稠合双环嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：稠合双环嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有速激肽受体拮抗作用的稠合双环嘧啶衍生物或其可药用盐。本发明还涉及这类化合物的医疗应用。
背景技术：
“速激肽”(P物质、神经激肽A和神经激肽B)是神经肽的总称。已知这些速激肽通过结合生物体内的相应受体(神经激肽1(NK1)、神经激肽2(NK2)和神经激肽3(NK3))而具有多种生理活性。其中，P物质除了作为中枢和外周神经系统第一感觉神经元中的神经递质工作之外，它还可以引起各种生理效应，例如利尿促进作用、神经细胞兴奋作用、血管渗透性增强作用、血管扩张作用、平滑肌收缩作用以及免疫作用。P物质还被认为在各种病理症状的发病阶段起着重要作用，例如尿频、失禁、呕吐、炎症、过敏、呼吸道疾病、疼痛以及中枢神经系统疾病。因此需要开发一种具有优良的速激肽受体拮抗作用、特别是NK1受体拮抗作用的化合物，它适合用作针对上述各种病态的预防剂或治疗剂。还希望这样的化合物具有优良的安全性、高的药效持续性等。
目前，已知公开了具有NK1受体拮抗作用的下述化合物(1)欧洲专利申请公开EP-A-429366说明书描述了例如下式所示的化合物 (2)PCT申请(国际专利公开)WO91/09844小册子描述了例如下式所示的化合物 (3)欧洲专利申请公开EP-A-532456说明书描述了例如下式所示的化合物 (4)欧洲专利申请公开EP-A-522808说明书描述了例如下式所示的化合物 (5)PCT申请(国际专利公开)WO93/01169说明书描述了例如下式所示的化合物 (6)特开平8-67678号公报描述了下式所示的化合物及其盐 其中，环A和B各自是碳环或杂环，环A和B中至少一个是杂环；环C是苯环；R是H或烃类残基；X和Y中的一个是-NR1-(其中R1是H或烃类残基)或-O-，另一个是-CO-或-CS-，或者X和Y中的一个是-N＝且另一个是＝CR2-(其中R2是H、卤素、烃类残基、氨基或羟基)；以及n是1或2。
(7)特开平9-104674号公报描述了下式所示的化合物
其中，X是氢或氧原子；Y是可被烷基化或酰化的氮或氧原子；R1是氢原子、低级烷基、低级烷酰基、含氮原子的烷基、氨甲酰基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基或(4-苯基哌嗪-1-基)甲基；R2是氢原子、低级烷基、含有羟基的低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基；环A和B是可具有取代基的苯环。
(8)特开平9-263585号公报描述了下式所示的化合物 其中，环M是其中-X＝Y＜结构部分为-N＝C＜、-CO-N＜、或-CS-N＜的杂环；Ra和Rb可以一起形成环A，或者Ra和Rb各自独立地是氢原子或环M的取代基；环A和B各自独立地是可具有取代基的碳环或杂环，环A和B中至少一个是可具有取代基的杂环；环C是具有取代基的碳环或杂环；环Z是可被取代的环；以及n是1-6的整数。
(9)特开平11-246559号公报描述了下式所示的化合物 其中，X是氮原子或CH基；R1是氢原子、低级烷基、芳基或芳烷基；R2是氢原子或低级烷基；环A和B相同或不同，为可具有取代基的苯环；以及n是1或2。
(10)特开2000-139834号公报描述了下式所示的化合物
其中，R1和R2相同或不同，为氢原子或C1-C6烷基；R3是氢原子、可被取代的C1-C6烷基羰基、可被取代的C1-C6烷基磺酰基、可被取代的C1-C6烷基、可被取代的芳基甲基及烷氧羰基；环A是可具有分别独立的1-3个取代基(其中相邻的两个取代基也可以彼此结合形成环)的碳环或杂环；环B是可具有1-5个取代基(其中相邻的两个取代基也可以彼此结合形成环)的苯环；以及环C是可具有1-3个取代基(其中相邻的两个取代基也可以彼此结合形成环)的苯环。
(11)日本特开2000-247957号公报描述了一种下式所示的化合物 其中，R是氢原子等；R1是氢原子等；R2和R2’各自是氢原子等；R3是氢原子等；R4是氢原子等；R5是氢原子等；R6是氢原子等；X是-C(O)N(R5)-等；n是0-4的整数；以及m是1或2。
(12)PCT申请(国际专利公开)WO00/50401小册子描述了一种下式所示的化合物
其中，R是氢原子等；R1是氢原子等；R2是氢原子等；R3是氢原子等；R4是氢原子等；R5是氢原子等；R6是氢原子等；X是-C(O)N(R5)-等；n是0-4的整数；以及m是1或2。
(13)PCT申请(国际专利公开)WO00/73279小册子描述了一种下式所示的化合物 其中，R1是氢原子等；R2是氢原子等；R3是氢原子等；R4和R4’各自是氢原子等；R5是低级烷基等；n是0-2的整数；以及X是-C(O)N(R4”)-等。
(14)PCT申请(国际专利公开)WO00/73278小册子描述了一种下式所示的化合物
其中，R1是氢原子等；R2是氢原子等；R3是氢原子等；R4和R4’各自是氢原子等；R5是低级烷基等；R6是氢原子等；n是0-2的整数；以及X是-C(O)N(R4”)-等。
发明的公开目前尚未发现具有速激肽拮抗作用(特别是NK1受体拮抗作用)的化合物，这种拮抗剂作为针对上述病态的预防剂或治疗剂，同时它还满足作为药品的要求，包括安全性、效力持续性、药物代谢动力学以及药理活性。
因此本发明目的在于找出具有速激肽受体拮抗作用、特别是NK1受体拮抗作用的新化合物，并提供针对与各种速激肽受体相关的病态的预防剂或治疗剂，包括尿频、尿失禁、呕吐、炎症、过敏、呼吸道疾病、疼痛以及中枢神经系统疾病等。
本发明者已经发现下述通式(1)所示的稠合双环嘧啶衍生物或其盐具有速激肽拮抗作用(特别是NK1受体拮抗作用)，并且在动物试验中发现了这些化合物可以有效地减轻一种由速激肽介导的疾病排尿障碍，基于这些最终完成了本发明。

其中环A和B各自是可具有1-3个取代基的苯环(其中相邻的两个取代基可以彼此结合形成环)；环C是一含氮环；m是1或2；以及n为2或3。
即本发明涉及(I)下述通式(1)所示的稠合双环嘧啶衍生物或其盐(通式(1)) 其中，环A和B各自是可具有1-3个取代基(其中相邻的两个取代基可以彼此结合形成环)的苯环，所述取代基各自独立地选自卤原子、可被卤原子取代的C1-C6烷基、以及C1-C6烷氧基；环C是除含有所示氮原子以外还可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至7元含氮环；环C可以进一步具有选自下述基团的取代基C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、或单取代或二取代的C1-C6烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、单取代或二取代的C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、氧代基、6-元芳香杂环基以及下式所示的取代基 其中，环D是除含有所示氮原子以外还可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至7元非芳香杂环，它还可以进一步含有1或2个被氧代的碳原子；
m是1或2；以及n是2或3。
(II)根据上述(I)的如下述通式(1a)所示的稠合双环嘧啶衍生物或其盐(通式(1a)) 其中，环A是可具有1-3个取代基(其中相邻的两个取代基可以彼此结合形成环)的苯环，所述取代基各自独立地选自卤原子、可被卤原子取代的C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；环C是除含有所示氮原子以外还可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至7元含氮环；环C可以进一步具有选自下述基团的取代基C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、或单取代或二取代的C1-C6烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、单取代或二取代的C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、氧代基、6元芳香杂环基以及下述通式所示的取代基 其中，环D是除含有所示氮原子以外还可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至7元非芳香杂环，它还可以进一步含有1或2个被氧代的碳原子；以及
n是2或3。
(III)根据上述(II)的稠合双环嘧啶衍生物或其盐，其中在通式(1a)中，环C如下述通式所示 其中，R1是羟基、C1-C6烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单取代或二取代的C1-C6烷基氨基甲酰基、氨基、单取代或二取代的C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、氧代基、6元芳香杂环基或者如下述通式所示的取代基 其中，环D是除含有所示氮原子以外还可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至7元非芳香杂环，它还可以进一步含有1或2个被氧代的碳原子。
(IV)根据上述(II)的稠合双环嘧啶衍生物或其盐，其中在通式(1a)中，环C如下述通式所示 其中，X是-O-或-S(O)q-；以及q是0、1或2。
(V)根据上述(II)的稠合双环嘧啶衍生物或其盐，其中在通式(1a)中，环C是如下述通式所示的基团
其中，R2是氢原子、C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、或单取代或二取代的C1-C6烷基氨基甲酰基或C1-C6烷基磺酰基；以及r是1或2。
(VI)根据上述(II)的稠合双环嘧啶衍生物或其盐，其中在通式(1a)中，环C如下述通式所示 其中，R2′是乙酰基或甲磺酰基；以及r是1或2。
(VII)根据上述(II)的稠合双环嘧啶衍生物或其盐，其中在上述通式(1a)中，环C如下述通式所示 (VIII)根据上述(VII)的稠合双环嘧啶衍生物或其盐，其中在上述通式(1a)中，n是3。
(IX)根据上述(I)的化合物，其中上述通式(1)所示的化合物是9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b] [1，5]氧氮杂辛因(オキサゾシン)。
(X)根据上述(I)的化合物，其中上述通式(1)所示的化合物是5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因。
(XI)根据上述(I)的化合物，其中上述通式(1)所示的化合物是9-(4-乙酰基高哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b] [1，5]氧氮杂辛因。
(XII)根据上述(I)的化合物，其中上述通式(1)所示的化合物是5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因。
(XIII)速激肽受体拮抗剂，其特征在于含有根据上述(I)-(XII)任意一项的稠合双环嘧啶衍生物或其盐作为有效成分。
(XIV)NK1受体拮抗剂，其特征在于含有根据上述(I)-(XII)任意一项的稠合双环嘧啶衍生物或其盐作为有效成分。
(XV)用于包括尿频和尿失禁等膀胱机能疾患在内的排尿障碍的预防剂或治疗剂，其特征在于含有根据上述(I)-(XII)任意一项的稠合双环嘧啶衍生物或其盐作为有效成分。
(XVI)用于包括溃疡性结肠炎和克隆病在内的消化道疾病的预防剂或治疗剂，其特征在于含有根据上述(I)-(XII)任意一项的稠合双环嘧啶衍生物或其盐作为有效成分。
(XVII)用于由X-射线照射、化疗剂、怀孕、偏头痛、术后病、胃肠动力降低或药物副作用等引起的呕吐的预防剂或治疗剂，其特征在于含有根据上述(I)-(XII)任意一项的稠合双环嘧啶衍生物或其盐作为有效成分。
(XVIII)用于哮喘、咳嗽、疼痛、偏头痛、牙疼以及风湿性关节炎等疾病的治疗剂，它含有根据上述(I)-(XII)任意一项的稠合双环嘧啶衍生物或其盐作为有效成分。
发明最佳实施方案下面将具体描述本发明。
环A和B在上述通式(1)中，环A和B相同或不同，为可具有1-3个取代基(其中相邻的两个取代基可以彼此结合形成环)的苯环。环A和B的取代基可以在任何可能取代的位置上进行取代，其数目可以为大约1-3。相邻的两个取代基可以彼此结合形成环。环A和B上的取代基实例包括卤原子、可被卤原子取代的C1-C6烷基、以及C1-C6烷氧基。
卤原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子以及碘原子。
″可被卤原子取代的C1-C6烷基″的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基以及2，2，2-三氟乙基等。
″C1-C6烷氧基″的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基。
″其中两个相邻取代基彼此结合形成环的环″的实例包括下述环 环A环A优选的实例是那些如下式所示的环 或 其中，R3、R4和R5相同或不同，表示氟原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基等。
