溶剂中也具有好的稳定性。在许多综述性评论文章(Schoffers等人，《四面体》(Tetrahedron)，52，19963769-3826；Kazlauskas & Bornscheuer，《生物转化》(Biotransformations)，VCH，Weinheim，Vol.8a，199837；Schmid等人，《英国版国际应用化学》(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)，37，19981608)和书籍(F.Theil，《酶在有机化学合成中》[《酶在有机合成中》]，Spectrum Akademischer出版，海德堡，1997；C.-H.Wong，G.M.Whitesides，《酶在有机化学合成中》，Pergamon出版，牛津，1994；K.Faber，《有机化学中的生物转化》，一本教科书，第3版，Springer，柏林1997；K.Drauz，H.Waldmann，《有机合成中的酶催化》，一本综合手册，Vol I+II，VCH，Weinheim，1995)中记载了这些酶的成功使用。
通过用这些酶进行催化，可以很容易地得到光学纯的醇。为了制备这些光学纯的醇，在有机溶剂中以外消旋或产生立体结构之前的前体为原料进行的酯基转移反应已广泛描述过。为了增加反应速度以及移动反应平衡，据证明使用活化酯尤其是烯醇酯非常有用。通常使用的酰基供体是乙烯基酯，尤其是醋酸乙烯酯。在酯基转移反应中，直接生成的乙烯醇中间体在酮-烯醇互变异构过程中重排成易挥发的乙醛，这使不希望发生的逆向反应受到抑制(参见Degueil-Castaing等人的《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)28，1987953-954；Wang等人的《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)110，19887200-7205；Laumen等人的J.Am.Chem.Soc.，Chem.Commun.，19881459-1461)。
对于旋光羧酸，此可及性却显得不同。与上述在非水溶剂中利用脂肪酶或酯酶的合成定向来制备光学纯醇不同，光学纯羧酸是以其中相应的酯被水解的水解定向来制备的。采用水解定向是必需的，因为所用的酶在羧酸的合成定向方面仅能接受非常小的底物范围，并且水解定向使得所用酶可能具有较宽的底物范围。然而，水解定向的缺点是，在这些条件下不能使用水不稳定化合物。此外，在水介质中，产物可能会部分或全部外消旋化。这会导致产物的光学纯度下降。
在用非活化酯制备手性羧酸的过程中利用合成定向也可以从文献中得知(参见Holmberg等人，《应用微生物生物技术》(Appl.Microbiol.Biotechnol.)，35，1992572-578；Persichetti等人，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，37，19966507-6510；Ozegowski等人，《李比希氏纪事》(Liebigs Ann.)，1994215-217)。然而，除了上面已经提到的底物范围很窄以外，这种方法还具有其它缺点。在用非活化酯进行的酯基转移反应中，拆分期间的平衡位点非常不利，结果使产物成为混合物或使反应时间非常长。为了克服这些缺点，用来移动此平衡的反应可在分子筛存在下(Soumanou等人，《美国石油化学会志》(J.Am.Oil Chem.Soc.)，75，1998703-710)，在减压或真空条件下进行(Bjorkling等人，J.Am.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1989934-935)，或作为固相合成来进行(McNeill等人，《美国石油化学会志》(J.Am.Oil Chem.Soc.)，67，1990779-783；Cao等人，《生物催化生物转化》(Biocatal.Biotransform.)，14，1997269-283)，然而，上述每一种情况都使反应在技术上更复杂。
本发明的目的是开发出制备旋光羧酸的方法，其中不具有上述缺点并且很容易实施。
我们已经发现，通过本发明的拆分通式I所示的芳烷基羧酸酯的方法，本发明的目的可以实现，
所述方法包括，将通式I化合物与通式R6-OH所示的醇在脂肪酶或酯酶存在下反应，来生成通式Ia和II化合物，
式Ia和II化合物至少有一个是对映体过量的，式I、Ia和II中的取代基和变量具有如下定义*＝旋光中心n和m独立地为0或1，R1＝氢或甲基，R2＝取代或未取代的、支链或直链C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、芳基或杂芳基，R3、R4、R5独立地代表氢，取代或未取代的、支链或直链C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-链烯氧基、C2-C10-炔氧基、C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷氧基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基杂芳基、芳基、杂芳基，羟基，卤素，氰基，硝基或氨基，R6＝取代或未取代的、支链或直链C1-C20-烷基、C1-C20-烷氧基、C2-C20-链烯基、C3-C10-环烷基或芳基，两个相邻的取代基R3、R4和R5可一起形成其它取代或未取代的芳香、饱和或部分饱和的环，其中在所形成的环中有5-6个原子，并且可含有一个或多个杂原子如O、N或S。
