专利名称：用c16－c20芳族四氢化前列腺素治疗脱发的组合物和方法
背景技术：
本发明涉及治疗哺乳动物脱发的组合物和方法。具体说，本发明涉及制止和/或逆转脱发以及促进毛发生长的组合物和方法。
背景技术：
脱发是一种常见病，例如天然的或是因为使用某些用于减轻疾病如癌症的治疗药而由化学机制引起的。通常这种脱发还伴随有毛发再生长的缺乏，从而使患者部分或完全秃顶。
头皮上头发的生长并不是连续的，而是以由生长和静止交替阶段构成的循环形式发生的。可以将这种循环分为3个主要阶段毛发生长初期、毛发生长中期和毛发生长终期。毛发生长初期是循环的生长阶段，其特征为毛囊深入真皮同时细胞迅速增生，这些细胞分化形成头发。随后的阶段为毛发生长中期，这是一个过渡过程，其特征为细胞分化的停止，在该阶段毛囊通过真皮退回且头发停止生长。随后的阶段，毛发生长终期，其特征为静止期，在该阶段退回的毛囊包含填满真皮乳头细胞的毛芽。在毛发生长终期，由毛芽内细胞的迅速增生、真皮乳头的膨胀和基质膜成分的形成引发新一轮的毛发生长初期。当毛发生长停止，大部分毛囊处于毛发生长终期而未开始毛发生长初期，从而引起部分或完全秃顶。
人们已进行了许多引发头发再生长的尝试，例如促进或延长毛发生长初期。最近，美国食品和医药管理局批准了两种用于治疗男性型脱发的药物局部米诺地尔(Pharmacia&Upjohn的商品ROGAINE)和口服非那司提(Merck&Co.，Inc的商品PROPECIA)。然而，由于一些因素如对安全的考虑和药效不高，对有效的毛发生长诱导剂的研究还在进行中。
脱碘酶I，一种铯蛋白(selenoprotein)，将人皮肤中的甲状腺激素甲状腺素(“T4”)转化成甲状腺原氨酸(“T3”)。铯缺陷会因为铯蛋白I活性的降低导致T3的含量减少；而这种T3含量的减少与脱发极其相关。与这一观察结果一致的是，有关于施用T4对头发生长有副作用的报道，参见如Berman“L-甲状腺素对牛毛发生长和毛色的外周影响”，Journal of Endocrinology，第20卷，第282-292页(1960)；和Gunaratnam，“甲状腺素对狗毛发生长的影响”，J.Small Anim.Pract.，第27卷，第17-29页(1986)。另外，在一些关于脱发治疗的专利出版物中涉及T3和T4。例如参见Fischer等人，DE1,617,477(1970年1月8日出版)；Mortimer，GB2,138,286(1984年10月24日出版)；和Lindenbaum，WO96/25943(授予Life Medical Science，Inc.，于1996年8月29日出版)。
然而不幸的是，施用T3或T4或这两者来治疗脱发是不切实的，因为这些甲状腺激素引发显著的心脏中毒。参见如Walker等人，美国专利No.5,284,971(授予Syntex，于1994年2月8日出版)；和Emmett等人，美国专利No.5,061,798(授予Smith Kline&French Laboratories，于1991年10月29日出版)。
在另一种方法中，已用前列腺素来促进毛发生长，因为前列腺素具有与甲状腺激素相似的效益，即增加毛发的长度和改变色素沉着。天然前列腺素(如PGA2、PGB2、PGE1、PGF2α和PGI2)是C-20不饱和脂肪酸。PGF2α(人体中的天然前列腺素F类似物)，其在脂环的C9和C11位包含羟基，在C5和C6间具有顺式-双键，和在C13和C14间包含反式-双键。PGF2α的结构式为 天然前列腺素F的类似物是本领域已知的。例如，参见美国专利No.4,024,179(1977年5月17日授予Bindra和Johnson)；德国专利No.DT-002,460,990(1976年7月1日出版，授予Beck，Lerch，Seeger和Teufel)；美国专利No.4,128,720(1978年12月5日授予Hayashi，Kori和Miyake)；美国专利No.4,011,262(1977年3月8日授予Hess，Johnson，Bindra和Schaaf)；美国专利No.3,776,938(1973年12月4日授予Bergstrom和Sjovall)；P.W.Collins和S.W.Djuric，“用于治疗的前列腺素和前列腺环素类似物的合成”，Chem.Rev.第93卷，第1533-1564页(1993)；G.L.Bundy和F.H.Lincoln“PG1系列17-苯基-18，19，20-三去前列腺素I.的合成”，Prostaglandin，第19卷，第1号，第1-4页(1975)；W.Bartman，G.Beck，U.Lerch，H.Teufel和B.Scholkens，“溶解黄体的前列腺素合成和生物活性”，Prostaglandin.第17卷，第2号，第301-311页(1979)；C.Iiljebris，G.Selen，B.Resul.J.Stemschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三去前列腺素F2α异丙酯潜在的抗青光眼药物”，Journal of Medicinal Chemistry，第38卷，第2号，第289-304页(1995)。
一般前列腺素具有很广泛的生物活性。例如，PGE2具以下特性a)细胞增生的调节剂，b)细胞因子合成的调节剂，c)免疫应答的调节剂；d)血管舒张的诱导物。据信，血管舒张是米诺地尔提供毛发生长益处的机制之一。文献中的体外结果也表明前列腺素的某些抗炎性c.f.；Tanaka，H.Br J.Pharm.，116，2298(1995)。
然而，已有的用前列腺素促进毛发生长的尝试并不成功。不同的前列腺素类似物可能结合于各种浓度的多种受体，而产生双相作用。另外，给予天然前列腺素会产生副作用，如炎症、表面刺激、平滑肌收缩、疼痛和支气管收缩。因此，本发明的一个目的是提供用前列腺素类似物生长毛发的方法，还提供促进人和低等动物毛发生长的组合物。本发明的另一目的是选择合适的促进毛发生长而不会造成明显副作用的前列腺素类似物。
发明概述本发明涉及用于治疗脱发的组合物和方法。这些方法包括施用包含特异性前列腺素F类似物的组合物，这种前列腺素类似物能与毛发选择性受体(如FP受体)强烈反应。前列腺素F类似物的选择至关重要，因为其必须选择性地激活FP受体而不激活其它任何对活化FP受体有副作用的受体。该组合物包含成分A)前列腺素F类似物，成分B)载体，和任选的成分C)活性增强剂。
适合本发明的前列腺素F类似物(“PGF”)具有如下结构 其中R1宜为CO2H或CO2CH3；R2宜为H；R3和R4宜为H或CH3；X宜为OH；Y选自二价烃类基团、O、S、S(O)、S(O)2和NR11，其中R11宜为氢原子或甲基；且Z宜为噻吩基或苯基。其它合适的PGF是如上所述结构的药学上可接受的盐、水合物和生物水解酰胺、酯和酰亚胺。如上所示结构的光学异构体、非对映体和对映体也适用于本发明。在所有立体化学不确定的(即C11、C12、C15和C16)立构中心，可以设想两种差向异构体，其中优选天然的那种差向异构体。
发明详述本发明涉及包含能治疗哺乳动物脱发的前列腺素F类似物(“PGF”)的组合物。“治疗脱发”包括制止脱发和/或逆转脱发以及促进毛发生长。
在本文中参考许多出版物和专利。本文将所引用的所有美国专利全部纳入作为参考。
除非特别指出，本文中的所有百分比、比率和比例都是以重量计的。
术语的定义和使用以下列出了本文所用的术语的定义“激活”指受体的结合和信号传导。
“酰基”指适合以下酰化的单价基团酰化氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯，酰化醇形成碳酸酯，或酰化氧原子形成酯基团。优选的酰基包括苯甲酰基、乙酰基、叔丁基乙酰基、对苯基苯甲酰基和三氟乙酰基。更优选的酰基包括乙酰基和苯甲酰基。最优选的酰基是乙酰基。
“芳基”指具有单环结构或稠合双环结构的单价基团。单环芳基的环包含5-10个碳原子，宜为5-7个碳原子，更佳的是5-6个碳原子。双环芳基的环中包含8-12个碳原子，宜为9-10个碳原子。芳基是未取代的。最优选的芳基是苯基。
“碳环基团”指单价饱和的或不饱和的碳环。碳环基团是单环、或稠合的、螺环或桥接的双环系。单碳环基团的环中包含4-10个碳原子，宜为4-7个碳原子，更优选的是5-6个碳原子。双碳环基团的环中包含8-12个碳原子，宜为9-10个碳原子。碳环是未取代的。优选的碳环包含环戊基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。更优选的碳环包括环己基、环庚基和环辛基。最优选的碳环是环庚基。碳环基团不是芳族的。
“氰基”指包含腈官能团的基团。
“FP促效剂”指激活FP受体的化合物。
“FP受体”指已知的人FP受体、它们的剪接变体和与已知人FP受体具有类似结合和活性的未描述过的受体。“FP”指一类对所有天然前列腺素的PGF2α具有最高亲和力的受体。FP指一种已知的蛋白。
“杂原子”指F、Cl、Br或I。较佳地，杂原子是F、Cl或Br；更优选的是Cl或F；最优选的是F。
“卤化的杂基团”指取代的杂基团或取代的杂环基团，其中至少一个取代基是卤原子。卤化的杂基团可以是直链、支链或环状结构。优选的卤化的杂基团具有1-12个碳原子，更佳地为1-6个碳原子，最优选的是1-3个碳原子。优选的卤原子取代基是Cl和F。
“卤化的烃类基团”指取代的单价烃类基团或取代的碳环基团，其中至少一个取代基是卤原子。卤化的烃类基团是直链、支链或环状结构。优选的卤化的烃类基团具有1-12个碳原子，更佳地为1-6个碳原子，最优选的是1-3个碳原子。优选的卤原子取代基是Cl和F。最优选的卤化的烃类基团是三氟甲基。