环A特别优选的实例是那些如下式所示的环 或 环B环B优选的实例是那些如下式所示的环
或 其中，R6、R7和R8相同或不同，表示氟原子、氯原子、甲基、乙基、三氟甲基或甲氧基。
环B特别优选的实例是那些如下式所示的环 环C环C是可被取代的，除含有所示氮原子以外还可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至7元含氮环。上述″除含有所示氮原子以外还可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至7-元含氮环″的实例包括除含有所示氮原子以外还可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-元芳香杂环(例如吡咯、咪唑、吡唑、三唑和四唑环等)以及除含有所示氮原子以外还可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至7元非芳香杂环(例如四氢吡啶、二氢吡啶、四氢吡嗪、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡咯、二氢咪唑、二氢吡唑、二氢噁唑、二氢异噁唑、哌啶、哌嗪、六氢嘧啶、六氢哒嗪、吗啉、硫代吗啉、高哌啶、高哌嗪、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、四氢噁唑、四氢异噁唑环等)。
″环C上可具有的取代基″的实例包括C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单取代或二取代的C1-C6烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、单取代或二取代的C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、氧代基、6元芳香杂环基或下式所示的基团 其中，环D除含有所示氮原子以外还可以是含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至7元非芳香杂环，它还可以进一步含有1或2个被氧代的碳原子。
″C1-C6烷基″的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基以及叔丁基等。
″C1-C6烷氧基″的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基等。
″C1-C6烷基羰基″的实例包括乙酰基、丙酰基以及丁酰基等。
″C1-C6烷氧基羰基″的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
″单取代或二取代的C1-C6烷基氨基甲酰基″的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基以及二己基氨基甲酰基等。
″C1-C6烷基磺酰基″的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等。
″单取代或二取代的C1-C6烷基氨基″的实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基以及二己基氨基等。
″C1-C6烷基羰基氨基″的实例包括乙酰基氨基、丙酰基氨基以及丁酰基氨基等。
″C1-C6烷氧基羰基氨基″的实例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基以及己氧基羰基氨基等。
″C1-C6烷基磺酰基氨基″的实例包括甲基磺酰基氨基和以及乙基磺酰基氨基等。
″6元芳香杂环基″的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基以及哒嗪基等。
″下式所示的官能团 其中，环D除含有氮原子以外，还可以是含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至7元非芳香杂环，它还可以进一步含有1或2个被氧代的碳原子″的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吗啉基以及2-氧代吗啉基等。
环C优选的实例包括那些下式所示的环 其中，更优选的那些下式所示的环
其中，特别优选的是那些下式所示的环 mm是1或2，优选为1。
nn是2或3，优选为3。
本发明化合物优选的实例包括5-{3，5-双(三氟甲基)苄基}-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-氟苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-氯苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基-7-(4-氟苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2，4-二氟苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-甲氧基苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2，4-二甲氧基苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲氧基苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6-氧代-7-苯基-9-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-9-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-9-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-9-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-9-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b] [1，5]氧氮杂辛因；9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(咪唑-1-基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-9-(1，2，4-四唑-1-基)-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[3-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(3-氨基甲酰基哌啶-1-基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(4-甲基高哌嗪-1-基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[3-(乙酰氨基)吡咯烷-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟-2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6-(2-甲苯基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-9-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-9-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-9-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；9-[4-(乙酰氨基)哌啶-1-基]-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[4-(甲基磺酰基氨基)哌啶-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[4-(甲基磺酰基)高哌嗪-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；9-(4-乙酰基高哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；9-[3-(乙酰氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)-7-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因；以及5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因等。
盐类本发明化合物可药用盐的实例包括那些与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸等形成的盐，或那些与有机酸例如乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸以及棕榈酸等形成的盐。
本发明化合物或其盐也可以以水合物或溶剂化物的形式存在。本发明包括上述通式(1)的稠合双环嘧啶衍生物，包括前面特别提及到的优选化合物在内，或其盐形式的任意水合物及溶剂化物。可以形成溶剂化物的溶剂实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷以及二异丙基醚。
本发明化合物或其盐除了包括外消旋体外，还可以包括光学活性体、立体异构体或者旋光异构体。
可以使用多种合成方法来制备本发明的化合物。下面描述一种本发明化合物或其盐代表性的制备方法。
(步骤1)在该步骤中，将羰基引入至化合物(a)(其中R9在步骤5中表示离去基团，包括卤原子、C1-C6烷硫基、芳硫基、C1-C6烷基磺酰基或芳基磺酰基等，或者R9是环C(环C如上所述))以制造化合物(b)(其中R9如上所述；R10是羟基、卤原子、1-咪唑基、4-硝基苯氧基、琥珀酸亚氨氧基酯基团(コハク酸イミドイルオキシ基)、C1-C6烷氧基或苄氧基等)。在该方法中，可以通过先用碱处理化合物(a)然后将该产物与一成为羰基来源的化合物发生反应从而制备得到化合物(b)。用于该步骤的碱可以是大分子碱，例如二异丙基氨化锂等。反应可以在-100℃至20℃的温度下进行，优选在-100℃至-50℃的温度下。用于该方法的作为羰基来源的化合物可以是羧酸的卤化物、羧酸的咪唑化物(カルボン酸のイミダゾリド)、羧酸的活性酯、酸酐、原酸酯或二氧化碳等。如果R10是羟基，可以通过用上述碱处理化合物(a)然后再使用二氧化碳作为羰基来源，用一种适宜的酸(例如盐酸)中止反应来实施该步骤。
(步骤2)在该步骤中，将化合物(b)(其中R9和R10如上所述)和化合物(c)(其中环B如上所述)经缩合反应得到化合物(d)(其中R9和环B如上所述)。在本步骤的缩合反应中，如果R10是羟基，用于该步骤的缩合反应中适宜的缩合剂可以是二环己基碳二亚胺(DCC)、3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或者二甲基咪唑啉鎓氯化物(DMC)等。这些缩合剂可以以固体产物或者以溶于适宜溶剂中的溶液形式加入。在该缩合反应中使用碱时，可以包括碱金属碳酸盐例如碳酸氢钠或碳酸钾等，叔胺例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1，8-双(二甲基氨基)萘等。用于该缩合反应的溶剂可以是不参与反应的惰性溶剂，例如包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯以及二氯甲烷等。该缩合反应可以在-20℃至80℃下进行。如果在该步骤的缩合反应中R10是下述化合物中的任意一种羧酸的卤化物、羧酸的咪唑化物或羧酸的活性酯，其中R10是卤原子、1-咪唑基、4-硝基苯氧基或琥珀酸亚氨氧基酯基团等，可以通过下述方法完成该反应将反应物在存在或不存在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱，或碳酸氢钠、碳酸钾等无机碱的条件下，在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等溶剂中在-20℃至80℃下反应30分钟至48小时。如果在该步骤的缩合反应中R10是C1-C6酯类残基例如烷氧基和苄氧基，可以通过下述方法完成该反应将反应物在存在或不存在三甲基铝或四异丙氧基钛等的条件下，或者在存在或不存在酸性或碱性催化剂例如对甲苯磺酸等、或甲醇钠、叔丁醇钾或氢化钠等的条件下，在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、均三甲苯、吡啶、喹啉、二氯甲烷等溶剂中在15℃-150℃下反应30分钟至48小时。
(步骤3)在该步骤中，将化合物(d)(其中R9和环B如上所述)环化得到化合物(e)(其中R9和环B如上所述)。可以通过下述方法完成该步骤在存在或不存在例如叔丁醇钠、叔丁醇钾等有机碱或者例如氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钠等无机碱的条件下，在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、均三甲苯、吡啶、喹啉、二氯甲烷等溶剂中在0℃-150℃下处理30分钟至48小时。