在式I、Ia和II化合物中，R2是取代或未取代的、支链或直链C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、芳基或杂芳基。
可提及的烷基是取代或未取代的支链或直链C1-C6-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基。甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基和异丁基是优选的。
可提及的通式中环烷基的实例是取代或未取代的支链或直链C3-C6-环烷基，其中在环或环系中有3-6个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环丙基、1-乙基环丙基或1-丙基环丙基。环烷基也可以在环中含有杂原子如S、N和O。
可提及的芳基是取代或未取代的苯基或萘基。苯基和萘基是优选的。
可提及的杂芳基是取代或未取代的杂芳基，其中在环或环系中含有一个或多个氮、硫和/或氧原子。
所述R2基团上的可能的取代基是，例如一个或多个取代基，例如卤素如氟、氯或溴、氰基、硝基、氨基或羟基。甲基、氯和羟基是优选的。
在式I、Ia和II化合物中，R3、R4、R5独立地代表氢，取代或未取代的、支链或直链C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-链烯氧基、C2-C10-炔氧基、C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷基氧基、C1-C4-烷基芳基、C1-C4-烷基杂芳基、芳基、杂芳基，羟基，卤素如氟、氯或溴，氰基，硝基或氨基。此外，两个相邻的取代基R3、R4和R5可一起形成其它取代或未取代的芳香、饱和或部分饱和的环，其中在所形成的环中有5-6个原子，并且可含有一个或多个杂原子如O、N或S；这样形成了至多有一个环可稠合到中心环上的稠合系统。
可提及的烷基是取代或未取代的支链或直链C1-C10-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基，正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基和异丁基是优选的。
可提及的链烯基是取代或未取代的、支链或直链C2-C10-链烯基，例如乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基或9-癸烯基。
可提及的炔基是取代或未取代的支链或直链C2-C10-炔基，例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基以及此系列的更高级同系物。
可提及的烷氧基是取代或未取代的支链或直链C1-C10-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基以及其支链同系物。
可提及的链烯氧基是取代或未取代的支链或直链C2-C10-链烯氧基，例如乙烯氧基、丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-甲基丙烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、1-甲基-1-丁烯氧基、2-甲基-1-丁烯氧基、3-甲基-1-丁烯氧基、1-甲基-2-丁烯氧基、2-甲基-2-丁烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、1-甲基-3-丁烯氧基、2-甲基-3-丁烯氧基、3-甲基-3-丁烯氧基、1，1-二甲基-2-丙烯氧基、1，2-二甲基-1-丙烯氧基、1，2-二甲基-2-丙烯氧基、1-乙基-1-丙烯氧基、1-乙基-2-丙烯氧基、1-己烯氧基、2-己烯氧基、3-己烯氧基、4-己烯氧基、5-己烯氧基、1-甲基-1-戊烯氧基、2-甲基-1-戊烯氧基、3-甲基-1-戊烯氧基、4-甲基-1-戊烯氧基、1-甲基-2-戊烯氧基、2-甲基-2-戊烯氧基、3-甲基-2-戊烯氧基、4-甲基-2-戊烯氧基、1-甲基-3-戊烯氧基、2-甲基-3-戊烯氧基、3-甲基-3-戊烯氧基、4-甲基-3-戊烯氧基、1-甲基-4-戊烯氧基、2-甲基-4-戊烯氧基、3-甲基-4-戊烯氧基、4-甲基-4-戊烯氧基、1，1-二甲基-2-丁烯氧基、1，1-二甲基-3-丁烯氧基、1，2-二甲基-1-丁烯氧基、1，2-二甲基-2-丁烯氧基、1，2-二甲基-3-丁烯氧基、1，3-二甲基-1-丁烯氧基、1，3-二甲基-2-丁烯氧基、1，3-二甲基-3-丁烯氧基、2，2-二甲基-3-丁烯氧基、2，3-二甲基-1-丁烯氧基、2，3-二甲基-2-丁烯氧基、2，3-二甲基-3-丁烯氧基、3，3-二甲基-1-丁烯氧基、3，3-二甲基-2-丁烯氧基、1-乙基-1-丁烯氧基、1-乙基-2-丁烯氧基、1-乙基-3-丁烯氧基、2-乙基-1-丁烯氧基、2-乙基-2-丁烯氧基、2-乙基-3-丁烯氧基、1，1，2-三甲基-2-丙烯氧基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯氧基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯氧基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯氧基、1-庚烯氧基、2-庚烯氧基、3-庚烯氧基、4-庚烯氧基、5-庚烯氧基、6-庚烯氧基、1-辛烯氧基、2-辛烯氧基、3-辛烯氧基、4-辛烯氧基、5-辛烯氧基、6-辛烯氧基、7-辛烯氧基、1-壬烯氧基、2-壬烯氧基、3-壬烯氧基、4-壬烯氧基、5-壬烯氧基、6-壬烯氧基、7-壬烯氧基、8-壬烯氧基、1-癸烯氧基、2-癸烯氧基、3-癸烯氧基、4-癸烯氧基、5-癸烯氧基、6-癸烯氧基、7-癸烯氧基、8-癸烯氧基或9-癸烯氧基。