“杂芳基”指环中包含碳原子和1-4个杂原子的芳环。杂芳族是单环或稠合双环。单环杂芳基的环中包含5-10个成员原子(即碳原子和杂原子)，宜为5-7个，更佳地是5-6个。双环杂芳族环的环中包含8-12个成员原子，宜为9-10个。杂芳基是未取代的。优选的杂芳基包括噻吩基、噻唑基、嘌呤基、嘧啶基、吡啶基和呋喃基。更优选的杂芳基包括噻吩基、呋喃基和吡啶基。最优选的杂芳基是噻吩基。
“杂原子”指杂环基团或杂基团链中除碳以外的原子。较佳地，杂原子选自氮、硫和氧原子。含有多个杂原子的基团可能包含不同的杂原子。
“杂环基团”指环中包含碳原子和1-4个杂原子的饱和或不饱和环。环中杂原子不相邻。杂环基团不是芳族的。杂环基团是单环或稠合的或桥接的双环系。单杂环基团的环中包含4-10个成员原子(即包含碳原子和至少1个杂原子)，较佳地4-7个，更优选的是5-6个。双环杂环基团的环中包含8-12个成员原子，宜为9-10个。杂环基团是未取代的。优选的杂环基团包括胡椒酰(piperzyl)、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和哌啶基。
“杂基团”指含有1-18个成员原子(即包含碳原子和至少一个杂原子)的饱和的或不饱和链。杂原子不相邻。较佳地，链包含1-12个成员原子，更佳地为1-6个，最佳的为1-4个。该链是直链或支链的。优选的支链杂基团具有1个或2个支链，较佳地为具有1个支链。优选的杂基团是饱和的。不饱和的杂基团具有1个或多个双键、一个或多个三键或都有。优选的不饱和杂基团包含一个或两个双键或一个三键。更优选的是，不饱和杂基团具有一个双键。杂基团是未取代的。
“单价烃基”指1-18个(较佳地为1-12个)碳原子的链。“低级单价烃基”指具有1-6个(较佳地为1-4个)碳原子的单价烃基。单价烃基可能是直链或支链结构。优选的单价烃基具有1个或2个支链，较佳地为1个支链。优选的单价烃基是饱和的。不饱和单价烃基具有一个或多个双键、一个或多个三键、或这两者结合。优选的不饱和单价烃基具有1个或2个双键或1个三键；更优选的不饱和单价烃基具有1个双键。
“药学上可接受的”指适用于人或其它哺乳动物的。
“PGF”指前列腺素F类似物。
“前列腺素”指具有激素的多种强生物活性或调节性能的脂肪酸衍生物。
“保护基团”指替代羟基中的活泼氢从而防止羟基上的不良副反应的基团。保护基团在有机合成在的用途是本领域所熟知的。保护基团的示例可见Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.的“有机合成中的保护基团”，第2版，Wiley&Sons，Inc.，1991中的第二章。优选的保护基团包括甲硅烷基醚、烷氧基甲基醚、四氢吡喃基、四氢呋喃基、酯和取代的或未取代的二苄醚。
“安全和有效量”指足以向待治疗的患者的疾病提供有效的有益改善的前列腺素量，但该量也低至避免严重的副作用(以适当的益处/危险的比例)。
“选择性”指对特定受体比其它受体具有结合或活化优先性，这可以用受体结合或活化试验定量。
“对象”指需要治疗的活的、有毛发或皮毛的脊椎动物，如哺乳动物(优选人)。
“取代的芳基”指1-4个与环中碳原子结合的氢原子被其它取代基取代的芳基。优选取代基包括卤原子、氰基、单价烃基、取代的单价烃基、杂基团、芳基、取代的芳基、或它们的组合。更优选的取代包括卤原子、单价烃基和取代的单价烃基。优选的取代的芳基包括萘基。取代基可以是在环的邻位、间位或对位或它们的组合上取代的。优选的环上取代模式是邻位或间位。最优选的取代模式是邻位。
“取代的碳环基团”指1-4个与环中碳原子结合的氢原子被其它取代基取代的碳环基团。优选取代基包括卤原子、氰基、单价烃基、单价杂基团、取代的单价烃基、芳基、取代的芳基、或它们的组合。更优选的取代包括卤原子和取代的单价烃基。碳环基团不包括芳环。
“取代的杂芳基”指1-4个与环中碳原子结合的氢原子被其它取代基取代的杂芳基。优选的取代基包括卤原子、氰基、单价烃基、取代的单价烃基、杂基团、取代的杂基团、苯基、苯氧基或它们的组合。更优选的取代包括卤原子、卤化的烃基、卤化的杂基团、单价烃基和苯基。
“取代的杂环基团”指1-4个与环中碳原子结合的氢原子被其它取代基取代的杂环基团。优选的取代基包括卤原子、氰基、单价烃基、取代的单价烃基、杂基团、取代的杂基团、卤化的烃基、卤化的杂基团、苯基、苯氧基或它们的组合。更优选的取代基包括卤原子和卤化的烃基。取代的杂环基团不是芳族的。
“取代的杂基团”指1-4个与链中碳原子结合的氢原子被其它取代基取代的杂基团。优选的取代基包括卤原子、羟基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、苄氧基、烷氧基羰基苯氧基和酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酸基、苯甲酸基和乙酸基)、氨基甲酰氧基、羧基、巯基、烷硫基、硫酰基、芳硫基(如苯硫基、氯苯硫基、烷基苯硫基、烷氧基苯硫基、苄硫基和烷氧基羰基苯硫基)、芳基(如苯基和甲苯基)、取代的芳基(如烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基和卤代苯基)、杂环基团、杂芳基和氨基(如氨基、1-3个碳原子的单-和二-烷基氨基、甲基苯基氨基、甲基苄基氨基、1-3个碳原子的链烷基(alkanyl)氨基、氨基甲酰氨基(carbamamido)、脲基和胍基)。
“取代的单价烃基”指1-4个与链中碳原子结合的氢原子被其它取代基取代的单价烃基。优选的取代基包括卤原子、卤化的羰基、卤化的杂基团、烷基(如甲基、乙基、丙基和丁基)；羟基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基)、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、苄氧基、烷氧基羰基苯氧基和酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酸基、苯甲酸基和乙酸基)、氨基甲酰氧基、羧基、巯基、烷硫基、硫酰基、芳硫基(如苯硫基、氯苯硫基、烷基苯硫基、烷氧基苯硫基、苄硫基和烷氧基羰基苯硫基)、芳基(如苯基和甲苯基)、取代的芳基(如烷氧基苯基、烷氧基羰基苯基和卤化的苯基)、杂环、杂芳基和氨基(如氨基、1-3个碳原子的单-和二-烷基氨基、甲基苯基氨基、甲基苄基氨基、1-3个碳原子的链烷基氨基、氨基甲酰氨基(carbamamido)、脲基和胍基)。
本发明所用的前列腺素F类似物本发明涉及前列腺素F类似物(PGFs)在治疗脱发中的用途。“脱发的治疗”指制止脱发和/或逆转脱发以及促进毛发生长。适用于本发明的PGF选自具有如下结构的PGFs 和如上所示结构的药学上可接受的盐、水合物、和生物水解酰胺、酯和酰亚胺。
R1选自CO2H、C(O)NHOH、CO2R5、CH2OH、S(O)2R5、C(O)NHR5、C(O)NHS(O)2R5和四唑。R5选自单价烃基、取代的单价烃基、芳基、取代的芳基、碳环基团、取代的碳环基团、杂基团、取代的杂基团、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基。较佳地，R5选自CH3、C2H5和C3H7。较佳地，R1选自CO2H、CO2CH3、CO2C2H5、CO2C3H7、CO2C4H9、CO2C3H7O2和C(O)NHS(O)2R5。更佳地，R1选自CO2H、CO2CH3、CO2C2H5和CO2C3H7。最优选的是，R1选自CO2H、CO2CH3和CO2C3H7。
R2选自氢原子或低级单价烃基。较佳地，R2是氢原子或甲基。
R3和R4分别选自H、CH3、C2H5、OR10、SR10和OH；条件是R3和R4不能都是OH。R10选自单价烃基、取代的单价烃基、杂基团、取代的杂基团、碳环基团、取代的碳环基团、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；条件是R10包含1-8个成员原子。较佳地，R3和R4都是氢原子。
X选自NR6R7、OR8、SR9、S(O)R9和S(O)2R9。较佳地，X选自NR6R7和OR8。更佳地是X为OH。
R6、R7和R8分别选自氢原子、酰基、单价烃基、取代的单价烃基、杂基团、取代的杂基团、碳环基团、取代的碳环基团、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。较佳地，R6和R7选自H、CH3和C2H5。较佳地，R8选自H、CH3、C2H5和C3H7。
R9选自单价烃基、取代的单价烃基、杂基团、取代的杂基团、碳环基团、取代的碳环基团、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。较佳地，R9选自CH3和C2H5。
Y选自氧原子、二价烃基、含硫部分和含氮基团。二价烃基结构为(CH2)n，其中n为0-3的整数。较佳地，n为0、1或2；更佳地，n为1。
对Y而言，含硫部分选自硫原子、S(O)和S(O2)。当Y是含硫部分时，其宜为硫原子。
对Y而言，含氮基团的结构为NR11。R11选自氢原子、酰基、单价烃基、取代的单价烃基、杂基团、取代的杂基团、碳环基团、取代的碳环基团、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。较佳地，R11是H或CH3。
Z选自碳环基团、取代的碳环基团、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。较佳地，Z选自单碳环、取代的单碳环、单杂环、取代的单杂环、单芳环、取代的单芳环、单杂芳环、和取代的单杂芳环。更佳地，Z选自单芳环、取代的单芳环、单杂芳环和取代的单杂芳环。最佳的是，Z是噻吩基或苯基。
