聚亚烷基聚合物及其用途的制作方法

专利名称：：聚亚烷基聚合物及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的聚亚烷基二醇(polyalkyleneglycol)化合物，该聚合物和蛋白质的共轭物(conjugate)，以及其用途。
背景技术：
：与生物活性(biological-active)分子及表面共价连接的亲水性聚合物，例如聚亚烷基二醇聚合物，亦称为聚亚烷基氧化物，在生物技术和医学中引起人们的兴趣。特别地，许多研究集中于使用聚(乙二醇)(PEG)，亦称为聚(环氧乙烷)(PEO)作为共轭物以增加溶解度和稳定性并且延长分子的血液循环半寿期。在其最常见的形式中，PEG是每个末端用羟基封端的线型聚合物HO-CH2CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OH上面聚合物，α-、ω-二羟基聚(乙二醇)，还可以以HO-PEG-OH表示，其中-PEG-符号表示下列结构单元-CH2CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2-其中n通常在约4到约10,000的范围内。PEG通常以甲氧基-PEG-OH或mPEG的形式使用，其中一个末端是相对不活泼的甲氧基，另一个末端是易受化学改性的羟基。另外，在许多应用中，PEG可以被化学上与PEG密切相关的不同氧化烯(例如环氧乙烷和环氧丙烷)的无规或嵌段共聚物代替。为了使PEG与感兴趣的分子之间进行偶联，经常需要通过制备至少在一个末端具有一个活性官能团的PEG衍生物以活化PEG。官能团的选择取决于与PEG偶联的分子上的可使用活性基团的类型。PEG具有可溶于水和许多有机溶剂，无毒，以及无免疫原性的性质。PEG的一种用途是使不溶性分子与聚合物共价连接，制备可溶性的PEG-分子″共轭物″。例如，已经表明水不溶性的药物紫杉醇，当与PEG偶联在一起时，变得可溶于水。Greenwald等人J.Org.Chem.，60331-336(1995)。前药(prodrug)方法，其中通过更复杂分子(前药)在生理条件下的降解进行药物释放，是一种有效的给药途径。例如可以通过在生理条件下可降解的键接，使药物与PEG连接在一起，以制备前药。PEG前药在体内的持续时间取决于PEG和药物之间形成键接的官能团的类型。通常，酯键，其由PEG羧酸或活化的PEG羧酸与药物上的醇基反应生成，在生理条件下水解，以释放药物，但是酰胺和氨基甲酸酯键，由药物上的胺基生成，是稳定的以及没有水解以释放游离药物。已经表明通过控制在末端PEG氧和连接的羧酸或羧酸衍生物的羰基之间的间隔中的相连亚甲基基团的数目，在某种程度上可以有利地对由PEG酯进行的水解给药进行控制。例如，Harris等人在US5,672,662中描述了PEG丁酸和PEG丙酸以及其活化衍生物，对于在相应的酯衍生物中需要较低水解活性的化合物，用于替换羧甲基PEG是所希望的。通常，参见PCT公布WO01/46291。限制蛋白物质的医疗应用的一个因素是，当胃肠外给予时，它们在很短的时间内从体内排除。这种排除可以以通过蛋白酶降解的形式出现或者通过使用蛋白质排除的正常途径例如通过肾的滤过作用清除。这些物质的口服给药尤其是有问题的，因为除了胃中的蛋白水解作用外，在它们到达它们指定的靶组织之前，胃的强酸性破坏了这些物质。与蛋白质给药途径有关的这些问题是制药行业中公知的，人们正试图用各种策略来解决这些问题。已经发表了许多处理蛋白质稳定化的成果。蛋白质与聚合材料共轭(conjugation)的各种方法是已知的，包括使用右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、糖肽、聚乙二醇和聚氨基酸。据报道，在肠胃外使用，所得共轭多肽保留它们的生物学活性并且溶于水。特别感兴趣的是增加干扰素的生物学活性，同时减少使用这些蛋白质治疗人类患者时的毒性。干扰素是一科天然存在的小蛋白质，和大多数有核细胞在病毒感染和其它抗原刺激时引起的反应所产生和分泌的糖蛋白。干扰素使得细胞对病毒感染有抵抗力并且对细胞表现出多种作用。它们通过与在细胞表面上的特定膜受体结合，发挥它们的细胞活性。一旦与细胞膜结合，干扰素引发一系列复杂的胞内事件。体外试验表明这些包括诱导某些酶；抑制细胞增殖和免疫调节活性(immunomodulationactivity)，例如增强巨噬细胞的吞噬活性；增大淋巴细胞对靶细胞的特定细胞毒性；以及抑制病毒感染细胞中的病毒复制。在治疗各种临床疾病状态中，已经对干扰素进行了试验。人干扰素β已经在多发性硬化的治疗中使用。最近，欧洲和美国已经批准两种形式的重组干扰素β用于治疗这种疾病干扰素-β-1a(AVONEX；Biogen，Inc.，Cambridge，MA和REBIF；Serono，Geneva，Switzerland)和干扰素-β-1b(BETASERONO，Berlex，Richmond，CA)。干扰素β-1a在哺乳动物细胞中使用天然人类基因序列制备并且被糖基化，而干扰素β-1b在大肠杆菌中使用改性人类基因序列(含有在氨基酸位置17通过基因工程手段代替半胱氨酸的丝氨酸)制备并且没有被糖基化。已知非免疫性干扰素，其包括α和β干扰素，在急性和慢性受感染细胞中被用于抑制人类免疫缺陷性病毒(HIV)。参见Poli和Fauci，1992，AIDSResearchandHumanRetroviruses8(2)191-197。由于它们的抗病毒活性，干扰素，特别是α干扰素，作为药物用于治疗与丙型肝炎病毒(HCV)有关的疾病已经引起人们广泛地关注。参见Hoofnagle等人在ViralHepatitis1981IntemationalSymposium，1982，Philadelphia，FranklinInstitutePress；Hoofnagle等人1986，NewEng.J.Med.3151575-1578；Thomson，1987，Lancet1539-541Kiyosawa等人1983，inZuckerman，ed.，ViralHepatitisandLiverDisease，AllenK.Liss，NewYorkpp.895-897；Hoofnagle等人1985，Sem.Liv.Dis.，1985，9259-263。干扰素-聚合物共轭物例如描述在US4,766,106、US4,917,888、欧洲专利申请EP0236987、EP0510356和WO95/13090中。慢性丙型肝炎是一种对生活质量有重要影响的隐伏的和缓慢的进行性疾病。虽然血液库的质量有所改善以及近来对捐赠的血液进行HCV测试，但是估计在接受输血的人群当中，急性感染的发生率在5至10％之间。参见Alter等人在Zuckerman，ed.，ViralHepatitisandLiverDisease，AllenK.Liss，NewYork，1988，pp.537-542。因此，在美国，每年大约有三百万人接受输血，在这些人当中约有150,000人感染上急性丙型肝炎。虽然许多感染丙型肝炎的患者是亚临床的或是患有轻微的疾病，但是大约50％的患者将发展成一种慢性疾病状态，这种慢性疾病状态的特征在于波动的血清转氨酶异常和肝脏活组织检查时的炎性病变。据估计，在该组人群中将高达约20％的人发展成肝硬变。参见Koretz等人1985，Gastroenterology881251-1254。已知干扰素可以影响各种细胞的功能，包含影响正常和异常细胞的DNA复制以及RNA和蛋白质的合成。因此，干扰素的细胞毒性作用并不仅仅针对肿瘤或受病毒感染的细胞，而且还针对正常的、健康的细胞。因此，在使用干扰素进行治疗期间，特别是当需要高剂量进行治疗时，可能会出现不希望的副作用。干扰素的给药可能会引起骨髓抑制，由此引起红细胞计数减少，以及白细胞和血小板含量降低。干扰素通常引起类似流感的症状(例如发烧、疲劳、头痛和寒战)、胃肠疾病(例如厌食、恶心和腹泻)、眩晕和咳嗽。经常，接受非聚乙二醇化的干扰素治疗的HCV患者的持久灵敏度较低，该治疗可以诱发严重的副作用，这些副作用包括但不限于视网膜病、甲状腺炎、急性胰炎和抑郁症。与干扰素治疗同时发生的不希望的副作用常常限制了干扰素治疗方案的治疗有用性。因此，需要保持或改善这种治疗的好处，同时减少或消除不希望的副作用。发明概述本发明涉及新的聚亚烷基二醇化合物，这些化合物的共轭物，以及其用途。一方面，本发明涉及一种活化的具有式I结构的聚亚烷基二醇聚合物式I其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基(包括稠合和桥连的双环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯(phosphinate)、氨基、酰胺基(amido)、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分(aromaticmoiety)、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚或烷硫基(alkylthio)；每个R′、Z和Z′独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基，C3-C8的饱和或不饱和环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚或烷硫基；R是适于在式I的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分；m是0或1；每个n独立地是0或1-5的整数；和p是1、2或3。在另一方面，本发明涉及一种具有式Ia结构的活化聚亚烷基二醇化合物(PGC)式Ia其中P是聚亚烷基二醇聚合物，m是0或1，n是0或1-5的整数，以及X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团。如果存在，取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚或烷硫基。