可提及的炔氧基是取代或未取代的支链或直链C2-C10-炔氧基，例如乙炔氧基、丙-1-炔-1-氧基、丙-2-炔-1-氧基、正丁-1-炔-1-氧基、正丁-1-炔-3-氧基、正丁-1-炔-4-氧基、正丁-2-炔-1-氧基、正戊-1-炔-1-氧基、正戊-1-炔-3-氧基、正戊-1-炔-4-氧基、正戊-1-炔-5-氧基、正戊-2-炔-1-氧基、正戊-2-炔-4-氧基、正戊-2-炔-5-氧基、3-甲基丁-1-炔-3-氧基、3-甲基丁-1-炔-4-氧基、正己-1-炔-1-氧基、正己-1-炔-3-氧基、正己-1-炔-4-氧基、正己-1-炔-5-氧基、正己-1-炔-6-氧基、正己-2-炔-1-氧基、正己-2-炔-4-氧基、正己-2-炔-5-氧基、正己-2-炔-6-氧基、正己-3-炔-1-氧基、正己-3-炔-2-氧基、3-甲基戊-1-炔-1-氧基、3-甲基戊-1-炔-3-氧基、3-甲基戊-1-炔-4-氧基、3-甲基戊-1-炔-5-氧基、4-甲基戊-1-炔-1-氧基、4-甲基戊-2-炔-4-氧基或4-甲基戊-2-炔-5-氧基以及其高级同系物。
可提及的环烷基的实例是取代或未取代的支链或直链C3-C10-环烷基链，其中在环或环系中有3-10个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-戊基环丙基、1-甲基-1-丁基环丙基、1，2-二甲基环丙基、1-甲基-2-乙基环丙基、环辛基、环壬基或环癸基。环烷基也可以在环中含有杂原子如S、N和O。
可提及的环烷氧基的实例是取代或未取代的支链或直链C3-C10-环烷氧基，其中在环或环系中有3-10个碳原子，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、1-甲基环丙氧基、1-乙基环丙氧基、1-丙基环丙氧基、1-丁基环丙氧基、1-戊基环丙氧基、1-甲基-1-丁基环丙氧基、1，2-二甲基环丙氧基、1-甲基-2-乙基环丙氧基、环辛氧基、环壬氧基或环癸氧基。环烷氧基也可以在环中含有杂原子如S、N和O。
可提及的C1-C4-烷基芳基是取代或未取代的支链或直链C1-C4-烷基苯基或C1-C4-烷基萘基，例如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基或1，1-二甲基乙基萘基。
可提及的烷基杂芳基是取代或未取代的支链或直链C1-C4-烷基杂芳基，其中在环或环系中有一个或多个氮、硫和/或氧原子。
需要知道的是，芳基表示例如单一或稠合的芳香环系，其中所述环系可任选地被一个或多个取代基例如卤素如氟、氯或溴，氰基，硝基，氨基，羟基，硫代，烷基，烷氧基，芳基，杂芳基或其它饱和或不饱和非芳香环或环系取代。优选任选地被取代的苯基、甲氧基苯基和萘基。
需要知道的是，杂芳基表示例如具有一个或多个3元-7元杂芳环的单一或稠合的芳香环系，其中所述环系含有一个或多个杂原子如N、O或S，并且可任选地被一个或多个取代基例如卤素如氟、氯或溴，氰基，硝基，氨基，羟基，硫代，烷基，烷氧基或其它饱和或不饱和非芳香环或环系取代。
所述R3、R4和R5基团上的可能的取代基原则上是所有能想得到的取代基，例如一个或多个取代基例如卤素如氟、氯或溴，氰基，硝基，氨基，羟基，烷基，环烷基，芳基，烷氧基，苄氧基，苯基或苄基。
在式II化合物中，R6独立地为取代或未取代的、支链或直链C1-C20-烷基、C1-C20-烷氧基、C2-C20-链烯基、C3-C10-环烷基或芳基。
可提及的烷基是取代或未取代的支链或直链C1-C20-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基，正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二基、正十三基、正十四基、正十五基、正十六基、正十七基、正十八基、正十九基或正二十基。
可提及的烷氧基是取代或未取代的支链或直链C1-C20-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一氧基、十二氧基、十三氧基、十四氧基、十五氧基、十六氧基、十七氧基、十八氧基、十九氧基或二十氧基。
可提及的链烯基是取代或未取代的、支链或直链C2-C20-链烯基，例如乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基或9-癸烯基以及其高级同系物。
可提及的环烷基的实例是取代或未取代的支链或直链C3-C10-环烷基链，其中在环或环系中有3-10个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-戊基环丙基、1-甲基-1-丁基环丙基、1，2-二甲基环丙基、1-甲基-2-乙基环丙基、环辛基、环壬基或环癸基。环烷基也可以在环中含有杂原子如S、N和O。