如上所示结构的光学异构体、非对映体和对映体也适用于本发明。在所有立体化学不确定的(即C11、C12、C15和C16)立构中心，可以设想两种差向异构体。
具有如上结构的，其中Y选自NR11、S、S(O)和S(O)2的合适的PGF的实例包括13，14-二氢-16-(3-甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-16-(3-甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-(3-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-(3-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-16-(3-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α异丙酯；13，14-二氢-16-(2，6-二氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-16-(3，5-二氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-(2-甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-16-(4-甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-16-(4-甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；
13，14-二氢-16-(2-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-16-(2-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-15-甲基-16-(3-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-15-甲基-16-(3-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-15-甲基-16-(2-甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-15-甲基-16-(2-甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-(3-氟苯基磺酰基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-(3-甲基苯基氨基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-16-(3-甲基苯基氨基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-(2-甲基苯基氨基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-16-(2-甲基苯基氨基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-(2-氟苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α1-异羟肟酸；13，14-二氢-16-(3-氯苯基氨基)-16-四去前列腺素F1α1-异羟肟酸；13，14-二氢-16-(3-三氟甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-16-(3-三氟甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-(3-三氟甲基苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α1-异羟肟酸；13，14-二氢-16-(苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-16-(苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α异丙酯；13，14-二氢-15-甲基-16-(苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-15-甲基-16-(苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-(苯基氨基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-16-(苯基氨基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-(2-噻吩基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-16-(2-噻吩基硫代)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-(1-萘基硫代)-16-四去前列腺素F1α异丙酯；13，14-二氢-16-(1-萘基硫代)-16-四去前列腺素F1α；和13，14-二氢-15-丁氧基-15-脱羟基-16-(苯基硫代)-16-四去前列腺素F1α甲酯。
具有如上结构的，其中Y是二价烃基的合适的PGF的实例包括13，14-二氢-17-(2，4-二氟苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-17-(2，4-二氟苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氢-17-(2-氟苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-17-(2-氟苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氢-17-(3-氟苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-17-(3-氟苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氢-17-(4-氟苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-17-(4-氟苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氢-17-(2-甲氧基苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-17-(2-甲氧基苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氢-17-(3-甲氧基苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-17-(3-甲氧基苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氢-17-(4-甲氧基苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-17-(4-甲氧基苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氢-17-(3，5-二氟苯基)-17-三去前列腺素F1α异丙酯；13，14-二氢-18-(2-噻吩基)-18-二去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-18-(2-噻吩基)-18-二去前列腺素F1α异丙酯；13，14-二氢-17-((2-三氟甲基)苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-17-((2-三氟甲基)苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氢-17-((3-三氟甲基)苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-17-((3-三氟甲基)苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氢-17-((4-三氟甲基)苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-17-((4-三氟甲基)苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氢-17-(2-甲基苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-17-(2-甲基苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氢-17-(3-甲基苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-17-(3-甲基苯基)-17-三去前列腺素F1α；13，14-二氢-17-(4-甲基苯基)-17-三去前列腺素F1α甲酯；和13，14-二氢-17-(4-甲基苯基)-17-三去前列腺素F1α。具有如上结构的，其中Y是氧原子的合适的PGF的实例包括13，14-二氢-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16，16-二甲基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；