杂环基团或碳环基团包括稠合的双环结构和桥连的双环结构。每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基，C3-C8的饱和或不饱和环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基。取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚或烷硫基。包含手性碳的化合物可以是R构型、S构型、或者可以是外消旋的。R是适于在式I的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分；在一种实施方案中，R是羧酸、酯、醛、醛水合物(aldehydehydrate)、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基(succinimidyl)、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶(vinylpyridine)、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜(vinylsulfone)、2，2，2-三氟乙烷磺酰基(2，2，2-trifluoroethanesulfonyl)、磺基-N-琥珀酰亚胺基(sulfo-N-succinimidyl)、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基或乙二醛部分。在某些实施方案中，P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢或直链或支链的C1-C20烷基，a是4-10,000的整数。例如，E可以是甲基。在其它的实施方案中，E可以是一种可检测的标记，例如放射性同位素、发荧光部分、发磷光部分、化学发光部分或量子点(quantumdot)。在其它的实施方案中，E是适于在式I的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。例如，E可以是羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基或乙二醛部分。在另外其它的实施方案中，E具有式III或式IV的结构式III式IV其中每个Q、X、Y、Z、m和n独立地如上所定义；以及每个W独立地是氢或C1-C7烷基。R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，以及R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。例如，R″和R可以是羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基或乙二醛部分。R″和R可以与R相同或不同。在具体的实施方案中，Q是取代或未取代的烷芳基。在另一方面，本发明涉及一种具有式V结构的活化PGC式V其中P、X、Y、R′、Z、R、m和n如定义所示；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基。取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。L可以是不存在(例如d是0)，或者在芳环上除T1和T2取代基以外，可以有一至四个(例如n是1-4的整数)L取代基，每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或取代或未取代的烷芳基其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基。取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。R是适合在式V的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分；例如，R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。在式V的活化聚亚烷基二醇聚合物的一种实施方案中，P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢或直链或支链的C1-C20烷基，a是4-10,000的整数。例如，E可以是甲基。在其它的实施方案中，E是可检测的标记，例如放射性同位素、发荧光部分、发磷光部分、化学发光部分或量子点。在另一方面，P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是适合在式V的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。例如，E选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛部分。在另一方面，E具有式III或式IV的结构式III式IV其中Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基(包括稠合的双环和桥连的双环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基；烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、甲硅烷基、醚或烷硫基。X、Y、Z、m和n如所定义的，以及每个W独立地是氢或C1-C7烷基；以及R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，以及R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。在某些实施方案中，R″和R可以与R相同或不同，并且选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛部分。在式V的化合物的一种实施方案中，X和Y，如果存在，是氧。在另一方面，本发明涉及一种具有式VI结构的活化PGC式VI其中P是聚亚烷基二醇聚合物，m是0或1，n是0或1-5的整数，X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；以及T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基。每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基。d是0或1-4的整数；以及每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基。取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基部分。在一种实施方案中，式VI的活化PGC具有式VII或式VIII的结构式VII式VIII在式VII和VIII的活化聚亚烷基二醇化合物的一种实施方案中，P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢或直链或支链的C1-C20烷基，a是4-10,000的整数。例如，E可以是甲基。在其它的实施方案中，E是可检测的标记，例如放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分或量子点。在另一方面，P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是适于在式VII或VIII的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。例如，E选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛部分。在另一方面，E具有式III或式IV的结构式III式IV其中Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基；烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚或烷硫基。杂环和碳环的基团包括稠合双环和桥连双环环结构。X、Y、Z、m和n如所定义的，并且每个W独立地是氢或C1-C7烷基；R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，以及R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。在某些实施方案中，R″和R可以与R相同或不同，并且选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛部分。在一种实施方案中，式VIII的活化聚亚烷基二醇化合物，环取代基位于间位(metaarrangement)。在另一种实施方案中，环取代基位于对位。在另一种实施方案中，式VI的活化聚亚烷基二醇化合物具有式IX的结构式IX其中P是聚亚烷基二醇聚合物，每个n和u独立地是0或1-5的整数；以及Z是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基。在式IX化合物的一种实施方案中，环取代基位于间位。在式IX化合物的另一种实施方案中，环取代基位于对位。在式IX的化合物的另一种实施方案中，P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，可检测的标记，或者是适合在式IX的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。