需要知道的是，芳基表示例如单一或稠合的芳香环系，其中所述环系可任选地被一个或多个取代基例如卤素如氟、氯或溴，氰基，硝基，氨基，羟基，硫代，烷基，烷氧基，芳基，杂芳基或其它饱和或不饱和非芳香环或环系取代。优选任选地被取代的苯基、甲氧基苯基和萘基。
本发明使用乙烯基酯或烷基化乙烯基酯(例如异丙烯基酯)的方法使反应速度有有利的增加，同时使所用酶(脂肪酶和酯酶)的对映体选择性有很大提高。因此，能以高的反应转化率达到对映体过量，这在水解定向或用非活化酯进行的酯基转移反应中都不能达到。在约40％转化率下，对于底物，可获得至少60％ee、优选至少70％ee的对映体纯度。对于产物，对映体纯度有利地为至少30％ee，优选50％ee。与使用非活化酯的方法相比，本发明方法的反应速度增加了至少10倍，优选至少20倍，特别优选至少30倍。在例如磷酸盐缓冲液中进行的反应，其反应速度明显增加，但是选择性令人不满意。在依据本发明的反应条件下，可获得至少E＝20到高达E＞100的对映体选择性(＝E)(其计算参见实施例)。
本发明的方法能在至少一种其它有机溶剂存在下有利地实施，但是也能在没有其它溶剂存在下实施。在这种情况下，用于酯基转移反应的醇(R6-OH)起溶剂作用。原则上可以使用的醇是所有伯醇和仲醇。然而，仲醇在反应中表现出较低的活性，原则上叔醇也可以使用。然而，用这些醇使反应时间令人不满意。可提及的有利的醇的实例是脂肪族支链或直链伯醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、壬醇或癸醇。可提及的仲醇是脂肪醇如异丙醇或异丁醇。环状脂肪醇或芳香醇也可以使用。优选使用甲醇、乙醇、异丙醇和己醇。
可能的其它溶剂是所有能增加原料溶解性和产物溶解性并且因此能对反应时间有积极影响的溶剂。非质子传递溶剂例如甲苯、己烷或苯或极性非质子传递溶剂例如DMSO、DMF或N-甲基吡咯烷酮能有利地用于本发明的方法中。
本发明的方法可在-50℃-+100℃实施。当使用热稳定性酶时，甚至可以采取更高的转化温度(参见，例如Ikeda等人，从hyperthermophilic archaean Pyrococcus furiosus中得到的非常耐热的酯酶基因在大肠杆菌中的分子克隆，《生物工艺学与生物工程学》(Biotechnol.Bioeng.)，57，1998624-629)。在0℃或0℃以下，反应速度明显降低。然而，如Sakai等人所指出的那样，在此温度下进行反应原则上也是可能的(在脂肪酶催化的3-苯基-2H-环氮乙烷-2-甲醇动力拆分中，通过将反应温度降低到-40℃来提高对映体选择性，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，62，19974906-4907)。本发明的方法优选在0℃-90℃，尤其优选在10℃-80℃实施。
原则上，所有脂肪酶或酯酶如微生物、动物或植物中的脂肪酶或酯酶都适用于本发明的方法。使用细菌或真菌的脂肪酶或酯酶或猪的胰脂肪酶是有利的。优选使用脂肪酶。合适的脂肪酶是已经从节杆菌属、产碱杆菌属、芽孢杆菌属、短颈细菌属、假单胞菌属、色素杆菌属、曲霉属、念珠菌属、镰刀菌属、地丝菌属、腐殖菌属、毛霉菌属、Pichia或根霉菌属的菌中分离出来的细菌或真菌的脂肪酶。反应也可以在完整的微生物体或微生物的粗提取物存在下进行。利于使用的是从下述菌属和菌种的菌中得到的脂肪酶节杆菌属、产碱杆菌属、蜡样芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、凝固芽孢杆菌、产氨棒杆菌、绿脓假单胞菌、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、假单胞菌属、粘稠色杆菌、黑曲霉菌、Candida antartica、Candida cylindracea、Candidarugosa、Fusarium solani、Geotrichum candidum、Humicolalanuginosa、Mucor javonicus、Mucor mihei、毛霉菌属、Pichiamiso、微黑色根霉菌、Rhizopus oryzae或根霉菌属。市售的脂肪酶或脂肪酶制剂，例如可从Amano公司、Novo公司或BoehringerMannhein公司获得的脂肪酶或脂肪酶制剂也适用于本发明的方法。以其两种同种型A或B或其混合物的形式得自Candida antartica的脂肪酶，或从Candida cylindracea中获得的脂肪酶是优选的。这些酶适于以游离的酶或酶制剂的形式用于本发明的方法，例如产自Boehringer Mannhein公司的脂肪酶Chirazyme L2或产自Novo公司的Novozym 435。Candida antartica的脂肪酶B(＝CAL-B)是特别优选的。
本发明的方法在伯醇和非质子传递溶剂的混合物如正己醇和甲苯的混合物中实施是有利的。将原料(＝外消旋的乙烯基酯或外消旋的烷基化乙烯基酯)置于醇或溶剂/醇混合物中。加入酶使反应开始。作为实例，反应式I表示相应的反应。生成的产物是乙烯基酯，己基酯和醛或酮没在反应式I中显示。在反应中，乙烯基酯(＝底物)或己基酯(＝产物，参见上面)至少有一个表现出对映体过量。优选达到对映体纯度，例如上述的对映体纯度。反应式I用乙烯基酯(＝1)和烷基化的乙烯基酯(＝2)进行的酯基转移反应