13，14-二氢-16，16-二甲基-16-(2，3-二氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-(2，5-二氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α异丙酯；13，14-二氢-16，16-二甲基-16-(4-氯苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-甲基-16-(3-氯苯氧基)-16-四去前列腺素F1α异丙酯；13，14-二氢-16-异丙基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-乙基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α异丙酯；13，14-二氢-16-(羟基甲基)-16-苯氧基-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-甲基-16-(4氯苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-16-甲基-16-(3-乙基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-16-甲基-16-(4-苯基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α异丙酯；13，14-二氢-16，16-二甲基-16-(4-苯氧基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α异丙酯；13，14-二氢-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α异羟肟酸；13，14-二氢-16-甲基-16-(3-氯苯氧基)-16-四去前列腺素F1α1-异羟肟酸；13，14-二氢-16-甲氧基甲基-16-(2，3-二氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α1-异羟肟酸；13，14-二氢-16-苯氧基-16-四去前列腺素F1α甲磺酰胺；13，14-二氢-15-氟-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-15-甲基-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-15-氟-16-(2，3-二氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α1-异羟肟酸；13，14-二氢-15-甲基硫代-15-脱羟基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α；13，14-二氢-15-甲基硫代-15-脱羟基-16-甲基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α1-异羟肟酸；13，14-二氢-15-甲氧基-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α1-异羟肟酸；
13，14-二氢-15-乙氧基-15-脱羟基-16-苯氧基-16-四去前列腺素F1α异丙酯；13，14-二氢-15-磺酰基甲基-15-脱羟基-16-甲基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-15-次硫酸甲基-15-脱羟基-16-甲基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-15-甲基-15-甲基氨基-15-脱羟基-16，16-二甲基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α甲酯；13，14-二氢-15-甲基-15-甲基氨基-15-脱羟基-16-甲基-16-(2-甲基苯氧基)-16-四去前列腺素F1α1-异羟肟酸；13，14-二氢-15-甲基-15-(N，N-二甲基氨基)-16-乙基-16-(2-氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α异丙酯；和13，14-二氢-16(2，6-二氟苯氧基)-16-四去前列腺素F1α甘油酯。
合适的PGF是本领域已知的。合适的PGF以及它们制备的实例公开于国际专利公开物No.WO99/12895A1、WO99/12896A1和WO99/12899A1以及美国专利No.5,977,173。
本发明的组合物本发明还涉及治疗脱发的组合物。本发明的组合物包括成分A)以上所述的PGF和成分B)载体。本发明的组合物还可包含成分C)一种或多种任选的活性增强剂。本发明的组合物可以是药物或化妆品组合物，用于脱发的治疗和预防。使用标准药物制剂方法，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pa(1990)中公开的那些方法。
本发明的组合物还包含载体成分B)。“载体”指一种或多种适用于给予哺乳动物的相容物质。载体包括固态或液态稀释剂、水溶助长剂(hydrotope)、表面活性剂和胶囊材料。“相容”指组合物的成分能与PGF彼此混合，以在常规使用条件下不发生减少组合物效力的反应的形式。载体必须有足够高的纯度且毒性也要足够低，使它们适用于给予待治疗的哺乳动物。载体可能是惰性的，或具有药物益处和/或化妆品益处。
成分B)的选择取决于成分A)PGF要施用的途径和组合物的形式。组合物可以是多种形式，如适用于全身施用的(如口服、直肠给药、鼻部给药、舌下给药、颊部给药或肠胃外给药)或局部施用于需要生长毛发的位置(如在皮肤、眼睛、脂质体输送系统或离子电渗疗法中)。局部施用是优选的。
全身施用的载体通常包括一种或多种选自以下的成分a)稀释剂、b)润滑剂、c)粘合剂、d)分散剂、e)色素、f)调味剂、g)加甜剂、h)抗氧剂、j)防腐剂、k)助流剂、m)溶剂、n)悬浮剂、o)表面活性剂和它们的组合等。
成分a)是稀释剂。合适的稀释剂包括糖，如葡萄糖、乳糖、右旋糖和蔗糖；多元醇，如丙二醇；碳酸钙；碳酸钠；甘油；甘露醇；和山梨糖醇。
成分b)是润滑剂。合适的润滑剂的实例为固态润滑剂，包括二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐和钙盐、硫酸钙；和液态润滑剂，如聚乙二醇和植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可豆油。
成分c)是粘合剂。合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮；硅酸铝镁；淀粉，如玉米粉和马铃薯粉；明胶；黄蓍胶；和纤维素及其衍生物，如乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基丙基纤维素、微晶纤维素和羟甲基纤维素钠；卡波姆；聚烯吡酮(providone)、阿拉伯树胶、瓜耳树胶和黄原胶。
成分d)是分散剂。合适的分散剂包括琼脂、海藻酸及海藻酸钠、泡腾混合物、交联羟甲纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、淀粉甘醇酸酯钠、粘土和离子交换树脂。
成分e)是色素，如FD&C染料。
成分f)是调味剂，如薄荷醇、薄荷和水果香精。
成分g)是加甜剂，如阿斯巴特和糖精。
成分h)是抗氧剂，如丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯和维生素E。
成分j)是防腐剂，如苯酚、对羟基苯甲酸的烷基酯、苯甲酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、三氯叔丁醇(chorbutanol)、苯甲醇、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、苯扎氯铵、氯化十六烷吡啶、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯。特别优选的是苯甲酸的盐、氯化十六烷吡啶、对羟基苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯和苯甲酸钠。
成分k)是助流剂，如二氧化硅。
成分m)是溶剂，如水、等渗盐水、油酸乙酯、醇如乙醇、甘油、二元醇(如聚丙二醇和聚乙二醇)和缓冲液(如磷酸盐、乙酸钾、硼酸、碳酸、磷酸、丁二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和谷氨酸)。