(步骤4)在该步骤中，将化合物(e)(其中R9和环B如上所述)和化合物(f)(其中环A如上所述，Y是卤原子、OSO2R11(其中R11是可被卤原子取代的C1-C6烷基)、B(R12)2(其中两个R12独立地是羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R12可以彼此结合形成环)、Li、MgBr或者ZnCl)在过渡金属催化剂例如钯或镍络合物等存在下发生偶联反应，或者将它们发生格氏反应，得到化合物(g)(其中R9和环A和B如上所述)。优选该反应使用不参与反应的惰性溶剂。这样的溶剂实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲苯、乙醇或者水等。这些溶剂可以单独使用也可以彼此按照任意比例混合使用。用于该方法中的钯络合物的实例包括氯化钯、乙酸钯、乙酰丙酮钯(アセチルアセトナトバラジウム)或四(三苯基膦)钯。用于该方法中的镍络合物包括双(乙酰丙酮)镍、双(1，5-环辛二烯)镍或四(三苯基膦)镍等。这些钯或镍络合物基于化合物(e)为0.001-1当量，优选为0.01-0.1当量的量使用。如果在该反应中使用钯或镍络合物的配位体，这样的配位体可以是三苯基膦、三邻甲苯基膦、三-2-呋喃基膦、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁或者2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘等。这些配位体基于钯或镍络合物为0.2-5当量，优选为0.3-3当量的量使用。该反应优选在适宜碱的存在下进行。有机碱包括三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等，无机碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、磷酸三钾等。这些碱基于化合物(e)为1-20当量，优选为2-10当量的量使用。通过在15-150℃下，优选在50-120℃下处理30分钟至24小时完成该步骤中的偶联反应。
(步骤5)在该步骤中，化合物(g)(其中R9和环A和B如上所述)与化合物(h)反应得到化合物(i)(其中环A和B如上所述)(如果R9是环C的话，就不进行该步骤)。完成该反应可以通过使用基于化合物(g)为1-20当量的量的化合物(h)在存在或不存在碱的条件下，在80-200℃下优选在100-150℃下反应30分钟至24小时。使用碱时，适宜的碱包括有机碱例如三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶和N，N-二甲基苯胺等，以及无机碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯或磷酸三钾等。使用溶剂时，可以使用不参与反应的惰性溶剂，包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、环丁砜、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲苯、甲苯、乙醇或者水等。
本发明化合物(1)可以通过常规手段(例如萃取、重结晶、蒸馏和色谱法等)分离、纯化。如果所得到的化合物需要成盐，可以通过常规方法或等价方法(例如中和反应等)制得各种盐。
本发明化合物(1)或其盐可用作速激肽受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂用于排尿障碍，包括膀胱机能疾患例如尿频和尿失禁等的预防剂或治疗剂；用于消化道疾病例如溃疡性结肠炎和克隆病的预防剂或治疗剂；用于由X-射线照射、化疗剂、怀孕、偏头痛、术后病、胃肠动力降低或药物副作用等引起的呕吐的预防剂或治疗剂；用于由X-射线照射、化疗剂、怀孕、偏头痛、术后病、胃肠动力降低或药物副作用引起的呕吐的预防剂或治疗剂；以及用于哮喘、咳嗽、疼痛、偏头痛、牙疼以及风湿性关节炎等的治疗剂。
本发明化合物(1)或其盐可以单独使用，或者它们可以与一种或多种可药用的助剂一起制成药物组合物。具体地说，本发明化合物可以使用可药用的载体、赋形剂(例如淀粉、乳糖、磷酸钙、碳酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硬脂酸等)、粘合剂(例如淀粉、结晶纤维素、羧基甲基纤维素、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸等)、崩解剂(例如滑石、羧基甲基纤维素、钙等)、以及稀释剂等(例如生理盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖等水溶液等)进行混合，可以利用常规方法制成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、细颗粒剂、安瓿剂或针剂等形式，用于口服或肠胃外给药。尽管给药剂量随本发明化合物(1)或其盐的种类、给药方式、患者的年龄、病状等而改变，但是对于包括人等哺乳动物而言，以本发明化合物(1)或其盐的用量一般为0.0001-300mg/kg/日。化合物(1)或其盐可以以每天1次或者分为多次给药。
实施例下面将参照测试例、实施例和参考例详细描述本发明。而且，由于制造本发明化合物(1)所需的原料化合物中含有新化合物，对于原料化合物的制造例也作为参考例进行说明。应该理解，本发明化合物并不仅仅只限于那些描述在下面的实施例中的化合物，本发明化合物可以进行变化，只要没有偏离本发明的范围。
<参考例1>
将2-溴乙基醚(3.65g)、碳酸钾(8.29g)和N，N-二甲基甲酰胺(75mL)加入至2-氨基-4，6-二氯嘧啶(2.46g)中，加热回流3小时。然后，将反应液用乙酸乙酯稀释，水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得到的残余物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到4，6-二氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶(985mg，28％)。
MS(EI)m/z233(M+)HRMS(EI)对C8H9Cl2N3O的计算值233.0123；实测值233.0152<参考例2>
将4mol/L氯化氢-二氧六环(3.3mL)加入至4-(吡咯烷-1-基)哌啶(2.01g)中，混合物在室温下搅拌1小时。然后加入氨腈(1.10g)和正丁醇(20mL)，混合物在120℃下搅拌3小时。除去溶剂得到4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧基脒盐酸盐(3.00g，99％)。然后，将金属钠(550mg)溶解于乙醇(30mL)中，向其中一起加入所得到的4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧基脒盐酸盐(2.80g)和二乙基丙二酸酯(1.93g)，加热回流5小时。然后冷却混合物，加入3mol/L氯化氢-乙酸乙酯(5mL)以调节pH至1。除去溶剂得到残余物。然后向该残余物中加入磷酰氯(70mL)，混合物在加热的同时回流2小时。接着蒸馏除去溶剂，向残余物中先后加入水和碳酸氢钠以调节pH至10。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，所得到的残余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)纯化得到4，6-二氯-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]嘧啶(787mg，22％)。
MS(EI)m/z300(M+)HRMS(EI)对C13H18Cl2N4的计算值300.0909；实测值300.0923<参考例3>
在-78℃下，向二异丙基氨化锂的四氢呋喃溶液(该溶液是这样制备的用四氢呋喃(10mL)稀释二异丙基胺(0.7mL)，接着在-20℃下加入正丁基锂(3.1mL，1.6mol/L己烷溶液)，然后在-20℃下搅拌1小时)中加入4，6-二氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶(953mg)的四氢呋喃溶液(5mL)，搅拌4小时。向反应液中鼓泡通入二氧化碳，持续10分钟。加水。然后将混合物温度升至室温。接着加入2mol/L盐酸(8mL)以调节pH至1，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残余物用二异丙基醚洗涤得到4，6-二氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-羧酸(1.15g，100％)。
MS(EI)m/z277(M+)HRMS(EI)对C9IH9Cl2N3O3的计算值277.0021；实测值277.0038<参考例4>
按照与参考例3同样的方法，得到了4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(2.70g)得到4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(1.93g，58％)。
MS(EI)m/z238(M+)HRMS(EI)对C6H4Cl2N2O2S的计算值237.9371；实测值237.9383<参考例5>
将4，6-二氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-羧酸(参考例3的化合物；1.10g)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)加入至亚硫酰氯(3mL)中。加热回流2小时。然后减压蒸馏反应液得到黄色残余物。
将3-(3，5-双(三氟甲基)苄基氨基)丙醇(按照特开平9-263585所描述的方法制备；1.25g)和三乙胺(1.7mL)溶解于四氢呋喃(40mL)中。在溶液于冰水浴中冷却的同时，加入所述黄色残余物的四氢呋喃溶液(4mL)。搅拌1小时后，在室温下继续搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯稀释，接着用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，再用无水硫酸钠干燥。接着蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化得到N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4，6-二氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-羧酰胺(1.83g，82％)。
MS(FAB+)m/z561(M+H+)HRMS(FAB+)对C21H21Cl2F6N4O3的计算值561.0895；实测值561.0897<参考例6>
先后按照与参考例3和参考例5中所述方法相同的方法，由4，6-二氯-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]嘧啶(参考例2的化合物；787mg)得到N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4，6-二氯-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]嘧啶-5-羧酰胺(1.30g，79％)。
MS(FAB+)m/z628(M+H+)HRMS(FAB+)对C26H30Cl2F6N5O2的计算值628.1681；实测值628.1658<参考例7>

将N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4，6-二氯-2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-羧酰胺(参考例5的化合物；1.77g)溶解于四氢呋喃(30mL)中。向该溶液中加入氢化钠(150mg，60％的油悬浊液)，加热回流3小时。然后，冷却混合物，加水。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得到的残余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)纯化得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(1.17g，71％)。
MS(EI)m/z524(M′)HRMS(EI)对C21H19ClF6N4O3的计算值524.1050；实测值524.1030<参考例8>
按照与参考例7相同的方法，由N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4，6-二氯-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]嘧啶-5-羧酰胺(参考例6的化合物；1.23g)得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-6-氧代-9-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(180mg，16％)。