1R＝CH＝CH2；2R＝C(CH3)＝CH3采用本发明的方法，能以好的产率(产率＞40％)和很高的对映体纯度(至少60％ee)迅速地制备到旋光羧酸。实施例如果不另有描述，则1H-NMR光谱数据是在250.1和500.1MHz记录的，13C-NMR光谱数据是在62.9和125.7MHz记录的，样本是溶于CDCl3中，使用四甲基硅烷作为内标。当外消旋纯和对映体纯化合物都合成了时，用外消旋体对化合物进行完整的定性。依靠NMR和GC分析，与外消旋体进行对比，来证实或测定化合物的化学纯度和光学纯度。用Optima 5柱(25m×0.25mm；Macherey & Nagel，Düren，德国)进行气相色谱(＝GC)分析来测定转化率和纯度，用七-(2，3-二-O-乙酰基-6-O-TBDMS)-β-环糊精柱(25m×0.25mm，Prof.W.A.Knig，Hamburg大学，德国)进行气相色谱分析来测定对映体过量。如果不另外描述，则使用的固定化脂肪酶是得自BoehringerMannheim，Penzberg，德国的Candida antarctica的脂肪酶(Chirazyme L-2，c.-f.，C2，5000U/g)。生物转化产物的绝对构型是通过与光学纯标准样品进行比较来确定的，其中光学纯标准样品是以市售的光学纯羧酸为原料制备的。对映体过量是通过与文献值比较来计算的，对映体选择性是用式E＝[ln{(1-c)×(1-ees)}]/[ln{(1-c)×(1+ees)}]来确定的。乙烯基酯的制备和分析依据Wang等人(《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)110，19887200)描述的方法制备乙烯基酯。将500mg羧酸和HgOAc2(70mg，0.22mmol)溶在10ml醋酸乙烯酯中。把溶液在室温下(＝大约23℃)搅拌30分钟，然后加入0.1ml浓硫酸。将溶液回流6小时，冷却至室温。加入400mg NaOAc来中止催化。将溶液过滤并浓缩。然后用硅胶色谱法(石油醚∶Et2O，20∶1)纯化粗产物。获得了所有的乙烯基酯，为无色液体，不需进一步纯化。用60-120mg光学纯羧酸为原料合成少量的光学纯乙烯基酯。
(±)-2-苯基丁酸乙烯酯(±)-3此化合物的制备是按照上述方法用500mg(＝3.05mmol)相应的羧酸[2-苯基丁酸＝(±)-12]为原料进行的。获得了290mg(±)-3(1.52mmol，50％)元素分析C12H14O2实测值C，75.80；H，7.41；计算值C，75.76；H，7.42；1H NMR(500.1MHz；CDCl3)δ0.91(t，J＝7.4，3H)，1.80-2.16(m，2H)，3.51(t，J＝7.7，1H)，4.54(dd，J＝6.32，1.6，1H)，4.85(dd，J＝14.0，1.7，1H)，7.23-7.34(m，6H)；13C NMR(125.8MHz；CDCl3)δ12.08，26.62，53.17，97.90，127.41，128.00，128.67，138.28，141.32，171.12，IR(KBr)/cm-13080w，3050w，3015w，2955vs，2920s，2860w，1750vs，1640vs，1595w，1475s，1447s，1130br，860s，720s，680vs.
R-(-)-2-苯基丁酸乙烯酯R-(-)-3120μl的R-(-)-12(126.6mg，0.77mmol)获得了44 mg R-(-)-3(0.23mmol，30％)；[α]D22＝-23.9°(c＝0.664，CHCl3)。
(±)-2-苯基丙酸乙烯酯(±)-4420μl的(±)-13(460.7mg，3.07mmol)获得了210mg(±)-4(1.19mmol，39％)元素分析C11H12O2实测值C，74.73；H，6.93；计算值C，74.98；H，6.86；1H NMR(500.1MHz；CDCl3)1.53(d，J＝7.2，3H)，3.79(q，J＝7.1，1H)，4.54(d，J＝6.18；1H)，4.77(d，J＝14.0，1H)，7.23-7.35(m，6H)；13C NMR(125.7MHz；CDCl3)18.41，45.26，97.92，127.36，127.52，128,73，139.71，141.36，171.59；IR(KBr)/cm-13080w，3050w，3020s，2970s，2920s，2860w，1750vs，1640vs，1595w，1485s，1445s，1140br，860s，715s，680vs.
R-(-)-2-苯基丙酸乙烯酯R-(-)-460μl的R-(-)-13(65.8mg，0.44mmol)获得了18mg R-(-)-4(0.10mmol，23％)；[α]D22＝-34.6°(c＝0.900，EtOH)。
(±)-3-苯基丁酸乙烯酯(±)-5500mg(±)-14(3.05mmol)获得了300mg(±)-5(1.58mmol，52％)。元素分析C12H14O2实测值C，75.63；H，7.68；计算值C，75.76；H，7.42；1H NMR(250.1MHz；CDCl3)δ1.25(d，J＝7.0，3H)，2.59(m，2H)，3.24(m，1H)，4.47(dd，J＝6.3，1.5，1H)，4.77(dd，J＝14.0，1.5，1H)，7.13-7.27(m，6H)；13C NMR(62.9MHz；CDCl3)δ21.82，36.27，42.60，97.76，126.63，126.78，128.66，141.18，145.41，169.48；IR(KBr)/cm-13070w，3050w，3010s，2950s，2910w，2860w，1750vs，1640vs，1595w，1485s，1445s，1140br，860s，745s，680vs.