在另一方面，本发明包括一种具有式X结构的活化聚亚烷基二醇聚合物式X其中P是一种聚亚烷基二醇聚合物；X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；R′是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；Z和Z′分别是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基，条件是Z或Z′中的至少一个不是氢；R是适合在式X的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分；每个n独立地是0或1-5的整数；和p是1、2或3。在另一方面，本发明包括一种具有式Xa结构的活化聚亚烷基二醇化合物(PGC)式Xa在这些化合物中，P是聚亚烷基二醇聚合物，例如PEG或mPEG。X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′，并且R′，如果存在，是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。Z是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。R是适合在式X的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分；和n是0或1-5的整数，使得X和含Z的碳之间存在0-5个亚甲基基团。在一种实施方案中，R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。在另一种实施方案中，P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，或者可检测的标记；a是4-10,000的整数。在再一种实施方案中，E可以是甲基。在还有另一种实施方案中，P是具有式II结构的聚乙二醇，其中E是适合在式X的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。在其他的实施方案中，E选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。或者，E可以具有式III的结构式III其中P是一种聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环状烷基或环状杂烷基(包括稠合双环以及桥连双环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚和烷硫基；R′和每个Z独立地如上所述；m是0或1；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；每个n独立地是0或1-5的整数；和R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。杂环和碳环基团包括稠合双环以及桥连双环的环结构。在还有一个实施方案中，E具有式IV的结构式IV其中每个X、Z和n独立地如所定义的；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。在其他的实施方案中，R″选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。在另外一种实施方案中，R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。在另一种实施方案中，E是可检测的标记。此外，E可以选自放射性同位素、发荧光部分、发磷光部分、化学发光部分和量子点。在还有一种实施方案中，本发明的活化PGC具有式XI的结构式XI其中P是一种聚亚烷基二醇聚合物；和n和Z如上所定义。在另一种实施方案中，活化的聚亚烷基二醇具有式XII的结构式XII其中n、a和Z如上所定义。在一种实施方案中，Z可以是甲基。在一些实施方案中，n是1。在另一方面，本发明包括一种具有式XIII结构的活化聚亚烷基二醇化合物式XIII其中a是4到10,000的整数。本发明还涉及一种本发明的活化聚亚烷基二醇化合物和生物活性化合物或其前体的组合物。在各种实施方案中，生物活性化合物或其前体选自肽、肽类似物(analog)、蛋白质、酶、小分子、染料、脂质(lipid)、核苷、寡核苷酸(oligonucleotide)、寡核苷酸类似物、糖、低聚糖、细胞、病毒、脂质体、微颗粒(microparticle)、表面和微团(micelle)。在另一方面，本发明提供一种具有式XIV结构的试剂式XIV其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基(包括稠合双环以及桥连双环环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基(包括稠合双环以及桥连双环环结构)，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个R′、Z和Z′独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是连接部分；B是生物活性化合物或其前体；m是0或1；每个n独立地是0或1-5的整数；和p是1、2或3。在另一方面，本发明涉及一种具有式XIVa结构的试剂式XIVa其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基(包括稠合双环和桥连双环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基(包括稠合双环和桥连双环结构)，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是由R与生物活性化合物或其前体反应形成的连接部分；B是一种与R共轭后的生物活性化合物或其前体；m是0或1；和n是0或1-5的整数。在一种实施方案中，R*是由R与生物活性化合物或其前体反应形成的连结部分。例如，R是选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛的部分。在另一种实施方案中，P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，或者可检测的标记；以及a是4-10,000的整数。在该实施方案中，E可以是甲基。在另一种实施方案中，P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是适合在式XIV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。这里，在进一步的实施方案中，E可以形成到另一种生物活性化合物B的键。可供选择的，E可以形成到除B之外的另一种生物活性化合物的键。E还可以形成到生物活性化合物B的附加(additional)键。在各种实施方案中，E可以选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。在另一种实施方案中，E可以具有式III的结构式III其中每个Q、X、Y、Z、m和n独立地如定义所示，每个W独立地是氢或者C1-C7烷基；以及R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。在另一种实施方案中，E可以具有式IV的结构式IV其中每个X、Z和n独立地是如上所定义，每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。在各种实施方案中，R″可以选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。同样，在其它实施方案中，R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。在又一种实施方案中，E是可检测的标记。例如，E可以选自放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分和量子点。在各种实施方案中，Q是取代或未取代的烷芳基。在另一方面，本发明包括一种具有式XV结构的试剂式XV其中P是一种聚亚烷基二醇聚合物；m是0或1；d是0或1-4的整数；以及n是0或1-5的整数。X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；以及T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。每个L独立地直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。R*是由R与生物活性化合物或其前体反应形成的连结部分，B是与R共轭后的生物活性化合物或其前体。例如，R可以是选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛的部分。在另一种实施方案中，P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，或者可检测的标记；a是4-10,000的整数。在该实施方案中，E可以是甲基。在又一方面，P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是适合在式XV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。这里，E可以选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。另外，E可以具有式III的结构式III其中Q是C3-C8的饱和或不饱和的环状烷基或环状杂烷基(包括稠合双环以及桥连双环的环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个X、Y、Z、m和n独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。