MS(EI)m/z591(M+)HRMS(EI)对C26H28ClF6N5O2的计算值591.1836；实测值591.1826<参考例9>
将4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(参考例4的化合物；14.0g)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)加入至亚硫酰氯(40mL)中。加热回流2小时。然后减压蒸馏反应液得到黄色残余物。
将3-(3，5-双(三氟甲基)苄基氨基)丙醇(18.5g)和三乙胺(40mL)溶解于四氢呋喃(100mL)中。冰水浴中冷却的同时，加入该黄色残余物的四氢呋喃溶液(80mL)。搅拌1小时后，在室温下继续搅拌2小时。然后用乙酸乙酯稀释反应液，接着依次用水、1mol/L盐酸以及饱和的氯化钠水溶液依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。接着蒸馏除去溶剂，将所得到的褐色残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中。向该溶液中加入碳酸钾(24.3g)，在80℃下搅拌1小时。接着冷却反应液，用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。接着蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(17.8g，63％)。
MS(EI)m/z485(M+)HRMS(EI)对C18H14ClF6N3O2S的计算值485.0399；实测值485.0358<参考例10>

按照与参考例9相同的方法，将4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(参考例4的化合物；5.00g)与2-(3，5-双(三氟甲基)苄基氨基)乙醇(按照特开平9-263585所描述的方法制备；6.30g)反应得到4-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6-氯-8-(甲硫基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢嘧啶[5，4-f][1，4]氧氮杂(5.15g，52％)。
MS(EI)m/z471(M+)HRMS(EI)对C17H12ClF6N3O2S的计算值471.0243；实测值471.0236<参考例11>
将4-氟苯基硼酸(387mg)、四(三苯基膦)钯(133mg)、甲苯(10ml)、1，4-二氧六环(5ml)以及2mol/L的碳酸钠水溶液(10ml)加入至5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例9的化合物；1.12g)中。在加热的同时，所得到的混合物在氩气流下回流6小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，2mol/L碳酸钠的水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，所得到的残余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(1.22g，97％)。
MS(EI)m/z545(M+)HRMS(EI)对C24H18F7N3O2S的计算值545.1008；实测值545.1017<参考例12>
按照与参考例11相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例9的化合物；4.86g)与2-甲苯基硼酸(1.64g)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(5.12g，95％)。
MS(EI)m/z541(M+)HRMS(EI)对C25H21F6N3O2S的计算值541.1259；实测值541.1241<参考例13>
按照与参考例11相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例9的化合物；1.95g)与2-甲氧基苯基硼酸(730mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲氧基苯基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(1.96g，88％)。
MS(EI)m/z557(M+)HRMS(EI)对C25H21F6N3O3S的计算值557.1208；实测值557.1216
<参考例14>
按照与参考例11相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例9的化合物；1.22g)与4-氟-2-甲苯基硼酸(464mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟-2-甲苯基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(1.35g，96％)。
MS(EI)m/z559(M+)HRMS(EI)对C25H20F7N3O2S的计算值559.1164；实测值559.1176<参考例15>
按照与参考例11相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例9的化合物；2.43g)与苯基硼酸(732mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-苯基-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(2.28g，86％)。
MS(EI)m/z527(M+)HRMS(EI)对C24H19F6N3O2S的计算值527.1102；实测值527.1130
<参考例16>
按照与参考例11相同的方法，将4-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6-氯-8-(甲硫基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂(参考例10的化合物；2.36g)与2-甲苯基硼酸(816mg)反应得到4-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6-(2-甲苯基)-8-(甲硫基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂(2.13g，81％)。
MS(EI)m/z527(M+)HRMS(EI)对C24H19F6N3O2S的计算值527.1102；实测值527.1130<参考例17>
将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例11的化合物；1.15g)溶解于四氢呋喃(6mL)中。在冰水浴中冷却的同时，加入3-氯代过苯甲酸(1.09g)，在室温下搅拌3小时。然后，将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，接着用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得到的残余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)纯化得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(990mg，81％)。
MS(EI)m/z577(M+)HRMS(EI)对C24H18F7N3O4S的计算值577.0906；实测值577.0898<参考例18>
按照与参考例17相同的方法，由5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例12的化合物；4.50g)得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(4.98g，100％)。
MS(EI)m/z573(M+)HRMS(EI)对C25H21F6N3O4S的计算值573.1157；实测值573.1144<参考例19>
按照与参考例17相同的方法，由5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲氧基苯基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例13的化合物；1.80g)得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲氧基苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(1.75g，85％)。
MS(EI)m/z589(M+)HRMS(EI)对C25H21F6N3O5S的计算值589.1106；实测值589.1082<参考例20>
按照与参考例17相同的方法，由5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟-2-甲苯基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例14的化合物；1.22g)得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟-2-甲苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(1.29g，100％)。
MS(EI)m/z591(M+)HRMS(EI)对C25H20F7N3O4S的计算值591.1063；实测值591.1063<参考例21>
按照与参考例17类似的方法，由5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲硫基)-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例15的化合物；2.15g)得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(1.77g，78％)。
MS(EI)m/z559(M+)HRMS(EI)对C24H19F6N3O4S的计算值559.1000；实测值559.0974<参考例22>
按照与参考例17相同的方法，使用4-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6-(甲苯基)-8-(甲硫基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂(参考例16的化合物；1.95g)得到4-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6-(2-甲苯基)-8-(甲基磺酰基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂(1.73g，84％)。
MS(EI)m/z559(M+)HRMS(EI)对C24H19F6N3O4S的计算值559.1000；实测值559.1016<参考例23>
将3-氨基-1-丙醇(150g)溶解于四氢呋喃(200mL)中，接着加入苄胺(23.8g)。混合物在室温下搅拌1小时。然后，将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂得到3-(苄基氨基)-1-丙醇(20.1g，61％)。
MS(EI)m/z165(M+)<参考例24>
按照与参考例23相同的方法，将3-氨基-1-丙醇(27.0g)与2-甲氧基苄基氯化物(5.00g)反应得到3-(2-甲氧基苄基氨基)-1-丙醇(3.48g，50％)。
MS(EI)m/z195(M+)<参考例25>
按照与参考例23相同的方法，将3-氨基-1-丙醇(52.0g)与4-氟苄基氯化物(10.0g)反应得到3-(4-氟苄基氨基)-1-丙醇(8.10g，64％)。
MS(EI)m/z183(M+)<参考例26>
按照与参考例9相同的方法，将4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(参考例4的化合物；600mg)与3-(苄基氨基)丙醇(参考例23的化合物；500mg)反应得到5-苄基-7-氯-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(274mg，31％)。
MS(EI)m/z349(M+)HRMS(EI)对C16H16ClN3O2S的计算值349.0652；实测值349.0636<参考例27>
按照与参考例9相同的方法，将4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(参考例4的化合物；600mg)与3-(2-甲氧基苄基氨基)丙醇(参考例24的化合物；589mg)反应得到7-氯-5-(2-甲氧基苄基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(213mg，22％)。