成分n)是悬浮剂。合适的悬浮剂包括FMC Corporation of Philadelphia的AVICELRC-591、Pennsylvania和海藻酸钠。
成分o)卵磷脂、聚山梨醇80、月桂基磺酸钠、聚氧乙烯去水山梨醇糖脂肪酸酯、聚氧乙烯单烷基酯、蔗糖单酯、羊毛脂酯和羊毛脂醚。合适的表面活性剂是本领域已知的且是可以购得的，如Atlas Powder Company of Wilmington，Delaware的TWEENS。
胃肠外施用的组合物通常含有A)0.1-10％的PGF和B)90-99.9％的载体，该载体含有a)稀释剂和m)溶剂。较佳地，成分a)是丙二醇且m)是乙醇或油酸乙酯。
用于口服的组合物可以有多种剂型。例如，固态形式包括片剂、胶囊、粒剂和粉状制剂。这些口服剂型包含安全有效量(通常为至少5％，宜为25％-50％)的A)PGF。口服剂型组合物还包含50-95％(宜为50-75％)的作为载体的B)。
片剂可以是压制的、研制的、肠溶衣的、糖涂层的、膜涂层的或复压片。片剂通常包含A)PGF和B)载体，载体包括选自以下的成分a)稀释剂、b)润滑剂、c)粘合剂、d)分散剂、e)色素、f)调味剂、g)加甜剂、k)助流剂和它们的组合。优选的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素。优选的粘合剂包括淀粉、明胶和蔗糖。优选的分散剂包括海藻酸和交联羟甲纤维素。优选的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。优选的色素是FD&C染料(用于增加外观效果)。咀嚼片宜包含g)加甜剂，如阿斯巴特和糖精，或f)调味剂如薄荷醇、薄荷醇和水果香精。
胶囊(包含缓释和持续释放制剂)通常包含A)PGF和B)载体，载体包括一种或多种在上述含明胶的胶囊中所公开的稀释剂a)。粒剂通常包含A)PGF，还宜包含k)助流剂，如二氧化硅以改善其流动性。
口服制剂中载体成分的选择取决于次要考虑因素如口感、成本及存储稳定性，这对本发明的目的而言并不关键。本领域技术人员无需进行试验就可最佳化合适的成分。
可用常规方法将固态组合物涂层，通常用pH或时控的涂层，从而能在肠胃道中的不同时间释放A)PGF以延长所需的作用。通常涂层包含一种或多种选自以下的成分苯二甲酸醋酸纤维素、苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、EUDRAGIT涂层(可从Rohm&Haas G.M.B.H.ofDarmstadt，Germany购得)、蜡和虫胶。
口服给药的组合物还可以是液态形式。例如，合适的液态形式包括水溶液、乳剂、悬浮液、由非泡腾的粒剂重建的溶液、由非泡腾粒剂重建的悬浮液、由泡腾粒剂重建的泡腾剂、酏剂、酊剂、糖浆等。口服施用的液态组合物通常包含A)PGF和B)载体，载体包含选自以下的成分a)稀释剂、e)色素和f)调味剂、g)加甜剂、j)防腐剂、m)溶剂、n)悬浮剂、和o)表面活性剂。糖浆液态组合物宜包含一种或多种选自以下的成分e)色素、f)调味剂和g)加甜剂。
可用于进行向对象送递目的化合物的其它组合物包括舌下、颊和鼻剂型。这些组合物通常包含一种或多种可溶性填充成分，如a)稀释剂(包括蔗糖、山梨糖醇和甘露醇)、和c)粘合剂(如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)。这些组合物还可包含b)润滑剂、e)色素、f)调味剂、g)加甜剂、h)抗氧剂和k)助流剂。
本发明的组合物还可包含成分C)任选的活性增强剂。成分C)宜选自i)(除PGF以外的)毛发生长刺激剂和ii)渗透增强剂。
成分i)是任选的毛发生长刺激剂。成分i)可列举为血管扩张剂、抗雄激素、环孢菌素、环孢菌素类似物、抗菌剂、抗炎药、甲状腺激素、甲状腺激素衍生物和甲状腺激素类似物、非选择性前列腺素促效剂或拮抗剂、类视色素、三萜烯和它们的组合等。“非选择性前列腺素”促效剂和拮抗剂与成分A)不同，因为它们不会选择性激活FP受体，而且它们可能会激活其它受体。
血管扩张剂如钾通道促效剂(包括米诺地尔和米诺地尔衍生物如阿米昔尔(amihexil))以及在美国专利No.3,382,247、5,756,092、5,772,990、5,760,043、5,466,694、5,438,058、4,973,474中所公开的那些和克罗吗宁和二氮嗪可用作组合物中的任选的毛发生长刺激剂。
合适的抗雄激素的实例包括5-α-还原酶抑制剂如非那司提和美国专利No.5,516,779和Nane等人在癌症研究58“C17，20-裂解酶和5α-还原酶的某些新型抑制剂的体外和体内作用以及它们在治疗前列腺癌中的潜在用途”中所公开的那些，以及乙酸环丙孕酮、壬二酸及其衍生物和那些在美国专利No.5,480,913中所公开的化合物，氟他米特和那些在美国专利No.5,411,981、5,565,467和4,910,226中所公开的化合物。
抗菌剂包括硫化硒、酮康唑、三氯卡班、三氯生、硫氧吡啶锌、伊曲康唑、亚细亚酸、扁柏酚、米匹罗星(mipirocin)和EPA0,680,745中所公开的那些、盐酸克林西星(clinacycin)、过氧苯甲酰、过氧化苄和米诺环素。
合适的抗炎药的实例包括糖皮质激素(如氢化可的松、糠酸莫米松和氢化泼尼松)、非甾类抗炎药(包括环加氧酶或脂肪氧化酶抑制剂，如美国专利No.5,756,092中所公开的那些和苄达明)、水杨酸和那些在EPA0,770,399(1997年5月2日出版)、WO94/06434(1994年3月31日出版)和FR2,268,523(1975年11月21日出版)中所公开的化合物。
3，5，3’-三碘甲腺原氨酸是合适的甲状腺激素的实例。
合适的非选择性前列腺素促效剂和拮抗剂的实例包括那些在WO98/33497(Johnstone，1998年8月6日出版)、WO95/11003(Stjernschantz，1995年4月27日出版)、JP97-100091(Ueno)和JP96-134242(Nakamura)中所公开的化合物。
合适的类视色素包括异维甲酸、依曲替酸和他佐罗汀。
成分i)的其它任选的毛发生长刺激剂包括苯扎氯铵、苄索氯胺、苯酚、雌二醇、马来酸氯苯吡胺、叶绿酸衍生物、胆固醇、水杨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、红椒酊剂、烟酸苄酯、D，L-薄荷醇、薄荷油、泛酸钙、泛醇、蓖麻油、氢化泼尼松、间苯二酚、蛋白激酶C的化学活化剂、葡糖胺聚糖链细胞内吸收的抑制剂、糖苷酶活性的抑制剂、葡糖胺聚糖酶抑制剂、焦谷氨酸酯、己糖酸(hexosaccharic acid)或酰化的己糖酸、芳基取代的乙烯、N-酰化的氨基酸、黄酮类化合物(flavinoid)、子囊霉素衍生物和类似物、组胺拮抗剂(如盐酸二苯海拉明)、三萜烯(如齐墩果酸和熊果酸)和那些在美国专利No.5,529,769、5,468,888、5,631,282和5,679,705、JP10017431、WO95/35103、JP09067253、WO92/09262、JP62093215和JP08193094；皂素，如EP0,558.509(Bonte等人，1993年9月8日出版)和WO97/01346(Bonte等人，1997年1月16日出版)中公开的皂素；蛋白多糖酶或葡糖胺聚糖酶抑制剂，如美国专利No.5,015,470、5,300,284和5,185,325中公开的；雌激素促效剂和拮抗剂、假特林(pseudoterin)、细胞因子和生长因子刺激剂、类似物或抑制剂如白细胞介素1抑制剂、白细胞介素-6抑制剂、白细胞介素-10刺激剂、和肿瘤坏死因子抑制剂、维生素如维生素D类似物和甲状腺激素拮抗剂、维生素B12类似物和泛醇、干扰素促效剂和拮抗剂、醇酸如美国专利No.5,550,158中公开的那些、二苯甲酮和乙内酰脲抗惊厥药如苯妥英以及它们的组合。
其它毛发生长刺激剂公开于JP09-157,139(Tsuji等人，1997年6月17日出版)；EP0277455A1(Mirabeau，1988年8月10日出版)；WO97/05887(CaboSoler等人，1997年2月20日出版)；WO92/16186(Bonte等人，1992年3月13日出版)；JP62-93215(Okazaki等人，1987年4月28日出版)；美国专利No.4,987,150(Kurono等人，1991年1月22日出版)；JP29081(Ohba等人，1992年10月15日出版)；JP05-286,835(Tanaka等人，1993年11月2日出版)；FR2,723,313(Greff，1994年8月2日出版)；美国专利No.5.015,470(Gibson，1991年5月14日出版)；美国专利No.5,559,092(1996年9月24日出版)；美国专利No.5,536,751(1996年7月16日出版)；美国专利No.5,714,515(1998年2月3日出版；EPA0,319,991(1989年6月14日出版)；EPA0,357,630(1988年10月6日出版)；EPA0,573,253(1993年12月8日出版)；JP61-260010(1986年11月18日出版)；美国专利No.5,772,990(1998年6月30日出版)；美国专利No.5,053,410(1991年10月1日出版)；和美国专利No.4,761,401(1988年8月2日出版)。
最优选的活性增强剂是米诺地尔和非那司提，其中地诺米尔是最优选的。