在另一种实施方案中，E可以具有式IV的结构式IV其中X、Z和n如上所定义；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。在再一种实施方案中，R″选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。同样，在其它实施方案中，R可以选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。在其它实施方案中，E是可检测的标记。例如，E可以选自放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分和量子点。在另一方面，本发明涉及一种具有式XVI结构的试剂式XVI其中m是0或1，n是0或1-5的整数，P是聚亚烷基二醇聚合物，X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′，以及T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；以及每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；d是0或1-4的整数；每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团。取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基基团。R*是由R与生物活性化合物或其前体反应形成的连结部分，B是与R共轭后的生物活性化合物或其前体。例如，R可以是选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛的部分。在一种实施方案中，R*是亚甲基基团，B是具有氨基的生物活性分子，其中亚甲基与B上的氨基形成键。在某些实施方案中，胺是肽的氨基末端、肽的氨基酸侧链的胺、或糖基化肽的糖基化取代基的胺。例如，肽可以是干扰素，例如干扰素-β，例如，干扰素-β-1a。在一些实施方案，式XVI的化合物具有式XVII的结构式XVII其中P是聚亚烷基二醇聚合物；Z是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；n是0或1-5的整数。与R共轭后，R*是由R与生物活性化合物或其前体反应形成的连结部分，B是生物活性化合物或其前体。例如，R可以是选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛的部分。在一种实施方案中，式XVII的R*是亚甲基基团，B是具有一个氨基的生物活性分子，其中亚甲基与B上的氨基形成键。在某些实施方案中，胺是肽的氨基末端、肽的氨基酸侧链的胺、或糖基化肽的糖基化取代基的胺。例如，肽可以是干扰素，例如干扰素-β，例如干扰素-β-1a。在其它实施方案中，式XVI的化合物具有式XVIII的结构式XVIII其中P是聚亚烷基二醇聚合物，R*是连结部分，B是生物活性分子，n是1或2。在一种实施方案中，式XVIII的R*是亚甲基，B是具有氨基的生物活性分子，其中亚甲基与B上的氨基形成键。在某些实施方案中，胺是肽的氨基末端、肽的氨基酸侧链的胺、或糖基化肽的糖基化取代基的胺。例如，肽可以是干扰素，例如干扰素-β，例如干扰素-β-1a。在式XVI的化合物的某些实施方案中，P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基(例如，甲基)基团，可检测的标记，或者是适合在式XVI的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分；a是4-10,000的整数。当E是可检测的标记时，该标记例如可以是放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分或量子点。在另一种实施方案中，其中E是适合在式XVI的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，E是选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛部分。在另一种实施方案中，E具有式III或式IV的结构式III式IV其中Q是C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基(包括稠合双环以及桥连双环环结构)、取代或未取代的芳基或杂芳基、或取代或未取代的烷芳基；烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚或烷硫基。X、Y、Z、m和n如定义所示，以及每个W独立地是氢或C1-C7烷基；R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，以及R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。在某些实施方案中，R″和R可以与R相同或不同，并且选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛部分。在式XVI化合物的其它实施方案中，该化合物可以具有式XIX的结构式XIX其中P是聚亚烷基二醇聚合物，每个n和u独立地是0或1-5的整数；Z是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团。R*是由R与生物活性化合物或其前体反应形成的连结部分，B是与R共轭后的生物活性化合物或其前体。在一种实施方案中，式XIX的R*是亚甲基，B是具有氨基的生物活性分子，其中亚甲基与B上的氨基形成键。在某些实施方案中，胺是肽的氨基末端、肽的氨基酸侧链的胺、或糖基化肽的糖基化取代基的胺。例如，肽可以是干扰素，例如干扰素-β，例如干扰素-β-1a。在另一方面，本发明涉及一种式XX的试剂式XX其中m是0或1，d是0或1-4的整数，a是4-10,000的整数，n是0或1-5的整数。每个X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′，或NR′；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团。当存在时，每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团。取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基(包括稠合双环以及桥连双环环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团。取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。每个W独立地是氢或C1-C7烷基。R*和R**独立地是由R和R″分别与生物活性化合物或其前体反应生成的连结部分，B和B′各自是分别与R和R″共轭后的生物活性化合物或其前体。在一些实施方案中，B和B′是相同类型的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是不同的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是相同的生物活性分子。在附加的实施方案中，R*和R**是相同的。在其它实施方案中，R*和R**是不同的。在另一方面，本发明涉及一种式XXI的试剂式XXI其中m是0或1，d是0或1-4的整数，a是4-10,000的整数，n是0或1-5的整数。X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团。当存在时，每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基，每个W独立地是氢或C1-C7烷基。R*和R**独立地是由R和R″分别与生物活性化合物或其前体反应生成的连结部分，B和B′每个是分别与R和R″共轭后的生物活性化合物或其前体。在一些实施方案中，B和B′是相同类型的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是不同的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是相同的生物活性分子。在附加的实施方案中，R*和R**是相同的。在其它实施方案中，R*和R**是不同的。在另一方面，本发明包括一种具有式XXII结构的试剂式XXII其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；R′是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个Z和Z′独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基，条件是Z或Z′中的至少一个不是氢；R*是连结部分；B是生物活性分子；每个n是0或1-5的整数；和p是1、2或3。在又一方面，本发明包括一种具有式XXIIa结构的试剂式XXIIa其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；n是0或1-5的整数。R′是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；Z是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是由R与生物活性化合物或其前体反应形成的连结部分，B是与R共轭后的生物活性化合物或其前体。