MS(EI)m/z379(M+)HRMS(EI)对C17H18ClN3O3S的计算值379.0757；实测值379.0779<参考例28>
按照与参考例9相同的方法，将4，6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(参考例4的化合物；600mg)与3-(4-氟苄基氨基)丙醇(参考例25的化合物；554mg)反应得到7-氯-5-(4-氟苄基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(284mg，31％)。
MS(EI)m/z367(M+)
HRMS(EI)对C16H15ClFN3O2S的计算值367.0558；实测值367.0541<参考例29>
按照与参考例11相同的方法，将5-苄基-7-氯-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例26的化合物；245mg)与2-甲苯基硼酸(115mg)反应得到5-苄基-7-(2-甲苯基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(230mg，81％)。
MS(FAB+)m/z406(M+H+)HRMS(FAB+)对C23H24N3O2S的计算值406.1589；实测值406.1599<参考例30>
按照与参考例11相同的方法，将7-氯-5-(2-甲氧基苄基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例27的化合物；197mg)与2-甲苯基硼酸(85.0mg)反应得到5-(2-甲氧基苄基)-7-(2-甲苯基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(212mg，94％)。
MS(FAB+)m/z436(M+H+)HRMS(FAB+)对C24H26N3O3S的计算值436.1695；实测值436.1694
<参考例31>
按照与参考例11相同的方法，将7-氯-5-(4-氟苄基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例28的化合物；231mg)与2-甲苯基硼酸(103mg)反应得到5-(4-氟苄基)-7-(2-甲苯基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(257mg，97％)。
MS(FAB+)m/z424(M+H+)HRMS(FAB+)对C23H23FN3O2S的计算值424.1495；实测值424.1504<参考例32>
按照与参考例17相同的方法，由5-苄基-7-(2-甲苯基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例29的化合物；215mg)得到5-苄基-7-(2-甲苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(210mg，91％)。
MS(FAB+)m/z438(M+H+)HRMS(FAB+)对C23H24N3O4S的计算值438.1488；实测值438.1461
<参考例33>
按照与参考例17相同的方法，由5-(2-甲氧苄基)-7-(2-甲苯基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例30的化合物；202mg)得到5-(2-甲氧苄基)-7-(2-甲苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(188mg，87％)。
MS(FAB+)m/z468(M+H+)HRMS(FAB+)对C24H26N3O5S的计算值468.1593；实测值468.1583<参考例34>
按照与参考例17相同的方法，使用5-(4-氟苄基)-7-(2-甲苯基)-9-(甲硫基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例31的化合物；230mg)得到5-(4-氟苄基)-7-(2-甲苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(225mg，91％)。
MS(FAB+)m/z456(M+H+)HRMS(FAB+)对C23H23FN3O4S的计算值456.1393；实测值456.1413<实施例1>
将苯基硼酸(27.4mg)、四(三苯基膦)钯(8.8mg)、甲苯(1ml)、1，4-二氧六环(0.5ml)以及2mol/L碳酸钠水溶液(1ml)加入至5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例7的化合物；78.8mg)。在加热的同时，将混合物在氩气流下回流3小时。然后，将反应液用乙酸乙酯稀释，用2mol/L碳酸钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得到的残余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)纯化得到为黄色无定形产物形式的5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(80.9mg，95％)。
MS(EI)m/z566(M+)HRMS(EI)对C27H24F6N4O3的计算值566.1753；实测值566.1760<实施例2>
按照与实施例1相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例7的化合物；78.8mg)与2-氟苯基硼酸(31.5mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-氟苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(75.6mg，86％)。
MS(EI)m/z584(M+)HRMS(EI)对C27H23F7N4O3的计算值584.1658；实测值584.16501H-NMR(400Mz，CDCl3)ppm2.00-2.09(2H，m)，3.29-3.38(1H，m)，3.71-3.78(4H，m)，3.81-3.92(5H，m)，3.99(1H，d，J＝15.1Hz)，4.32-4.45(2H，m)，5.36(1H，d，J＝15.1Hz)，6.92-6.98(1H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.73(2H，s)，7.82(1H，s)<实施例3>
按照与实施例1相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例7的化合物；78.8mg)与2-甲苯基硼酸(30.6mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(74.4mg，85％)。
MS(EI)m/z580(M+)HRMS(EI)对C28H26F6N4O3的计算值580.1909；实测值580.1948<实施例4>
按照与实施例1相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例7的化合物；78.8mg)与2-氯苯基硼酸(28.1mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-氯苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(79.0mg，88％)。
MS(EI)m/z600(M+)HRMS(EI)对C27H23ClF6N4O3的计算值600.1363；实测值600.1375<实施例5>
按照与实施例1相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例7的化合物；78.8mg)与4-氟苯基硼酸(25.2mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(61.5mg，70％)。
MS(EI)m/z584(M+)
HRMS(EI)对C27H23F7N4O3的计算值584.1658；实测值584.1659<实施例6>
按照与实施例1相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例7的化合物；78.8mg)与2，4-二氟苯基硼酸(28.4mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2，4-二氟苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(77.8mg，86％)。
MS(EI)m/z602(M+)HRMS(EI)对C27H22F8N4O3的计算值602.1564；实测值602.1589<实施例7>
按照与实施例1相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例7的化合物；78.8mg)与4-甲氧基苯基硼酸(27.4mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-甲氧基苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(72.0mg，80％)。
MS(EI)m/z596(M+)HRMS(EI)对C28H26F6N4O4的计算值596.1858；实测值596.1871<实施例8>
按照与实施例1相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例7的化合物；78.8mg)与2，4-二甲氧基苯基硼酸(32.8mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2，4-二甲氧基苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(73.8mg，79％)。
MS(EI)m/z626(M+)HRMS(EI)对C29H28F6N4O5的计算值626.1964；实测值626.1951<实施例9>
按照与实施例1相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例7的化合物；78.8mg)与4-(二甲基氨基)苯基硼酸(29.7mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(56.0mg，61％)。
MS(EI)m/z609(M+)HRMS(EI)对C29H29F6N5O3的计算值609.2175；实测值609.2153<实施例10>
按照与实施例1相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例7的化合物；78.8mg)与2-甲氧基苯基硼酸(27.4mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲氧基苯基)-9-(吗啉-4-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(77.5mg，87％)。
MS(EI)m/z596(M+)HRMS(EI)对C28H26F6N4O4的计算值596.1858；实测值596.1843<实施例11>
按照与实施例1相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-6-氧代-9-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例8的化合物；80.0mg)与苯基硼酸(20.0mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6-氧代-7-苯基-9-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(51.8mg，61％)。
MS(EI)m/z633(M+)HRMS(EI)对C32H33F6N5O2的计算值633.2538；实测值633.2507<实施例12>
按照与实施例1相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-氯-6-氧代-9-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例8的化合物；80.0mg)与2-甲苯基硼酸(22.0mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-9-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(45.0mg，51％)。
MS(EI)m/z647(M+)HRMS(EI)对C33H35F6N5O2的计算值647.2695；实测值647.2707<实施例13>