成分ii)是可以加到全身给药的所有组合物中的渗透增强剂。组合物中成分ii)的存在量通常为1-5％。渗透增强剂的实例包括2-甲基丙-2-醇、丙-2-醇、乙基-2-羟基-丙酸酯、己-2，5-二醇、聚氧乙烯(2)乙醚、二(2-羟丙基)醚、戊-2，4-二醇、丙酮、聚氧乙烯(2)甲醚、2-羟基丙酸、2-羟基辛酸、丙-1-醇、1，4-二噁烷、四氢呋喃、丁-1，4-二醇、丙二醇二壬酸酯、聚氧丙烯15硬脂基醚、辛醇、油醇的聚氧乙烯酯、油醇、月桂醇、己二酸二辛酯、己二酸二辛酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二甲酯、癸二酸二辛酯、辛二酸二丁酯、壬二酸二辛酯、癸二酸二苄酯、邻苯二甲酸二丁酯、壬二酸二丁酯、肉豆蔻酸乙酯、壬二酸二甲酯、肉豆蔻酸丁酯、琥珀酸二丁酯、邻苯二甲酸二癸酯、油酸癸酯、己酸乙酯、水杨酸乙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸乙酯、壬酸2-乙基-己酯、异硬脂酸异丙酯、月桂酸丁酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸丁酯、月桂酸己酯、癸酸乙酯、辛酸乙酯、硬脂酸丁酯、水杨酸苄酯、2-羟基丙酸、2-羟基辛酸、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、磷化氢氧化物、糖酯、四氢糠醇、脲、二乙基-间-甲苯甲酰胺、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、ω3脂肪酸和鱼油以及它们的组合。
在本发明的一优选实施例中，局部施用PGF。可以局部施用于皮肤的局部化合物可以是任何形式，包括溶液、涂油、乳膏、软膏、凝胶、洗液、香波、免洗或要清洗的护发素、乳液、清洗剂、保湿剂、喷雾、皮肤贴片等。局部用的组合物包含上述的成分A)PGF和成分B)载体。局部用的组合物的载体宜协助PGF渗透入皮肤，到达毛囊的环境。成分B)还可包含一种或多种任选的成分。局部用的组合物还宜包含C)一种或多种上述任选的活性增强剂。
局部用的组合物中各成分的实际量取决于多种因素。成分A)的用量取决于所选用的PGF的IC50。“IC50”指抑制50％的浓度。加到局部用的组合物中的成分A)的量为IC50×10-2≥成分A)的百分比≥IC50×10-3，其中IC50以毫微摩尔单位表示。例如，若PGF的IC50为1nM，则成分A)的量为0.001-0.01％。若PGF的IC50为10nM，则成分A)的量为0.01-0.1％。若PGF的IC50为100nM，则成分A)的量为0.1-1.0％。若PGF的IC50为1000nM，则成分A)的量为1.0-10％，宜为1.0-5％。如果成分A)的量超出了上述范围(即高于或低于)，则可能降低治疗的效力。可以按以下的参考例1的方法计算IC50。无需试验，本领域技术人员可计算IC50。
局部用的组合物还宜包含1-20％成分C)和足量的成分B)，使成分A)、B)和C)的总量达到100％。与PGF联用的B)载体的量应足以提供实际量的材料以给予单位剂量化合物。配制用于本发明方法的剂型的工艺和组合物在以下文献中有描述“现代药学”第9和10章，Banker&Rhodes编辑(1979)；Lieberman等人，“药物剂型片剂”(1981)；和Ansel，“药物剂型导论”，第2版(1976)。
成分B)载体可包含单种成分或两种或多种成分的组合。在局部用的组合物中，成分B)是局部载体。优选的局部载体包括一种或多种选自以下的成分水、醇、芦荟胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、聚丙二醇-2肉豆寇基丙酸酯、异山梨酸二甲酯和它们的组合等。更优选的载体包括丙二醇、异山梨酸二甲酯和水。
局部载体可以包含一种或多种选自以下的成分q)乳化剂、r)推进剂、s)溶剂、t)湿润剂、u)增稠剂、v)粉末和w)香精，以补充或替代上述优选的局部载体成分。本领域技术人员无需试验就能最佳化局部用的组合物的载体成分。
成分q)是乳化剂。局部用的组合物中成分q)的量通常为5-95％。合适的乳化剂包括十八烷醇、单蓖麻酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙-1，2-二醇、丁-1，3-二醇、貂油、鲸腊醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异鲸腊酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸腊醇、棕榈酸鲸腊酯、癸二酸二-正-丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化的羊毛脂醇、矿脂、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、聚二甲基硅氧烷和它们的组合。优选的乳化剂包括十八烷醇和聚二甲基硅氧烷。
成分r)是推进剂。局部用的组合物中成分r)的量通常为5-95％。合适的推进剂包括丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳、一氧化二氮和它们的组合。
成分s)是溶剂。局部用的组合物中成分s)的量通常为5-95％。合适的溶剂包括水、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和它们的组合。优选的溶剂是乙醇。
成分t)是湿润剂。局部用的组合物中成分t)的量通常为5-95％。合适的湿润剂包括甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶性胶原、酞酸二丁酯、明胶和它们的组合。优选的湿润剂包括甘油。
成分u)是增稠剂。局部用的组合物中成分u)的量通常为0-95％。
成分v)是粉末。局部用的组合物中成分v)的量通常为0-95％。合适的粉末包括白垩、滑石、漂白土、白陶土、淀粉、树胶、胶质二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵绿土、三烷基芳基铵绿土、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱石粘土、水合的硅酸铝、二氧化硅粉末、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、单硬脂酸乙二醇和它们的组合。
成分w)是香精。局部用的组合物中成分w)的量通常为0.001-0.5％，宜为0.001-0.1％。
成分C)任选的活性增强剂如上所述。可以将任何i)毛发生长刺激剂和ii)渗透增强剂加到局部用的组合物中。较佳地，局部用的组合物包含0.01-15％成分i)任选的毛发生长刺激剂。更优选的是，组合物包含0.1-10％成分i)，最优选的是包含0.5-5％成分i)。较佳地，局部用的组合物包含1-5％成分ii)。
在本发明的另一实施例中，用常规方法制备施用于眼睛的局部药物组合物。施用于眼睛的局部药物组合物包含A)PGF、B)载体(如纯水)和一种或多种选自以下的成分y)糖，如葡聚糖，尤其是葡聚糖70；z)纤维素或其衍生物；aa)盐；bb)EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)；和cc)pH调节添加剂。
适合施用于眼睛的局部药物组合物中的成分z)纤维素衍生物的实例包括羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基纤维素。羟丙基甲基纤维素是优选的。
适合施用于眼睛的局部药物组合物中的成分aa)盐的实例包括氯化钠、氯化钾和它们的组合。
cc)pH调节剂的实例包括HCl或NaOH，其存在量足以将施用于眼睛的局部药物组合物的pH调节至7.2-7.5。
本发明还涉及使毛发变黑、变密和逆转毛发泛灰的方法。这种方法包括将局部用的组合物施用于毛发和/或毛发部位的皮肤来治疗脱发。例如，可将局部用的组合物施用于长头发的头皮或睫毛上。这种局部用的组合物可以是例如用上述方法制备的化妆品组合物。可施用于睫毛的组合物的实例是睫毛膏。可将前列腺素加到本领域已知的睫毛膏组合物中(例如美国专利No.5,874,072中所公开的睫毛膏，本文将其纳入作为参考)。睫毛膏还可包含dd)水不溶性材料、ee)水溶性成膜聚合物、ff)蜡、o)表面活性剂、gg)色素和s)溶剂。
成分dd)是水不溶性材料，选自丙烯酸共聚物；苯乙烯/丙烯酸/异丁烯酸共聚物；丙烯酸乳胶；苯乙烯/丙烯酸酯共聚物乳胶；聚乙酸乙烯酯乳胶；乙酸乙烯酯/乙烯共聚物乳胶；苯乙烯/丁二烯共聚物乳胶；聚氨酯乳胶；丁二烯/丙烯腈共聚物乳胶；苯乙烯/丙烯酸/丙烯腈共聚物乳胶和它们的混合物，其中丙烯酸酯共聚物和苯乙烯/丙烯酸/异丁烯酸共聚物还可包含氨、丙二醇、防腐剂和表面活性剂。
成分ee)是水溶性、成膜聚合物。成分ee)选自乙烯醇/聚(烯氧基)丙烯酸酯；乙烯醇/乙酸乙烯酯/聚(烯氧基)丙烯酸酯；聚氧乙烯；聚氧丙烯；丙烯酸酯/辛烷基-丙烯酰胺共聚物和它们的混合物。
成分ff)是蜡。“蜡”指低熔点的有机混合物或高分子量的、室温下为固态的化合物，在组合物中通常与脂肪和油类似，但它们不含甘油酯。其中一些是烃类，其它则是脂肪酸和醇的酯。用于本发明的蜡选自动物蜡、植物蜡、矿物蜡、天然蜡的各种馏分、合成蜡、石油蜡、乙烯型聚合物、烃类(如Fischer-Tropsch)蜡、有机硅石蜡和它们的混合物，其中蜡的熔点在55-100℃之间。