在一种实施方案中，R*由选自下列的部分与生物活性化合物或其前体反应形成，这些部分包括羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。在附加的实施方案中，P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，或者是可检测的标记；a是4-10,000的整数。在该实施方案中，E可以是甲基。在另一种实施方案中，P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是适合在式II的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。在该实施方案中，E可以与不是B的生物活性化合物结合在一起。在其它实施方案中，E形成连接到生物活性化合物B的另外的键。在各种实施方案中，E可以选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。在其它实施方案中，E具有式III的结构式III其中P是聚亚烷基二醇聚合物；每个X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基(包括稠合双环和桥连双环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚和烷硫基；R′和每个Z独立地如上所述；m是0或1；每个n独立地是0或1-5的整数；R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分；和每个W独立地是氢或C1-C7烷基。在再一种实施方案中，E具有式IV的结构式IV其中每个X、Z和n独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。在更进一步的实施方案中，R″选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。在其它实施方案中，R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。在附加的实施方案中，E是可检测的标记。例如，E可以选自放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分和量子点。在另一种实施方案中，R*是亚甲基，B是通过胺连接的生物活性分子。例如，该胺是肽的氨基末端。在进一步的实施方案中，该肽是干扰素例如干扰素-β-1a。在另一种实施方案中，本发明是一种具有式XXIII结构的试剂式XXIII其中n、a、R*、B和Z如上所定义。在另一种实施方案中，Z是甲基，n是1。在另外一方面，本发明包括一种式XXIV结构的试剂式XXIV其中m是0或1，a是4-10,000的整数，每个n独立地是0或1-5的整数。每个X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；每个R′和独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；以及每个W独立地是氢或C1-C7烷基。Q是C3-C8的饱和或不饱和的环状烷基或环状杂烷基(包括稠合双环以及桥连双环环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚和烷硫基。R*和R**独立地是由R和R″分别与生物活性化合物或其前体反应生成的连结部分，B和B′各自分别是与R和R″共轭后的生物活性化合物或其前体。在一些实施方案中，B和B′是相同类型的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是不同的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是相同的生物活性分子。在附加的实施方案中，R*和R**是相同的。在其它实施方案中，R*和R**是不同的。在另外一方面，本发明包括一种式XXV的试剂式XXV其中X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；a是4-10,000的整数，每个n独立地是0或1-5的整数。每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，每个W独立地是氢或C1-C7烷基。R*和R**独立地是由R和R″分别与生物活性化合物或其前体反应生成的连结部分，B和B′各自是分别与R和R″共轭后的生物活性化合物或其前体。在一些实施方案中，B和B′是相同类型的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是不同的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是相同的生物活性分子。在附加的实施方案中，R*和R**是相同的。在其它实施方案中，R*和R**是不同的。本发明还包括一种药物组合物，所述的药物组合物包含本发明的试剂和药学上可接受的载体。在各种实施方案中，药物组合物还包含其它的生物活性剂(biologically-activeagent)。例如，生物活性剂可以选自肽、肽类似物、蛋白质、酶、小分子、染料、脂质、核苷、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、糖、低聚糖、细胞、病毒、脂质体、微颗粒、表面和微团。在另一种实施方案中，生物活性剂是抗病毒剂。另一方面，本发明涉及一种包含式I的化合物和生物活性化合物或其前体(B)的反应产物的试剂。在一种实施方案中，试剂具有式XIV的结构式XIV其中所有的变量如上所定义，R*是由R与生物活性化合物或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；以及B是生物活性化合物或其前体。另一方面，本发明涉及一种包含式V的化合物和生物活性化合物或其前体的反应产物的试剂。在一种实施方案中，试剂具有式XV的结构式XV其中所有的变量如上所定义，R*是由R与生物活性化合物或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；以及B是生物活性化合物或其前体。在还有另一种实施方案中，试剂具有式XX或XXI的结构式XX式XXI其中所有变量如上所定义，每个W独立地是氢或C1-C7烷基，R*是由R与在生物活性化合物B或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；R**是由R″或R与生物活性化合物B′或其前体的活性部分形成的连结部分；以及B和B′独立地是生物活性化合物或其前体。在一些实施方案中，B和B′是相同类型的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是不同的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是相同的生物活性分子。在附加的实施方案中，R*和R**是相同的。在其它实施方案中，R*和R**是不同的。另一方面，本发明涉及一种包含式VI的化合物和生物活性化合物或其前体的反应产物的试剂。在一种实施方案中，试剂具有式XVI的结构式XVI其中所有的变量如上所定义，R*是由R与生物活性化合物或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；以及B是生物活性化合物或其前体。另一方面，本发明涉及一种包含式VII的化合物和生物活性化合物或其前体的反应产物的试剂。在一种实施方案中，试剂具有式XVII的结构式XVII其中所有的变量如上所定义，R*是由R与生物活性化合物或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；以及B是生物活性化合物或其前体。另一方面，本发明涉及一种包含式VIII的化合物和生物活性化合物或其前体的反应产物的试剂。在一种实施方案中，试剂具有式XVIII的结构式XVIII其中所有的变量如上所定义，R*是由R与生物活性化合物或其前体上的反应部分反应形成的连结部分；以及B是生物活性化合物或其前体。另一方面，本发明涉及一种包含式IX的化合物和生物活性化合物或其前体的反应产物的试剂。在一种实施方案中，该试剂具有式XIX的结构式XIX其中所有的变量如上所定义，R*是由R与生物活性化合物或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；以及B是生物活性化合物或其前体。另一方面，本发明涉及一种包含式X的化合物和生物活性化合物或其前体的反应产物的试剂。在一种实施方案中，试剂具有式XXII的结构式XXII其中所有的变量如上所定义，R*是由R与生物活性化合物或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；以及B是生物活性化合物或其前体。在另一种实施方案中，该试剂具有式XXIV的结构式XXIV其中所有的变量如上所定义，每个W独立地是氢或C1-C7烷基。R*是由R与生物活性化合物B或其前体上的活性部分反应形成的连结部分，R**是由R″与生物活性化合物B′或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；以及B和B′独立地是生物活性化合物或其前体。在一些实施方案中，B和B′是相同类型的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是不同的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是相同的生物活性分子。在附加的实施方案中，R*和R**是相同的。在其它实施方案中，R*和R**是不同的。在其它实施方案中，试剂具有式XXV的结构式XXV其中所有的变量如权利要求中所定义，每个W独立地是氢或C1-C7烷基。