将4-(吡咯烷-1-基)哌啶(268mg)、二异丙基乙胺(0.6mL)和1，4-二氧六环(10mL)加入至5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例17的化合物；914mg)。混合物在加热的同时回流5小时。接着在减压下除去溶剂，将所得到的残余物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，然后再用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得到的残余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)纯化得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-9-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(631mg，61％)。
MS(EI)m/z651(M+)HRMS(EI)对C32H32F7N5O2的计算值651.2444；实测值651.23981H-NMR(400Mz，CDCl3)ppm1.46-1.87(6H，m)，1.92-2.17(4H，m)，2.24-2.36(1H，m)，2.56-2.69(4H，m)，2.99(2H，dd，J＝13.2和13.2Hz)，3.39-3.48(1H，m)，3.90-3.99(1H，m)，4.05(1H，d，J＝15.1Hz)，4.31-4.38(2H，m)，4.67-4.81(2H，m)，5.33(1H，d，J＝15.1Hz)，6.90-6.98(2H，m)，7.39-7.45(2H，m)，7.76(2H，s)，7.86(1H，s)
<实施例14>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)与1-(嘧啶-2-基)哌嗪二盐酸盐(43.0mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-9-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(56.2mg，57％)。
MS(EI)m/z657(M+)HRMS(EI)对C32H29F6N7O2的计算值657.2287；实测值657.22831H-NMR(400Mz，CDCl3)ppm1.93-2.03(1H，m)，2.09-2.21(1H，m)，2.27(3H，s)，3.29(1H，dd，J＝15.1和4.4Hz)，3.79-4.00(10H，m)，4.31-4.44(2H，m)，5.33(1H，d，J＝15.1Hz)，6.52(1H，t，J＝4.6Hz)，6.95-7.03(1H，m)，7.03-7.09(1H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.57(2H，s)，7.80(1H，s)，8.33(2H，d，J＝4.6Hz)<实施例15>

按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)与1-(吡啶-2-基)哌嗪(30.0mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-9-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(77.1mg，78％)。
MS(EI)m/z656(M+)HRMS(EI)对C33H30F6N6O2的计算值656.2334；实测值656.2310<实施例16>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)与1-乙酰基哌嗪(23.1mg)反应得到9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(60.7mg，65％)。
MS(EI)m/z621(M+)HRMS(EI)对C30H29F6N5O3的计算值621.2175；实测值621.21921H-NMR(400Mz，CDCl3)ppm1.92-2.04(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.13(3H，s)，2.25(3H，s)，3.30(1H，dd，J＝15.1和4.4Hz)，3.50(2H，dd，J＝4.4和4.4Hz)，3.63-3.70(2H，m)，3.76-3.95(6H，m)，4.30-4.43(2H，m)，5.32(1H，d，J＝15.1Hz)，6.95(1H，brd，J＝7.3Hz)，7.05(1H，brdd，J＝7.3和7.3Hz)，7.20-7.25(2H，m)，7.57(2H，s)，7.81(1H，s)
熔点160.5-163.5℃元素分析对C30H29F6N5O3的计算值C，57.97；H，4.70；N，11.27；实测值C，57.90；H，4.70；N，11.33。
<实施例17>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)与1-甲酰基哌嗪(20.6mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(8.0mg，9％)。
MS(EI)m/z607(M+)HRMS(EI)对C29H27F6N5O3的计算值607.2018；实测值607.1995<实施例18>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)与咪唑钠盐(16.5mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(咪唑-1-基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(53.8mg，64％)。
NS(EI)m/z561(M+)HRMS(EI)C27H21F6N5O2的计算值561.1599；实测值561.15971H-NMR(400Mz，CDCl3)ppm2.01-2.12(1H，m)，2.21-2.32(4H，m)，3.41(1H，dd，J＝15.6和4.9Hz)，3.74-3.85(1H，m)，3.91(1H，d，J＝14.6Hz)，4.45-4.57(2H，m)，5.32(1H，d，J＝14.6Hz)，6.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.07(1H，dd，J＝7.8和7.8Hz)，7.14(1H，d，J＝1.0Hz)，7.27-7.33(2H，m)，7.59(2H，s)，7.84(1H，s)，7.86(1H，d，J＝1.0Hz)，8.58(1H，s)<实施例19>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)与1，2，4-四唑的钠盐(16.5mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-9-(1，2，4-四唑-1-基)-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(61.8mg，73％)。
MS(EI)m/z562(M+)LIRMS(EI)对C26H20F6N6O2的计算值562.1552；实测值562.1569<实施例20>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)与1，1-二氧硫代吗啉(24.5mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(12.5mg，13％)。
MS(EI)m/z628(M+)HRMS(EI)对C28H26F6N4O4S的计算值628.1579；实测值628.15231H-NMR(400Mz，CDCl3)ppm1.94-2.05(1H，m)，2.11-2.21(1H，m)，2.23(3H，s)，3.00-3.09(4H，m)，3.29-3.37(1H，m)，3.75-3.83(1H，m)，3.86(1H，d，J＝14.6Hz)，4.33-4.44(6H，m)，5.31(1H，d，J＝14.6Hz)，6.93(1H，d，J＝6.8Hz)，7.06(1H，dd，J＝6.8和6.8Hz)，7.21-7.30(2H，m)，7.57(2H，s)，7.81(1H，s)<实施例21>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)与3-(乙氧基羰基)哌啶(28.3mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[3-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(61.8mg，63％)。
MS(EI)m/z650(M+)FIRMS(EI)C32H32F6N4O4的计算值650.2328；实测值650.2351<实施例22>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)与4-(乙氧基羰基)哌啶(28.3mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(64.6mg，68％)。
MS(EI)m/z650(M+)HRMS(EI)对C32H32F6N4O4的计算值650.2328；实测值650.2351<实施例23>

按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)与3-氨基甲酰基哌啶(23.1mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(3-氨基甲酰基哌啶-1-基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(74.0mg，79％)。
MS(EI)m/z621(M+)HRMS(EI)对C30H29F6N5O3的计算值621.2175；实测值621.2139<实施例24>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)与4-氨基甲酰基哌啶(23.1mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(70.0mg，75％)。
MS(EI)m/z621(M+)HRMS(EI)对C30H29F6N5O3的计算值621.2175；实测值621.2142<实施例25>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)与3-(二甲基氨基)吡咯烷(20.6mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(54.7mg，60％)。
MS(EI)m/z607(M+)HRMS(EI)对C30H31F6N5O2的计算值607.2382；实测值607.2368<实施例26>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)与1-甲基高哌嗪(20.6mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(4-甲基高哌嗪-1-基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(55.5mg，61％)。
MS(EI)m/z607(M+)HRMS(EI)对C30H31F6N5O2的计算值607.2382；实测值607.2362
<实施例27>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)与3-(乙酰氨基)吡咯烷(23.1mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[3-(乙酰氨基)吡咯烷-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(65.0mg，70％)。
MS(EI)m/z621(M+)HRMS(EI)对C30H29F6N5O3的计算值621.2175；实测值621.21731H-NMR(400Mz，CDCl3)ppm1.90-2.03(5H，m)，2.07-2.19(1H，m)，2.19-2.32(4H，m)，3.28(1H，dd，J＝15.1和4.9Hz)，3.49(1H，dd，J＝11.7和4.4Hz)，3.69(2H，dd，J＝6.8和6.8Hz)，3.74-3.91(3H，m)，4.29-4.42(2H，m)，4.52-4.62(1H，m)，5.32(1H，d，J＝14.6Hz)，5.63(1H，brs)，6.91-6.98(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.18-7.26(2H，m)，7.57(2H，s)，7.80(1H，s)<实施例28>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例17的化合物；86.6mg)与1-乙酰基哌嗪(48.1mg)反应得到9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(68.2mg，73％)。