R-(-)-3-苯基丁酸乙烯酯R-(-)-5120μl的R-(-)-14(128.3mg，0.78mmol)获得了29mg R-(-)-5(0.15mmol，19％)；[α]D22＝-21.2°(c＝1.543，1，4-二氧六环)。乙酯的制备和分析为了制备乙酯，在安装有回流冷凝器和迪安-斯达克分水器的250ml双颈烧瓶中，将相应的羧酸在搅拌下溶在EtOH(＝乙醇，15ml)和甲苯(100ml)的混合物中。然后加入0.5ml浓硫酸。将反应混合物加热回流直到不再有水分分离出(大约6小时)。冷却至室温(大约23℃)后，在分液漏斗中依次用100ml冰水、100ml饱和碳酸氢钠溶液以及再用100ml冰水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机相，过滤，用硅胶色谱法(石油醚∶Et2O，15∶1)纯化产物，分离到了乙酯，为无色液体(3.1g，53％)。用60-120mg羧酸小量合成光学纯乙酯。
(±)-2-苯基丁酸乙酯(±)-6此化合物的制备是按照上述方法用5.0g(＝30.5mmol)相应的羧酸[2-苯基丁酸＝(±)-12]为原料进行的。获得了3.1g(±)-6(16.1mmol，53％)，为无色油状物。元素分析C12H16O2实测值C，74.96；H，8.54；计算值C，74.97；H，8.39；1H NMR(250.1MHz；CDCl3)δ0.82(t，J＝7.4，3H)，1.13(t，J＝7.1，3H)，1.66-2.08(m，2H)，3.36(t，J＝7.7，1H)，4.04(m，2H)，7.23(m，5H)，13C NMR(62.9MHz；CDCl3)δ12.24，14.22，26.88，53.63，60.66，127.16，128.02，128.58，139.34，174.14；IR(KBr)/cm-13070w，3050w，3015s，2970vs，2920s，2880w，2860w，1735vs，1595w，1580s，1450vs，1160br，740s，680s.
R-(-)-2-苯基丁酸乙酯R-(-)-6120μl的R-(-)-12(126.6mg，0.77mmol)获得了80mg R-(-)-6(0.42mmol，55％)；[α]D22＝-65.7°(c＝1.508，Et2O)。
(±)-2-苯基丙酸乙酯(±)-72.0g(±)-13(13.3mmol)获得了1.1g(±)-7(6.2mmol，47％)，为无色油状物。元素分析C11H14O2实测值C，74.08；H，8.01；计算值C，74.13；H，7.92；1H NMR(250.1MHz；CDCl3)δ1.21(t，J＝7.1，3H)，1.51(d，J＝7.2，3H)，3.72(q，J＝7.2，1H)，4.13(m，2H)，7.23-7.34(m，5H)；13C NMR(62.9MHz；CDCl3；Me4Si)δ14.19，18.68，45.64，60.79，127.13，127.54，128.65，140.78，174.63；IR(KBr)/cm-13070w，3050w，3015s，2970vs，2920vs，2880w，2860w，1760vs，1595w，1445s，1160br，840s，750s，720s，680s.
R-(-)-2-苯基丙酸乙酯R-(-)-760μl的R-(-)-13(65.8mg，0.44mmol)获得了38mg R-(-)-7(0.21mmol，48％)；[α]D22＝-60.0°(c＝1.630，CHCl3)。
(±)-3-苯基丁酸乙酯(±)-85.0g(±)-14(30.5mmol)获得了3.1g(±)-8(16.1mmol，53％)，为无色油状物。元素分析C12H16O2实测值C，74.89；H，8.52；计算值C，74.97；H，8.39；1H NMR(250.1MHz；CDCl3)δ1.19(t，J＝7.1；3H)，1.32(d，J＝7.0，3H)，2.58(m，2H)，3.30(m，1H)，4.09(q，J＝7.1，2H)，7.17-7.36(m，5H)；13C NMR(62.9MHz；CDCl3)δ14.24，21.88，36.60，43.08，60.31，126.45，126.84，128.54，145,83，172.46；IR(KBr)/cm-13070w，3050w，3020w，2960vs，2920s，2860w，1735vs，1595w，1445s，1160br，740s，680s.
S-(+)-3-苯基丁酸乙酯S-(+)-8120μl的S-(+)-14(128.3mg，0.78mmol)获得了60mg S-(+)-8(0.31mmol，40％)；[α]D22＝21.4°(c＝1.538，Et2O)。己酯的制备和分析为了制备己酯，在园底烧瓶中，将相应的羧酸和甲苯-4-磺酸(20mg)溶在正己醇(3.5ml)和甲苯(50ml)的混合物中。在溶液加热回流之前，将烧瓶安装上回流冷凝器和迪安-斯达克分水器。开始反应直到不再有水分分离出。然后依次用冰水(30ml)、饱和Na2CO3溶液(30ml)以及再用冰水(30ml)洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥并且除去溶剂后，用硅胶色谱法(石油醚∶Et2O，40∶1)纯化产物，获得了无色油状物。
(±)-2-苯基丁酸己酯(±)-9此化合物的制备是按照上述方法用500mg(＝3.05mmol)相应的羧酸[2-苯基丁酸＝(±)-12]为原料进行的。获得了510mg(±)-9(2.05mmol，67％)。元素分析C16H24O2实测值C，77.54；H，9.78；计算值C，77.38；H，9.74；1H NMR(250.1MHz；CDCl3)δ0.76-0.85(m，6H)，1.17(m，6H)，1.49(t，J＝6.7，2H)，1.66-2.09(m，2H)，3.36(t，J＝7.7，1H)，3.98(dt，J＝6.6，1.8，2H)，7.16-7.25(m，5H)；13C NMR(62.9MHz；CDCl3)δ12.25，14.02，22.53，25.52，26.73，28.59，31.40，53.70，64.82，127.15，128.02，128.56，139.36，141.32，174.20；IR(KBr)/cm-13070w，3050w，3015w，2950vs，2920vs，2860s，2840s，1730vs，1595w，1485s，1447s，1160，890w，750w，720s，680vs.