R*和R**独立地是由R和R″分别与生物活性化合物或其前体反应生成的连结部分，B和B′每个是分别与R和R″共轭后的生物活性化合物或其前体。在一些实施方案中，B和B′是相同类型的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是不同的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是相同的生物活性分子。在附加的实施方案中，R*和R**是相同的。在其它实施方案中，R*和R**是不同的。在另一方面，本发明包括一种治疗易受病毒感染的患者的方法，包括给患者服用有效量的具有式XIV结构的试剂式XIV其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环状烷基或环状杂烷基(包括稠合双环以及桥连双环环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个R′、Z和Z′独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是连结部分；B是生物活性化合物或其前体；m是0或1；每个n是0或1-5的整数；和p是1、2或3。在另一方面，本发明包括一种通过给患者服用有效量的具有式XIVa结构的试剂来治疗易受病毒感染的患者的方法式XIVa其中P是聚亚烷基二醇聚合物，m是0或1；n是0或1-5的整数。X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环状烷基或环状杂烷基(包括稠合双环以及桥连双环环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是由R与生物活性化合物或其前体反应形成的连结部分，B是与R共轭后的生物活性化合物或其前体。在一种实施方案中，B是生物活性肽例如干扰素。例如，这种干扰素可以是干扰素-β-1a。在另外的实施方案中，试剂还包括选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂(peptidicantiviral)的生物活性剂。例如，抗病毒剂可以选自利巴韦林(ribavirin)、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦(gancyclovir)、酰胺三嗪核苷(viramide)、VX-497、VX-950和ISIS-14803。在各种实施方案中，需要治疗的病毒感染是慢性丙型肝炎。在附加的方面，本发明包括一种通过给患者服用有效量的具有式XV结构的试剂来治疗易受病毒感染的患者的方法式XV其中P是聚亚烷基二醇聚合物；m是0或1；d是0或1-4的整数；n是0或1-5的整数；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′。T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。每个L独立地直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。R*是由R与生物活性化合物或其前体反应形成的连结部分，B是与R共轭后的生物活性化合物或其前体。在各种实施方案中，B是生物活性肽例如干扰素。例如，在一种实施方案中，B是干扰素-β-1a。在另一种实施方案中，试剂还包含一种选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。在其它的实施方案中，抗病毒剂可以选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。此外，病毒感染可以是慢性丙型肝炎。在另一方面，本发明包括一种通过给患者服用有效量的具有式XVI结构的试剂来治疗易受病毒感染的患者的方法式XVI其中P是聚亚烷基二醇聚合物；m是0或1；d是0或1-4的整数；n是0或1-5的整数；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；以及每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团。每个L独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。R*是由R与生物活性化合物或其前体反应形成的连结部分，B是与R共轭后的生物活性化合物或其前体。在各种实施方案中，B是生物活性肽，例如干扰素。例如，B可以是干扰素-β-1a。在更进一步的实施方案中，试剂还包含选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。例如，抗病毒剂可以选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。在另一种实施方案中，病毒感染可以是慢性丙型肝炎。在另一方面，本发明包括一种通过给患者服用有效量的具有式XX结构的试剂来治疗易受病毒感染的患者的方法式XX其中m是0或1；d是0或1-4的整数；a是4-10,000的整数；以及n是0或1-5的整数。每个X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；以及每个W独立地是氢或C1-C7烷基。每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。Q是C3-C8的饱和或不饱和的环状烷基或环状杂烷基(包括稠合双环以及桥连双环环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚和烷硫基。R*和R**独立地是由R和R″分别与生物活性化合物或其前体反应生成的连结部分，B和B′每个分别是与R和R″共轭后的生物活性化合物或其前体。在一些实施方案中，B和B′是相同类型的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是不同的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是相同的生物活性分子。在附加的实施方案中，R*和R*R**是相同的。在其它实施方案中，R*和R**是不同的。在各种实施方案中，B是生物活性肽，例如干扰素。例如，在一种实施方案中，B是干扰素-β-1a。在其它的实施方案中，试剂还包含选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。例如，抗病毒剂可以选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。在另一种实施方案中，病毒感染是慢性丙型肝炎。在另一方面，本发明包括一种通过给患者服用有效量的具有式XXI结构的试剂来治疗易受病毒感染的患者的方法式XXI其中m是0或1；d是0或1-4的整数；a是4-10,000的整数；每个n是0或1-5的整数；每个X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基；每个W独立地是氢或C1-C7烷基。每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。R*和R**独立地是由R和R″分别与生物活性化合物或其前体反应生成的连结部分，B和B′每个分别是与R和R″共轭后的生物活性化合物或其前体。在一些实施方案中，B和B′是相同类型的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是不同的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是相同的生物活性分子。在附加的实施方案中，R*和R**是相同的。在其它实施方案中，R*和R**是不同的。在各种实施方案中，B是生物活性肽例如干扰素。例如，B可以是干扰素-β-1a。在另一种实施方案中，试剂还包含选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。例如，抗病毒剂可以选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。在另一种实施方案中，病毒感染是慢性丙型肝炎。另一方面，本发明包括一种治疗易受病毒感染的患者的方法，该方法包括给患者服用有效量的具有式XXII结构的试剂式XXII其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；R′是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个Z和Z′独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基，条件是Z或Z′中的至少一个不是氢；R*是连结部分；B是生物活性分子；m是0或1；每个n是0或1-5的整数；和p是1、2或3。另一方面，本发明包括一种治疗易受病毒感染的患者的方法，该方法包括给患者服用有效量的具有式XXIIa结构的试剂式XXIIa其中P是聚亚烷基二醇聚合物；m是0或1；n是0或1-5的整数；X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；R′是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。Z是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基。R*是由R与生物活性化合物或其前体反应形成的连结部分，B是与R共轭后的生物活性化合物或其前体。在各种实施方案中，B是生物活性肽，例如干扰素。例如，B可以是干扰素-β-1a。在另一种实施方案中，组合物还包含一种选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。