MS(EI)m/z625(M+)HRMS(EI)对C29H26F7N5O3的计算值625.1924；实测值625.1972<实施例29>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例19的化合物；88.5mg)与1-乙酰基哌嗪(48.1mg)反应得到9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(86.2mg，90％)。
MS(EI)m/z637(M+)HRMS(EI)对C30H29F6N5O4的计算值637.2124；实测值637.2085<实施例30>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例21的化合物；84.0mg)与1-乙酰基哌嗪(23.1mg)反应得到9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6-氧代-7-苯基-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(53.7mg，59％)。
MS(EI)m/z607(M+)HRMS(EI)对C29H27F6N5O3的计算值607.2018；实测值607.2049<实施例31>

按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟-2-甲苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例20的化合物；88.8mg)与1-乙酰基哌嗪(23.1mg)反应得到9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟-2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(47.4mg，49％)。
MS(EI)m/z639(M+)HRMS(EI)对C30H28F7N5O3的计算值639.2080；实测值639.2078<实施例32>
按照与实施例13相同的方法，将4-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6-(2-甲苯基)-8-(甲基磺酰基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂(参考例22的化合物；84.0mg)与1-乙酰基哌嗪(23.1mg)反应得到8-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6-(2-甲苯基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢嘧啶并[5，4-f][1，4]氧氮杂(62.2mg，68％)。
MS(EI)m/z607(M+)HRMS(EI)对C29H27F6N5O3的计算值607.2018；实测值607.2026<实施例33>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.1mg)与4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶(30.3mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-9-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(80.8mg，81％)。
MS(EI)m/z661(M+)HRMS(EI)对C33H33F6N5O3的计算值661.2488；实测值661.2512<实施例34>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.1mg)与4-(吗啉-4-基)哌啶(30.6mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-9-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(72.6mg，73％)。
MS(EI)m/z663(M+)HRMS(EI)对C33H35F6N5O3的计算值663.2644；实测值663.2654<实施例35>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.1mg)与4-(二甲基氨基)哌啶(23.1mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(84.2mg，90％)。
MS(EI)m/z621(M+)HRMS(EI)对C31H33F6N5O2的计算值621.2538；实测值621.2524<实施例36>

按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.1mg)与4-(哌啶-1-基)哌啶(30.3mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-9-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(86.7mg，87％)。
MS(EI)m/z661(M+)HRMS(EI)对C34H37F6N5O2的计算值661.2851；实测值661.2845<实施例37>
将含有5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)、4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(36.1mg)以及1，4-二氧六环(1mL)的混合物在加热的同时回流5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。然后蒸馏除去溶剂得到残余物。该残余物在于冰水浴中冷却的同时，加入3mol/L氯化氢-乙酸乙酯(1mL)，混合物搅拌30分钟。然后在室温下再搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，将残余产物溶解于四氢呋喃(1mL)中。该溶液在于冰水浴中冷却的同时，加入三乙胺(0.1mL)和乙酸酐(0.05mL)，所得到的混合物在室温下搅拌30分钟。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释，水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得到的残余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化得到9-[4-(乙酰氨基)哌啶-1-基]-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(51.0mg，53％)。
MS(EI)m/z635(M1)HRMS(EI)对C31H31F6N5O3的计算值635.2331；实测值635.23601H-NMR(400Mz，CDCl3)ppm1.25-1.41(2H，m)，1.91-2.05(6H，m)，2.07-2.19(1H，m)，2.25(3H，s)，3.04(2H，dd，J＝11.2和11.2Hz)，3.28(1H，dd，J＝14.6和4.9Hz)，3.75-3.90(1H，m)，3.85(1H，d，J＝14.6Hz)，3.99-4.09(1H，m)，4.28-4.42(2H，m)，4.72(2H，brd，J＝12.7Hz)，5.28-5.36(1H，m)，5.32(1H，d，J＝14.6Hz)，6.91-6.98(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.19-7.26(2H，m)，7.57(2H，s)，7.80(1H，s)<实施例38>
按照与实施例37相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)、4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(36.1mg)和甲基磺酰氯(0.05mL)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[4-(甲基磺酰基氨基)哌啶-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(31.7mg，31％)。
MS(EI)m/z671(M+)HRMS(EI)对C30H31F6N5O4S的计算值671.2001；实测值671.20041H-NMR(400Mz，CDCl3)ppm1.42-1.54(2H，m)，1.91-2.19(5H，m)，2.25(3H，s)，3.00(3H，8)，3.03-3.14(2H，m)，3.25-3.33(1H，m)，3.53-3.65(1H，m)，3.75-3.88(1H，m)，3.85(1H，d，J＝14.6Hz)，4.29-4.42(2H，m)，4.64-4.75(2H，m)，5.32(1H，d，J＝14.6Hz)，6.92-6.98(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.57(2H，s)，7.80(1H，s)<实施例39>
按照与实施例37相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)、1-(叔丁氧基羰基氨基)哌嗪(33.6mg)和甲基磺酰氯(0.05mL)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(54.6mg，55％)。
MS(EI)m/z657(M+)HRMS(EI)对C29H29F6N5O4S的计算值657.1844；实测值657.1843<实施例40>

按照与实施例37相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)、1-(叔丁氧基羰基)高哌嗪(36.1mg)和甲基磺酰氯(0.05mL)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-[4-(甲基磺酰基)高哌嗪-1-基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(46.4mg，46％)。
MS(EI)m/z671(M+)HRMS(EI)对C30H31F6N5O4S的计算值671.2001；实测值671.2030<实施例41>
按照与实施例37相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)、1-(叔丁氧基羰基)高哌嗪(36.1mg)和乙酸酐(0.05mL)反应得到9-(4-乙酰基高哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(39.5mg，41％)。
MS(EI)m/z635(M+)HRMS(EI)对C31H31F6N5O3的计算值635.2331；实测值635.23131H-NMR(400Mz，CDCl3)ppm1.83-2.06(4H，m)，2.12(3H，s)，2.25(3H，d，J＝3.9Hz)，3.29(1H，dd，J＝15.1和4.4Hz)，3.33-4.15(10H，m)，4.29-4.42(2H，m)，5.31(1H，d，J＝15.1Hz)，6.91-6.98(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.57(2H，s)，7.80(1H，s)<实施例42>
按照与实施例37相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；86.0mg)、3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基吡咯烷(36.1mg)和乙酸酐(0.05mL)反应得到9-[3-(乙酰氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(52.9mg，56％)。
MS(EI)m/z635(M+)HRMS(EI)对C31H31F6N5O3的计算值635.2331；实测值635.2293<实施例43>
将含有5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(甲基磺酰基)-7-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例19的化合物；118mg)、硫代吗啉(100mg)和1，4-二氧六环(1mL)在加热的同时回流5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得到的残余物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化。将产物结晶溶解于四氢呋喃(1mL)中，接着加入3-氯代过苯甲酸(105mg)，在室温下搅拌3小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，所得到的残余物经硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)-7-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(104mg，81％)。