成分o)是如上所述的表面活性剂。睫毛膏中的成分o)宜为HLB为3-15的表面活性剂。合适的表面活性剂包括那些在C.T.F.A.Cosmetic IngredientHandbook，第587-592(1992)；Remington’s Pharmaceutical Science，第15版，第335-337页(1975)；和McCutcheon’s，第1卷，Emulsifiers&Detergents，North American Edition，第236-239页(1994)中公开的表面活性剂。
成分gg)是色素。合适的色素包括无机色素、有机沉淀染料、珠光颜料和它们的混合物。可用于本发明的无机色素包括金红石或锐钛矿二氧化钛(以颜色指数编码的参考号为CI 77,891)；黑、黄、红和棕色氧化铁(编码的参考号为CI 77,499、77,492和77,491)；锰紫(CI 77,742)；群青(CI 77,007)；三氧化二铬(CI 77,288)；氢氧化铬(CI 77,289)；和铁篮(ferric blue)(CI77,510)和它们的混合物。
可用于本发明的有机染料和沉淀染料包括选自以下的染料D&C红No.19(CI 45,170)、D&C红No.9(CI 15,585)、D&C红No.21(CI 45,380)、D&C橙No.4(CI 15,510)、D&C橙No.5(CI 45,370)、D&C红No.27(CI 45,410)、D&C红No.B(CI 15,630)、D&C红No.7(CI 15,850)、D&C红No.6(CI 15,580)、D&C黄No.5(CI 19,140)、D&C红No.36(CI 12,085)、D&C橙No.10(CI45,425)、D&C黄No.6(CI 15,985)、D&C红No.30(CI 73,360)、D&C红No.3(CI 45,430)和以胭脂虫红为基础的染料或沉淀染料(CI 75,570)和它们的混合物。
可用于本发明的珠光颜料包括选自以下的珠光颜料白色珠光颜料，如用氧化钛、氯氧化铋包涂的云母；有色珠光颜料，如氧化铁包涂的钛云母、铁蓝、氧化锆等包涂的钛云母、用选自上述的有机颜料以及氯氧化铋包涂的钛云母和它们的混合物。
成分s)是如上所述的溶剂，优选水。
添加到睫毛膏中的A)PGF的量如上局部用的组合物所述。
还可以脂质体送递系统的形式施用PGF，如单层小泡、单层大泡和多层小泡。可以由多种磷脂(如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂)制成脂质体。局部送递本发明化合物的优选制剂使用以下文献所述的脂质体Dowton等人，“脂质体组合物对局部送递胶囊化的环孢菌素A的影响I.用无毛小鼠皮肤进行的体外研究”，S.T.P.Pharma Sciences，第3卷，第404-407页(1993)；Wallach和Philippot，“新型脂类小泡Novasome”，Liposome Technology，第1卷，第141-156页(1993)；Wallach，美国专利No.4,911,928(授予Micro-Pak，Inc.，于1990年3月27日出版)；和Weiner等人，美国专利No.5,834,014(授予密西根大学和Micro-Pak Inc.，于1998年11月10日出版)(在Weiner等人的文献中，在此所述的化合物替代或补充米诺地尔)。
还可用离子电渗疗法施用PGF。参见，如网址www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm14.html；Banga等人，“用于透皮送递肽/蛋白药物的水凝胶-基础的离子电渗疗法送递装置”，Pharm.Res.，第10(5)卷，第697-702页(1993)；Ferry，“用于透皮药物送递的离子电渗疗法的治疗模型”，Pharmaceutical ActaHelvetiae，第70卷，第279-287页(1995)；Gangarosa等人，“局部送递药物的新型离子电渗疗法”，Int.J.Pharm.第123卷，第159-171页(1995)；Green等人，“体外离子电渗疗法送递系列三肽透过皮肤”，Pharm.Res.，第8卷，第1121-1127页(1991)；Jadoul等人，“在皮肤中用离子电渗疗法送递芬太尼和TRH的定量和定位”，Int.J.Pharm.，第120卷，第221-8页(1995)；O′Breien等人，“对其抗病毒活性、药物动力学特性和治疗效力的最新综述”，Drugs，第37卷，第233-309页(1989)；Parry等人，“阿昔洛维在人皮肤中的生物可利用性”，J.Invest.Dermatol.第98(6)卷，第856-63页(1992)；Santi等人，“在透皮离子电渗疗法中鲑鱼降钙素的药物存储组合物和送递”，Pharm.Res.，第14(1)卷，第63-66页(1997)；Santi等人，“逆向离子电渗疗法-确定电渗流的参数I.pH和离子强度”，J.Control.Release，第38卷，第159-165页(1996)；Santi等人，“逆向离子电渗疗法-确定电渗流的参数II.电极室制剂”J.Control.Release，第42卷，第29-36页(1996)；Rao等人，“逆向离子电渗疗法在人体内的非扩散的葡萄糖监测”，Pharm.Res.，第12(12)卷，第1869-1873页(1995)；Thysman等人，“用离子电渗疗法向大鼠送递人的降钙素”，J.Pharm.Pharmacol.第46卷，第725-730页(1994)；和Volpato等人“离子电渗疗法增强由电排斥和电渗透向裸鼠皮肤送递阿昔洛维”，Pharm.Res.，第12(11)卷，第1623-1627页(1995)。
可将PGF装入药盒，这种药盒包含PGF、上述的全身和/或局部用的组合物；和信息和/或说明书，说明用此药盒能提供对哺乳动物(尤其是人)脱发的治疗。这种信息和说明书可以是文字和/或图片等的形式。此外或代替之，药盒还可包含PGF和/或组合物；和信息和/或说明书，说明PGF或组合物的施用方法，较佳地还附带治疗哺乳动物脱发的益处。
在所有上述组合物和所有施用途径中，PGF可单独使用或两种或多种PGF组合使用。组合物还可包含其它药物或适合该疾病的赋形剂。
本发明的方法本发明还涉及治疗哺乳动物脱发的方法。这种方法包括对患脱发的哺乳动物(尤其是人)施用上述PGF。例如，可用本发明的方法治疗诊断患有脱发的哺乳动物，包括男性型秃头和雌性型秃头。较佳地，将包含A)PGF和B)载体的全身或局部用的组合物施用于哺乳动物。更佳地，这种组合物是包含A)PGF、B)载体和C)任选的活性增强剂的局部用的组合物。
施用的PGF的剂量取决于施用的方法。对全身给药(如口服、直肠给药、鼻部给药、舌下给药、颊部给药或肠胃外给药)而言，通常每天给予0.5mg-300mg，较佳地为0.5mg-100mg，更佳地为0.1mg-10mg的PGF。这些剂量只是示范性的，可根据多种因素调节每天的给药剂量。要施用的PGF特定剂量、以及治疗的持续时间和治疗是局部的或是全身的都是相互关联的。剂量和疗法也取决于这样的因素如所用的特定PGF、治疗的适应性、化合物的效力、对象的个人特征(如，体重、年龄、性别和对象对药物的反应)、疗法的顺应性和治疗的任何副作用的存在情况和严重性。
对局部给药(如在皮肤、眼睛上的局部施用，脂质体送递系统或离子电渗疗法)而言，通常每天一次施用局部用的组合物。每天施用局部用的组合物持续时间相对较短(即几周)。通常，6-12周就够了。局部用的组合物宜为免洗组合物。通常，局部用的组合物在施用后的至少几小时内不应清除。
除治疗脱发的益处以外，发明人还惊讶地发现本发明组合物和方法中的PGF还能使毛发变黑和变密，且能逆转毛发泛灰。
实施例用这些实施例向本领域技术人员说明本发明，但并非对本发明所附权利要求的范围进行限制。
参考例1-放射性配体结合试验用放射性配体结合试验可以确定PGF相对于PGF2α的IC50。作为对照，PGF2 α本身的IC50应不低于1.0nM且不高于5.0nM。
在此试验中，用LipofectAMINE试剂，以hFP重组质粒瞬时转染COS-7细胞。48小时后，用Hanks平衡盐溶液(HBSS，无CaCl2、MgCl2、MgSO4或酚红)洗涤转染的细胞。用依地酸(versene)分离细胞，并加入HBSS。在200g离心该混合物10分钟，在4℃让细胞沉淀。将沉淀物重悬浮于磷酸盐缓冲盐水-EDTA缓冲液(PBS；1mM EDTA；pH7.4；4℃)。4℃，用800psi氮气空腔化(Parr model4639)破裂细胞15分钟。将此混合物在4℃、1000g离心10分钟。将上清液在4℃、100,000g离心60分钟。将沉淀物重悬浮成1mg蛋白质/ml TME缓冲液(50mMTris；10mM MgCl2；1mM EDTA；pH6.0；4℃)，用Pierce BCA蛋白质试剂盒确定蛋白质的水平。用Kinematica POLYTRON(购自KINEMATICAAG，Luzernerstrasse147A CH-6014 Littau，Switzerland)混合此匀浆10秒。然后将此膜制剂储藏于-80℃直到试验使用时冻融。
以96孔形式进行受体竞争性结合试验。各孔含有100g hFP膜、5nM(3H)PGF2和各种竞争化合物，总量为200L。将这些板在23℃培养1小时。用PackardFiltermate 196采集装置通过用TME缓冲液预湿的Packard UNIFILTERGF/B滤器(购自Packard Instrument Co.，Inc.of Downers Grove Illinois)的快速过滤终止培养。用TME缓冲液洗滤器4次。将Packard Microscint 20(一种高效液态闪烁混合物)加到滤板孔中，在计数前让这些平板室温保持3小时。用Packard TOPCOUNT微板闪烁计数器(同样购自Packard Instrument Co.，Inc.)进行这些平板的读数。