例如，抗病毒剂可以选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。在另一种实施方案中，病毒感染是慢性丙型肝炎。还有另一方面，本发明包括一种通过给患者服用有效量的具有式XXIV结构的组合物来治疗易受病毒感染的患者的方法式XXIV其中m是0或1；a是4-10,000的整数；每个n是0或1-5的整数；每个X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；以及每个W独立地是氢或C1-C7烷基。Q是C3-C8的饱和或不饱和的环状烷基或环状杂烷基(包括稠合双环以及桥连双环环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚和烷硫基。R*和R**独立地是由R和R″分别与生物活性化合物或其前体反应生成的连结部分，B和B′每个分别是与R和R″共轭后的生物活性化合物或其前体。在一些实施方案中，B和B′是相同类型的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是不同的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是相同的生物活性分子。在附加的实施方案中，R*和R**是相同的。在其它实施方案中，R*和R**是不同的。在各种实施方案中，B是生物活性肽例如干扰素。例如，B可以是干扰素-β-1a。在其它的实施方案中，试剂还包含选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。例如，抗病毒剂可以选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。在其它实施方案中，病毒感染是慢性丙型肝炎。在另一方面，本发明包括一种通过给患者服用有效量的具有式XXV结构的组合物来治疗易受病毒感染的患者的方法式XXV其中每个W独立地是氢或C1-C7烷基；a是4-10,000的整数；每个n独立地是0或1-5的整数；X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；每个和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团。R*和R**独立地是由R和R″分别与一种生物活性化合物或其前体反应生成的连结部分，B和B′每个分别与R和R″共轭后的生物活性化合物或其前体。在一些实施方案中，B和B′是相同类型的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是不同的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是相同的生物活性分子。在其他的实施方案中，R*和R*R**是相同的。在其它实施方案中，R*和R**是不同的。在各种实施方案中，B是各种的种生物活性肽例如干扰素。例如，B可以是干扰素-β-1a。在另一种实施方案中，组合物还包含选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。例如，抗病毒剂可以选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。在其它实施方案中，病毒感染是慢性丙型肝炎。本发明还涉及一种通过给患者服用本发明的任何试剂和抗病毒剂的组合来治疗怀疑患有丙型肝炎感染的患者的方法。在各种实施方案中，同时、依次或交替地给予试剂和抗病毒剂。在一种实施方案中，该抗病毒剂是利巴韦林。除非另有定义，在此使用的所有技术和科学术语与本领域普通熟练技术人员通常理解的具有相同的含义。尽管与在此描述的那些方法和材料相似的方法和材料可以在本发明的实践或试验使用，但是合适的方法和材料将如下所述。所有在此提及的出版物、专利申请、专利以及其它参考文献在此将它们整个引入作为参考。在发生矛盾的情况下，将对照本说明书，包括定义。另外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的，而不是为了限制本发明。本发明的其它特点和优点将随下面的详细说明和权利要求书会变得明白。附图的简要说明参考图表，通过下面的描述，将进一步理解本发明，其中图1是还原性的十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE凝胶)，其表示未修饰的IFN-β-1a和20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的纯度条带A分子量标记(自上而下；分别是100kDa、68kDa、45kDa、27kDa和18kDa)；条带B4μg未修饰的IFN-β-1a；条带C4μg20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a。图2描述了未修饰的IFN-β-1a和20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的大小排阻层析的轨迹图A分子量标准；图B20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a；图C未修饰的IFN-β-1a。图3是20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的大小排阻层析的轨迹。图4是还原性的SDS-PAGE凝胶，其表示未修饰的IFN-β-1a和20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a的纯度条带A2.5μg20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a；条带B2.5μg未修饰的IFN-β-1a；条带C分子量标记(自上而下；分别是100kDa、68kDa、45kDa、27kDa和18kDa)。图5描述了20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a的大小排阻层析的轨迹；图A分子量标准；图B20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a。图6是还原性的SDS-PAGE凝胶，其描述了20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a的稳定性条带A分子量标记(自上而下；分别是100kDa、68kDa、45kDa、27kDa、18kDa和15kDa)；条带B、C、D和E2μg20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a，它们分别在第0、2、5和7天移去用于分析。图7A-B表示各种聚乙二醇化的人IFN-β-1a样品的抗病毒活性，其作为蛋白质浓度的函数图7A；未修饰的IFN-β-1a(○)，20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a(□)，20kDamPEG-O-对-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a(△)，和20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a(◇)。图7B；未修饰的IFN-β-1a(○)，20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a(□)，20kDamPEG-O-对-苯丙醛修饰的IFN-β-1a(△)，和20kDamPEG-O-间-苯乙醛修饰的IFN-β-1a(◇)。图8A-B是未修饰的和各种聚乙二醇化的人IFN-β-1a样品的药物代谢动力学(pharmacokinetics)示意图图8A未修饰的IFN-β-1a(上图)和用20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a(下图)；图8B用20kDamPEG-O-对-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a(上图)和用20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a(下图)。图9A-B是描述未修饰的和各种聚乙二醇化的人IFN-β-1a样品的药物代谢动力学的图表图9A未修饰的IFN-β-1a(上图)和用20kDamPEG-O-对-苯基丙醛修饰的IFN-β-1a(下图)；图9B用20kDamPEG-O-间-苯乙醛修饰的IFN-β-1a(上图)和用20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a(下图)。图10是比较单一给予20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a和每天给予未修饰的IFN-β-1a，在降低携带SK-MEL-1人恶性黑色素瘤细胞的nu/nu小鼠放射定向新血管形成的数目的柱状图用赋形剂对照组治疗，仅在第1天治疗1次(柱A)；每天用1MU(5μg)的未修饰的IFN-β-1a治疗，治疗9天(柱B)；用1MU(10μg)的20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFNβ-1a治疗，仅在第仅1天治疗1次(条C)；以及每天用赋形剂对照组治疗，治疗9天(条D)。发明的详细说明本发明涉及用于治疗各种疾病和病症(disorder)的化合物和方法。如以下详细所述，这些疾病和病症包括，特别是对用干扰素治疗敏感的那些疾病和病症，但是不局限于病毒感染例如肝炎感染和自身免疫疾病例如多发性硬化。本发明的化合物包括新的、活化的式I的聚亚烷基二醇化合物式I其中P是水溶性的聚合物，例如聚亚烷基二醇聚合物。