MS(EI)m/z644(M+)HRMS(EI)对C28H26F6N4O5S的计算值644.1528；实测值644.1555<实施例44>
按照与实施例13相同的方法，将5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例18的化合物；115mg)与1-甲基哌嗪(40.3mg)反应得到5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲苯基)-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(76.2mg，61％)。
MS(FAB+)m/z594(M+H+)HRMS(FAB+)对C29H30F6N5O2的计算值594.2304；实测值594.2289
<实施例45>
按照与实施例13相同的方法，将5-苄基-7-(2-甲苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例32的化合物；65.7mg)与1-乙酰基哌嗪(23.1mg)反应得到9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-苄基-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(45.0mg，62％)。
MS(FAB+)m/z486(M+H+)HRMS(FAB+)对C28H32N5O3的计算值486.2505；实测值486.2505<实施例46>
按照与实施例13相同的方法，将5-(2-甲氧基苄基)-7-(2-甲苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例33的化合物；70.2mg)与1-乙酰基哌嗪(23.1mg)反应得到9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-(2-甲氧基苄基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(48.3mg，62％)。
MS(FAB+)m/z516(M+H+)HRMS(FAB+)对C29H34N5O4的计算值516.2611；实测值516.2610<实施例47>
按照与实施例13相同的方法，将5-(4-氟苄基)-7-(2-甲苯基)-9-(甲基磺酰基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(参考例34的化合物；68.4mg)与1-乙酰基哌嗪(23.1mg)反应得到9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-(4-氟苄基)-7-(2-甲苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因(42.0mg，55％)。
MS(FAB+)m/z504(M+H+)HRMS(FAB+)对C28H31FN5O3的计算值504.2411；实测值504.2408下面参照测试例显示了本发明化合物有用性的证据。
<测试例>
(1)NK1受体拮抗剂测试本发明所用方法是根据S.Dion等的方法(Dion等，Life Sciences41(1987)2269)，对其稍微进行了变型。
打击豚鼠后，颈动脉放血，摘出回肠。在摘出的回肠上施加1克的负荷，悬垂于マグヌズ管中。样品的反应以等渗性进行记录。营养液使用的是蒂罗德溶液，液体温度维持在32℃并用含95％O2和5％CO2的混合气通气处理。将回肠悬垂于マグヌズ管中平衡20分钟后，开始试验。以没有使用任何一种测试化合物的P物质浓度-响应曲线作为对照。通过将至少三种浓度的测试化合物进行预处理10分钟，然后以累积的方式施用P物质而得到浓度-响应曲线，求得各测试化合物的NK1受体拮抗活性。根据Schild方法(SchildBrit.J.Pharmacol.14(1959)49)计算Kb值，其结果如表1所示。
蒂罗德溶液组成如下NaCl＝136.9，KCl＝2.7，CaCl2·2H2O＝2.5，MgCl2·6H2O＝1.0，NaH2PO4·2H2O＝0.4，NaHCO3＝11.9，葡萄糖＝11.1(mmol/L)表1

*在日本特开平9-263585号公报中的实施例18中描述的化合物由表1的结果可以看出，化合物(1)或其盐显示了优良的NK1受体拮抗作用。
(2)豚鼠膀胱内压测量试验所用方法是根据JS.Peterson等的方法(Peterson JS.等，J.Pharmacol.Methods21(1989)231)，对其稍微进行了变型。
豚鼠用氟烷麻醉，切断第10胸脊髓。然后，结扎两侧输尿管并在靠近肾的一侧切断。在膀胱中插入聚乙烯导管以提供注射入生理盐水的通道和测量膀胱内压的通道。所有动物均在Ballman笼中关2小时以上。然后，通过膀胱导尿管向膀胱中以6mL/hr的速度注射入室温的生理盐水以进行膀胱内压测量。在有效膀胱容量稳定之后，通过颈静脉进行测试化合物的静脉内给药。该有效膀胱容量被定义为两次排尿之间注射入的生理盐水体积。由测试化合物给药前30分钟测得的平均膀胱容量和在测试化合物给药后每30分钟测得的膀胱容量求得测试化合物的提高平均膀胱容量的效果。所得结果如表2所示。
表2

*在日本特开平9-263585号公报的实施例18中描述的化合物从表2的结果可以看出，化合物(1)或其盐在效力和峰值效应方面，其提高有效膀胱容量的作用比TAK-637更高。
工业实用性如上所述，本发明的贡献在于发现了新的稠合双环嘧啶衍生物及其盐具有优良的速激肽受体拮抗作用。
特别地，本发明这些化合物不仅被证明具有优良的NK1受体拮抗作用，而且通过上述测试例也表明这些化合物具有比传统化合物更好的效果。
具体而言，使用切断脊髓的豚鼠进行了膀胱内压测定，测定了有效膀胱容量增加作用，通过该方法确认了对速激肽所介导疾病之一的排尿障碍的治疗效果，并通过与已知化合物TAK-637进行比较，确认了本发明化合物具有更优良的药理效果。即，本发明化合物以更小的给药量显示出与传统TAK-637化合物相当的药理效果。另外，当给药量相同时，与传统TAK-637化合物相比，本发明化合物显示了更加优良的药理效果，且最大效果也优于TAK-637。
另外，本发明化合物及其盐具低毒且安全。因此，本发明化合物及其盐作为速激肽拮抗剂及排尿障碍治疗剂等具有高的有用性。
权利要求
1.下述通式(1)所示的稠合双环嘧啶衍生物或其盐 其中，环A和B各自是可具有1-3个取代基(其中相邻的两个取代基可以彼此结合形成环)的苯环，所述取代基各自独立地选自卤原子、或可被卤原子取代的C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；环C是除含有所示氮原子以外还可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至7元含氮环；环C可以进一步具有选自下述基团的取代基C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单取代或二取代的C1-C6烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、单取代或二取代的C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、氧代基、6-元芳香杂环基或下式所示的取代基 其中，环D是除含有所示氮原子以外还可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至7元非芳香杂环，它还可以进一步含有1或2个被氧代的碳原子；m是1或2；以及n是2或3。
2.根据权利要求1的如下述通式(1a)所示的稠合双环嘧啶衍生物或其盐 其中，环A是可具有1-3个取代基(其中相邻的两个取代基可以彼此结合形成环)的苯环，所述取代基各自独立地选自卤原子、或可被卤原子取代的C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；环C是除含有所示氮原子以外还可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至7元含氮环；环C可以进一步具有选自下述基团的取代基C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单取代或二取代的C1-C6烷基氨基甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、单取代或二取代的C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、氧代基、6元芳香杂环基或下述通式所示的取代基 其中，环D是除含有所示氮原子以外还可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至7元非芳香杂环，它还可以进一步含有1或2个被氧代的碳原子；以及n是2或3。
3.根据权利要求2的稠合双环嘧啶衍生物或其盐，其中在上述通式(1a)中，环C如下述通式所示 其中，R1是羟基、C1-C6烷氧基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单取代或二取代的C1-C6烷基氨基甲酰基、氨基、单取代或二取代的C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、氧代基、6元芳香杂环基如下述通式所示的取代基 其中，环D是除含有所示氮原子以外还可以含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3至7元非芳香杂环，它还可以进一步含有1或2个被氧代的碳原子。
4.根据权利要求2的稠合双环嘧啶衍生物或其盐，其中在上述通式(1a)中，环C如下述通式所示 其中，X是-O-或-S(O)q-；以及q是0、1或2。
5.根据权利要求2的稠合双环嘧啶衍生物或其盐，其中在上述通式(1a)中，环C是如下述通式所示的基团 其中，R2是氢原子、C1-C6烷基、甲酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基甲酰基、或单取代或二取代的C1-C6烷基氨基甲酰基或C1-C6烷基磺酰基；以及r是1或2。
6.根据权利要求2的稠合双环嘧啶衍生物或其盐，其中在上述通式(1a)中，环C如下述通式所示 其中，R2′是乙酰基或甲磺酰基；以及r是1或2。
7.根据权利要求2的稠合双环嘧啶衍生物或其盐，其中在上述通式(1a)中，环C如下述通式所示
8.根据权利要求7的稠合双环嘧啶衍生物或其盐，其中在上述通式(1a)中，n是3。
9.根据权利要求1的化合物，其中上述通式(1)所示的化合物是9-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因。
10.根据权利要求1的化合物，其中上述通式(1)所示的化合物是5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-9-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因。
11.根据权利要求1的化合物，其中上述通式(1)所示的化合物是9-(4-乙酰基高哌嗪-1-基)-5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b][1，5]氧氮杂辛因。
12.根据权利要求1的化合物，其中上述通式(1)所示的化合物是5-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(2-甲基苯基)-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-2，3，4，5-四氢-6H-嘧啶并[4，5-b] [1，5]氧氮杂辛因。
13.速激肽受体拮抗剂，其特征在于含有根据权利要求1-12任意一项的稠合双环嘧啶衍生物或其盐作为有效成分。
14.NK1受体拮抗剂，其特征在于含有根据权利要求1-12任意一项的稠合双环嘧啶衍生物或其盐作为有效成分。
15.用于包括尿频和尿失禁等膀胱机能疾患在内的排尿障碍的预防剂或治疗剂，其特征在于含有根据权利要求1-12任意一项的稠合双环嘧啶衍生物或其盐作为有效成分。
16.用于包括溃疡性结肠炎和克隆病在内的消化道疾病的预防剂或治疗剂，其特征在于含有根据权利要求1-12任意一项的稠合双环嘧啶衍生物或其盐作为有效成分。
17.用于由X-射线照射、化疗剂、怀孕、偏头痛、术后病、胃肠动力降低或药物副作用等引起的呕吐的预防剂或治疗剂，其特征在于含有根据权利要求1-12任意一项的稠合双环嘧啶衍生物或其盐作为有效成分。
18.用于例如哮喘、咳嗽、疼痛、偏头痛、牙疼以及风湿性关节炎等的治疗剂，其特征在于含有根据权利要求1-12任意一项的稠合双环嘧啶衍生物或其盐作为有效成分。
全文摘要
本发明提供新的如通式(1)所示的稠合双环嘧啶衍生物或其盐，它具有速激肽受体拮抗作用，特别是NK1受体拮抗作用，其中环A和B表示具有1－3个取代基的苯环(其中相邻的两个取代基可以彼此结合形成环)；环C表示一含氮环；m是1或2；以及n是2或3。
文档编号A61P13/00GK1620459SQ0380242
公开日2005年5月25日 申请日期2003年1月15日 优先权日2002年1月18日
发明者濑户茂树, 谷冈麻生, 池田真, 伊泽成 申请人:杏林制药株式会社