参考例2-毛发生长终期的逆转试验用毛发生长终期的逆转试验测试PGF对毛发生长的潜力。毛发生长终期逆转试验测定PGF将处于毛发生长周期静止阶段(“毛发生长终期”)的小鼠转变到毛发生长周期的生长阶段(“毛发生长初期”)的潜力。
不希望束缚于理论，毛发生长周期有3个主要阶段毛发生长初期、毛发生长中期和毛发生长终期。据信，在约40天龄-75天龄、毛发生长同步化的C3H小鼠(Harlan Sprague Dawley，Inc.，Indianapolis，IN)中，毛发生长终期较长。据信，在75天龄后毛发就不再同步化。用约40天龄的、深色毛(褐色或黑色)的小鼠进行毛发生长试验，在毛发(毛)的生长过程中发生黑素形成，在此过程中评估毛发生长刺激剂的局部施用。本文用毛发生长终期的逆转试验通过测定黑素形成筛选有毛发生长潜力的PGF。
使用3组44天龄的C3H小鼠载体对照组、阳性对照组和测试PGF组，其中对测试PGF组施用本发明方法所用的PGF。试验的长度为24天，其中15天为处理天(处理从星期一到星期五)。第一天为处理的第一天。下表1列出了典型研究的设计。表1列出了典型剂量浓度，然而本领域技术人员易理解这些浓度是可以改变的。
表1-试验参数
*T3是3，5，3’-三碘甲腺原氨酸**载体是60％乙醇、20％丙二醇和20％异山梨酸二甲酯(购自SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)。
从星期一到星期五，在小鼠的下背(尾巴基部到下肋骨)局部处理小鼠。用移液器和吸头将400μl送递到每只动物的背部。边推开小鼠身上的皮毛边缓慢施用400μl试剂，使其到达皮肤。
每次对小鼠进行局部处理时，对每只动物处理区域的皮肤颜色打分，外观分级0-4。当小鼠从毛发生长终期向毛发生长初期转化时，其皮肤的颜色会变得更青黑。如表2所示，0-4的分级表示目测观察到的皮肤从白色到青黑色的变化。
表2-评分标准
实施例1用参考例1所述的方法测试具有如下结构的PGF
平均第23、25和26天后的7只小鼠的分级计算平均分级。表3列出的结果。PGF使毛发生长。
实施例2用参考例1所述的方法测试具有如下结构的PGF
平均第23天后7只小鼠的分级计算平均分级。表3列出的结果。PGF使毛发生长。
表3-平均分级
实施例3制备局部施用的组合物，其包含
组合物中的PGF如下
用本发明的方法治疗患男性型秃头的男性对象。具体说，每天将上述一种组合物局部施用于对象引发毛发生长，持续6周。
实施例4按Dowton等人，“脂质体组合物对局部送递胶囊化的环孢菌素A的影响I.用无毛小鼠皮肤进行的体外研究”，S.T.P.Pharma Sciences，第3卷，第404-407页(1993)所述的方法，用PGF替代环孢菌素A并用NOVASOME1(购自Micro-Pak，Inc.，of Wilmington，Delaware)(用于非离子的脂质体制剂)，制备局部施用的组合物。
用上述组合物每天治疗患男性型秃头的男性对象。具体说，每天将上述组合物局部施用于对象，持续6周。
实施例5制备包含以下成分的香波
用本发明的方法治疗患男性型秃头的人对象。具体说，对象每天使用上述香波，共12周。
实施例6制备睫毛膏组合物。该组合物包含
该PGF与实施例3-1所用的相同。
女性对象每天使用此组合物。具体说，将上述组合物局部施用于对象6周，使睫毛变黑变密。
实施例7用常规方法，如混合和直接压制，制备片剂形式的药物组合物，其成分如下成分 量(mg/片剂)PGF 0.5微晶纤维素 100羟基乙酸淀粉钠 30硬脂酸镁3本实施例的前列腺素与实施例3-3所用的相同。
让对象每天一次口服上述组合物，共6-12周，以促进毛发生长。
实施例8用常规方法制备液态形式的药物组合物，其成分如下成分量PGF 0.1mg磷酸盐缓冲的生理盐水10ml对羟基苯甲酸甲酯0.05ml本实施例的前列腺素与实施例3-3所用的相同。
将1.0ml上述组合物每天一次在脱发的部位皮下施用，共6-12周，以促进毛发生长。
实施例9用常规方法制备局部用药物组合物，其成分如下成分 量(wt％)PGF 0.004葡聚糖70 0.1
羟丙基甲基纤维素 0.3氯化钠 0.77氯化钾 0.12EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠) 0.05苯扎氯铵 0.01HCl和/或NaOH pH7.2-7.5纯水 q.s.至100％本实施例的前列腺素与实施例3-3所用的相同。
将上述组合物每天一次用于对象的眼部，持续6-12周，以促进睫毛的生长。
发明效果本发明的组合物和方法能向需要这种治疗的对象提供毛发生长及外观美感的益处。
权利要求
1.一种治疗脱发的局部组合物，其特征在于，所述的组合物包含A)活性成分，选自如下结构的前列腺素F类似物 和该前列腺素F类似物的药学上可接受的盐和水合物；该前列腺素F类似物的可生物水解的酰胺、酯和酰亚胺；该前列腺素F类似物的光学异构体、非对映体和对映体；以及它们的组合；其中R1选自CO2H、C(O)NHOH、CO2R5、CH2OH、S(O)2R5、C(O)NHR5、C(O)NHS(O)2R5和四唑；R2选自氢原子和低级单价烃基；R3和R4分别选自H、CH3、C2H5、OR10、SR10和OH；条件是R3和R4不能都是OH；R5选自单价烃基、取代的单价烃基、芳基、取代的芳基、碳环基团、取代的碳环基团、杂基团、取代的杂基团、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；X选自NR6R7、OR8、SR9、S(O)R9和S(O)2R9；R6、R7和R8分别选自氢原子、酰基、单价烃基、取代的单价烃基、杂基团、取代的杂基团、碳环基团、取代的碳环基团、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自单价烃基、取代的单价烃基、杂基团、取代的杂基团、碳环基团、取代的碳环基团、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R10选自单价烃基、取代的单价烃基、杂基团、取代的杂基团、碳环基团、取代的碳环基团、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；条件是R10包含1-8个成员原子；Y选自氧原子、二价烃基、含硫部分和含氮基团；和Z选自碳环基团、取代的碳环基团、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；和B)载体。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的R1选自CO2H、CO2CH3、CO2C2H5、CO2C3H7、CO2C4H9、CO2C3H7O2和C(O)NHS(O)2R5；R2选自氢原子和甲基；且R3和R4都是氢原子。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述的Y是呈式(CH2)n的二价烃基，其中n为1。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述的Y选自硫原子、氧原子、S(O)和S(O)2。
5.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述的Y是呈式NR11的含氮基团，其中R11选自氢原子、酰基、单价烃基、取代的单价烃基、杂基团、取代的杂基团、碳环基团、取代的碳环基团、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。
6.如权利要求1、2、3、4或5所述的组合物，其特征在于，所述的Z选自单碳环、取代的单碳环、单杂环、取代的单杂环、单芳环、取代的单芳环、单杂芳环、和取代的单杂芳环。
7.如权利要求1、2、3、4、5或6所述的组合物，其特征在于，所述的成分A)的添加量为IC50×10-2≥成分A)的百分比≥IC50×10-3，其中成分A)的IC50以毫微摩尔单位表示。
8.如权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的组合物，其特征在于，所述的组合物还包含成分C)活性增强剂，所述的成分C)选自i)毛发生长刺激剂、ii)渗透增强剂和它们的组合。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，加入组合物中的所述成分C)的量为1-20％，且加入足够量的成分B)使成分A)、B)和C)的总量为100％。
10.如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的组合物，其特征在于，所述的成分B)包含选自以下的成分水、醇、芦荟胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、异山梨酸二甲酯、聚丙二醇-2肉豆寇基丙酸酯、q)乳化剂、r)推进剂、s)溶剂、t)湿润剂、u)增稠剂、v)粉末、w)香精和它们的组合。
全文摘要
用含前列腺素F类似物的组合物治疗哺乳动物脱发的方法。这种组合物可局部施用于皮肤。这种组合物可以制止、逆转脱发并促进毛发生长。
文档编号A61K8/00GK1419437SQ01807351
公开日2003年5月21日 申请日期2001年3月30日 优先权日2000年3月31日
发明者M·A·德隆, J·M·姆西维尔, R·S·扬奎斯特 申请人:宝洁公司