R-(-)-2-苯基丁酸己酯R-(-)-9120μl的R-(-)-12(126.6mg，0.77mmol)获得了61mg R-(-)-9(0.25mmol，32％)；[α]D22＝-29.3°(c＝1.438，CHCl3)。
(±)-2-苯基丙酸己酯(±)-10100μl的(±)-13(109.7mg，0.73mmol)获得了91mg(±)-10(0.39mmol，53％)。元素分析C15H22O2实测值C，76.93；H，9.56；计算值C，76.88；H，9.46；1H NMR(250.1MHz；CDCl3)δ0.78(t，J＝6.6，3H)，1.14-1.22(m，6H)；1.42(d，J＝7.2，3H)，1.48(t，J＝6.8，2H)(q，J＝7.2，1H)；3.97(t，J＝6.7，2H)，7.15-7.25(m，5H)；13C NMR(62.9MHz；CDCl3)δ14.00，21.88，22.52，25.54，28.55，31.41，36.56，43.01，64.50，126.37，126.75，128.47，145.75，172.60；IR(Kbr)/cm-13075w，3050w，3015w，2940vs，292 0vs，2860s，2840s，1735vs，1595w，1485w，1445vs，1160vs，890w，750w，710w，680vs.
R-(-)-2-苯基丙酸己酯R-(-)-1060μl的R-(-)-12(65.8mg，0.44mmol)获得了39mg R-(-)-10(0.17mmol，39％)；[α]D22＝-35.8°(c＝1.580，CHCl3)。
(±)-3-苯基丁酸己酯(±)-11130mg(±)-14(0.79mmol)获得了98mg(±)-11(0.39mmol，49％)。元素分析C16H24O2实测值C，77.42；H，9.80；计算值C，77.38；H，9.74；
1H NMR(250.1MHz；CDCl3)δ0.81(t，J＝6.7，3H)，1.18-1.26(m，9H)，1.46(t，J＝6.8，2H)，2.51(m，2H)，5.80(m，1H)，3.93(t，J＝6.7，2H)，7.11-7.25(m，5H)；13C NMR(62.9MHz；CDCl3)δ14.00，21.88，22.52，25.54，28.55，31.41，36.56，43.01，64.50，126.37，126.75，128.47，145.75，172.50；IR(KBr)/cm-13070w，3050w，3015w，2950vs，2920vs，2860s，2840s，1740vs，1595w，1485s，1445vs，1160vs，890w，745s，710s，680vs.
R-(-)-3-苯基丁酸己酯R-(-)-11120μl的R-(-)-14(128.3mg，0.78mmol)获得了78mg R-(-)-11(0.31mmol，40％)；[α]D22＝-21.6°(c＝2.730，CHCl3)。
脂肪酶催化的酯基转移反应在10ml的园底烧瓶中，将100μl乙烯基酯(0.52mmol)和560μl正己醇(4.49mmol)溶在5ml甲苯中，用恒温电磁搅拌器将反应混合物在40℃或60℃混合。加入100mg CAL-B脂肪酶(500U)使反应开始(参见反应式II)。从反应中取样，用甲苯稀释，通过离心除去脂肪酶。使用Optima 5柱对样本进行GC分析。通过过滤结束反应后，用快速色谱法纯化产物和未反应的底物。依据比旋度确定对映体纯度。对于(±)-3、(±)-4和(±)-6底物，还用手性GC测定其光学纯度。将乙酯进行相应反应来作为对照实验(参见反应式III)。将乙酯进行水解以作为另外的对照实验(参见反应式III)。乙酯的水解在固定pH值的条件下进行乙酯的水解反应。通常，在40℃将1mmol底物(6-8)置于20ml磷酸缓冲液中(50mM，pH7.5)。在反应开始时加入200mg CAL-B(1000U)。在反应过程中，用0.1NNaOH使pH值保持恒定。显示底物有显著转化的碱消耗之后，通过用庚烷萃取来除去未反应的底物。然后用NaCl饱和此上层水清液，用H2SO4将pH值调至3，接着将混合物用EtOAc萃取3次以获得游离羧酸(12-14)。用Na2SO4干燥有机相，对于所有化合物，依据比旋度确定对映体过量，对于(±)-6，还用手性GC测定。
这些酯基转移和水解实验的结果列在表I中。反应式II乙烯基酯的拆分
反应式III通过酯基转移反应或水解反应来拆分乙酯
R′，R″参见反应式II表1用乙烯基酯或乙酯进行酯基转移反应以及用乙酯进行水解反应的结果
a 在40℃进行反应b 依据Chen等人的《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)104，19827294进行计算c 所有未反应的底物都具有S构型d 所有的制备产物都具有R构型e 括号内的值相当于依据Anthonsen等人的《不对称四面体》(Tetrahedron Asymmetry)7，19962633计算的平衡常数f在室温(大约23℃)布洛芬乙烯酯的制备和分析布洛芬乙烯酯的化学合成将1g(4.85mmol)布洛芬、171mg(0.76mmol)乙酸钯(II)和27mg(0.48mmol)氢氧化钾溶于48ml(44.7g，0.52mol)醋酸乙烯酯中。将溶液加热回流18小时。然后将反应溶液从固体中滤出，蒸馏掉醋酸乙烯酯，将得到的粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化(展开剂∶石油英/乙醚20∶1)。产率0.92g(3.96mmol，82％)。用甲醇进行的脂肪酶催化的酯基转移反应在40℃，将外消旋的布洛芬乙烯酯(209mg，0.90mmol)和甲醇(240mg，7.5mmol)溶于8ml甲苯，并搅拌。加入416mg脂肪酶CAL-B(L-2，c.f.，C2，lyo.；Boehringer Mannheim)以使反应开始。5小时后，通过滤出脂肪酶使反应完成。在手性柱(2，3二-O-甲基-6-O-戊基-β-环糊精)中通过气相色谱法来分析反应混合物。在硅胶上用快速色谱法纯化(展开剂∶石油英/乙醚35∶1)产物和未反应的底物。转化率(GC)40.5％；产率布洛芬甲酯64mg(0.29mmol，32％)，eep＝76％(GC)；布洛芬乙烯酯98mg(0.42mmol，47％)，ees＝52％(从转化率和eep计算得到)。E值为12，是从转化率和eep计算得到的。布洛芬甲酯1H-NMR(250.1MHz，CDCl3)，[ppm]0.82(d，6H，J＝6.6Hz)；1.41Hz(d，3H，J＝7.2Hz)；1.77(septet，1H，J＝6.8)；2.37(d，2H，J＝7.2Hz)；3.58(s，3H)；3.70(q，1H，J＝7.2Hz)；7.00-7.18(m，4H).13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)，δ[ppm]18.70；22.47；30.25；45.10；45.11；52.05；127.20；129.43；137.82；140.63；175.30布洛芬乙烯酯1H-NMR(250.1MHz，CDCl3)，δ[ppm]0.90(d，6H，J＝6.6Hz)；1.52Hz(d，3H，J＝7.1Hz)；1.85(septet，1H，J＝6.7)；2.45(d，2H，J＝7.2Hz)；3.75(q，1H，J＝7.2Hz)；4.55(dd，1H，J＝1.6，J＝6.3)；4.86(dd，1H，J＝1.6，J＝14.0)；7.00-7.18(m，4H)，13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)，δ[ppm]18.50；22.46；30.25；44.96；45.11；97.92；127.27；129.51；136.97；140.89；141.50；171.90
权利要求
1.拆分通式I所示的芳烷基羧酸酯的方法，
所述方法包括，将通式I化合物与通式R6-OH所示的醇在脂肪酶或酯酶存在下反应，来生成通式Ia和II化合物，
式Ia和II化合物至少有一个是对映体过量的，式I、Ia和II中的取代基和变量具有如下定义*＝旋光中心n和m独立地为0或1，R1＝氢或甲基，R2＝取代或未取代的、支链或直链C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、芳基或杂芳基，R3、R4、R5独立地代表氢，取代或未取代的、支链或直链C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-链烯氧基、C2-C10-炔氧基、C3-C10-环烷基、C3-C10-环烷氧基、C1-C4-烷芳基、C1-C4-烷基杂芳基、芳基、杂芳基，羟基，卤素，氰基，硝基或氨基，R6＝取代或未取代的、支链或直链C1-C20-烷基、C1-C20-烷氧基、C2-C20-链烯基、C3-C10-环烷基或芳基，两个相邻的取代基R3、R4和R5可一起形成另外的取代或未取代的芳香、饱和或部分饱和的环，其中在所形成的环中有5-6个原子，并且可含有一个或多个杂原子如O、N或S。
2.根据权利要求1的方法，其中拆分是在有机溶剂存在下进行的。
3.根据权利要求1或2的方法，其中拆分是在-50℃～+100℃温度下进行的。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中使用细菌或真菌脂肪酶或猪胰脂肪酶。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中使用节杆菌属、芽孢杆菌属、短颈细菌属、假单胞菌属、色素杆菌属、曲霉属、念珠菌属、镰刀菌属、地丝菌属、腐殖菌属、毛霉菌属、Pichia或根霉菌属菌中的细菌或真菌脂肪酶。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中所用的脂肪酶是Candida antarctica脂肪酶。
全文摘要
本发明涉及拆分通式Ⅰ所示的芳烷基羧酸酯的方法,所述方法包括,将通式Ⅰ化合物与通式R
文档编号C12P41/00GK1249348SQ99120548
公开日2000年4月5日 申请日期1999年9月30日 优先权日1998年9月30日
发明者U·波恩斯彻尔, E·亨克, 杨红 申请人:Basf公司