这些聚合物的非限制性列表包括其它的聚环氧烷均聚物，例如聚丙二醇、聚氧乙烯化的多元醇、其共聚物和其嵌段共聚物。水溶性的和非肽(non-petidic)聚合物主链的其它适宜例子包括聚(氧乙烯化多元醇)(poly(oxyethylatedpolyol))、聚(烯醇)、聚(乙烯基吡硌烷酮)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、多(α-羟基酸)、聚(乙烯醇)、聚磷腈、聚噁唑啉、聚(N-丙烯酰吗啉)(poly(N-acryloylmorpholine))和其共聚物、三元共聚物，及其混合物。在一种实施方案中，聚合物主链是平均分子量为约200Da-约400,000Da的聚(乙二醇)或单甲氧基聚乙二醇(mPEG)。应该理解，其它有关的聚合物也适合在本发明中使用，使用的术语PEG或聚(乙二醇)被认为是广泛的，而不是唯一的。术语PEG包括以任何形式出现的聚(乙二醇)，包括烷氧基PEG、双官能的PEG、多枝(multi-armed)PEG、分岔(forked)PEG、分枝PEG、下垂(pendent)PEG或具有可降解的键的PEG。在式I表示的化合物的种类中，在Y和含Z的碳之间存在0至五个亚甲基基团(例如，n是0或1-5的整数)和m是0或1，例如Y存在或不存在。X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′。在一些实施方案中，X和Y是氧。Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基(包括稠合双环以及桥连双环环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团。取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚或烷硫基。Z取代基是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团。取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、磺酰基、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚或烷硫基。当X或Y是NR′时，R′可以是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团。取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、磺酰基、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚或烷硫基。R是活性官能团，即能够反应以在式I化合物和生物活性化合物或其前体之间形成连接或键的活化部分。因此，R表示式I表示的活化聚亚烷基二醇化合物(PGCs)的“活化基团”。R例如可以是羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基或乙二醛。在具体的实施方案中，R是醛水合物。R在文献中的具体例子包括N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(例如参见US5,281,698和5,468,478)，胺(例如参见，Buckmann等人Makromol.Chem.1821379(1981)，Zaplipsky等人Eur.Polym.J.191177(1983))，酰肼(例如参见，Andresz等人makromol.Chem.179301(1978))，琥珀酰亚胺基丙酸酯(succinimidypropinonate)和琥珀酰亚胺基丁酸酯(succinimidybutanoate)(例如参见，Olson等人在Poly(ethyleneglycol)Chemistry&BiologicalApplications，pp170-181，Harris&ZaplipskyEds.，ACS，Washington，DC，1997；也参见US5,672,662)，琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(例如参见，Abuchowski等人CancerBiochem.Biophys.7175(1984)和Joppich等人Macrolol.Chem.1801381(1979)，琥珀酰亚胺基酯(例如参见，US4,670,417)，苯并三唑碳酸酯(benzotriazolecarbonate)(例如参见，US5,650,234)，缩水甘油醚(例如参见，Pitha等人Eur.J.Biochem.9411(1979)，Elling等人Biotech.Appl.Biochem.13354(1991)，氧羰基咪唑(例如参见，Beauchamp等人Anal.Biochem.13125(1983)，Tondelli等人J.ControlledRelease1251(1985))，对硝基苯基碳酸酯(例如参见，Veronese等人Appl.Biochem.Biotech.，11141(1985)和Sartore等人Appl.Biochem.Biotech.，274510(1991))，醛(例如参见，Harris等人J.Polym.Sci.Chem.Ed.22341(1984)，US5,824,784，US5,252,714)，马来酰亚胺(例如参见，Goodson等人Bio/Technology8343(1990)，Romani等人ChemistryofPeptidesandProteins229(1984))，和KoganSyntheticComm.222417(1992))，邻吡啶基二硫化物(例如参见，Woghiren等人Bioconj.Chem.4314(1993))，丙烯酰(例如参见，Sawhney15等人，Macromolecules，26581(1993))，乙烯砜(例如参见，US5,900,461)，另外，本发明聚合物的两个分子还可以与氨基酸赖氨酸连接以形成二取代的赖氨酸，然后其可以进一步用N-羟基琥珀酰亚胺活化以形成活性N-琥珀酰亚胺基部分(例如参见，US5,932,462)。在本领域中使用术语“官能团”、“活性部分”、“活性基团”、“活化基团”、“活化部分”、“活性部位”、“化学活性基团”和“化学活性部分”，在此是指分子的清楚的、可定义的部分或单元。这些术语在化学领域中有点同义，在此使用这些术语以表示具有特殊化学活性的分子的部分，其通常与其它分子进行反应。术语“活性”，当与官能团一起使用时，是指包括与其它分子上的亲电或亲核基团容易反应的那些官能团，和那些需要强催化剂或非常不实用的反应条件以便进行反应的基团形成对比。例如，如本领域所理解的那样，术语“活性酯”将包括容易与亲核基团例如胺反应的那些酯。通常，活性酯与胺在含水介质中约数分钟内反应，而某些酯，例如甲酯或乙酯，需要强催化剂以便与亲核基团进行反应。在本发明的如上所定义的化合物中，在其与生物活性分子反应，以在活化聚亚烷基二醇化合物(PGC)和生物活性化合物之间形成连接或键后，官能团R转变为连结部分R*。因此，B是与PGC共轭后的生物活性化合物，R*是通过活化PGC上的R与生物活性化合物B上的一个或多个活性官能团反应形成的部分，所以在PGC和生物活性化合物之间产生单一共价连接。在一种优选实施方案中，R*是通过活化PGC上的R与生物活性化合物上的单个活性官能团反应形成的部分，所以在活化聚亚烷基二醇化合物(PGC)和生物活性化合物之间产生共价连接。生物活性化合物或其前体(B)优选不受PGC存在地不利影响。另外，B或者天然具有能与活化PGC反应并形成连接的官能团，或者被改性以含有这样的反应性基团。在此使用的B的前体是不活泼的或较低活性形式的B，在与生理条件接触下，例如患者服药，它们分别可以转变为活性或更高活性形成。这些改变可以是构造性或结构性变化，包括但不限于，将B的被保护的形式转变为非保护的形式。在此使用的这种改变不包括本发明共轭的PGCs的释放。在本领域中应该理解，术语“被保护的”是指存在保护基或部分，其在某些反应条件下预防化学反应性官能团的反应。保护基将随被保护的化学活性基团的类型而变化。例如，如果化学活性基团是胺或酰肼，保护基可以选自叔丁氧羰基(t-Boc)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。如果化学活性基团是硫醇，保护基可以是邻吡啶基二硫化物。如果化学活性基团是羧酸，例如丁酸或丙酸，或者是羟基，那么保护基可以是苄基或烷基例如甲基或乙基。其它在本领域已知的保护基也可以在本发明中使用。在此使用的术语“连结部分”、“键合”或“连接”是指由于化学反应形成的部分或键，并且通常是共价键。因此，由上述式中键R*-B表示的键合由在PGC上的活化部分R与生物活性化合物即B′之间的反应所产生。R*是由R与B′反应形成的连结部分，B是通过B′上的官能团与R反应而共轭到PGC的生物活性化合物。在此使用的术语“生物活性化合物”是指那些化合物，当患者给药时表现出一种或多种生物反应或行为并且含有反应性基团，其含有能够与本发明的至少一种活化PGC反应和共轭的反应性部分。在此使用的术语“生物活性分子”、“生物活性部分”或“生物活性剂”是指能够影响任何患者(包括但不局限于病毒、细菌、真菌、植物、动物和人)的任何物理或生化特性的任何物质。具体地，在此使用的生物活性分子包括为了诊断、治愈、缓和、治疗或预防人或其它动物的疾病，或者是为了改善人或动物的身体或精神健康的任何物质。生物活性分子的例子包括，但是不局限于，肽、肽类似物、蛋白质、酶、小分子、染料、脂质、核苷、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、糖、低聚糖、细胞、病毒、脂质体、微颗粒、表面和微团。适合在本发明使用的生物活性剂的种类包括，但是不局限于，趋化因子、淋巴因子、抗体、可溶性受体、抗肿瘤剂、抗焦虑剂、激素、增长因子、抗生素、杀真菌剂、制真菌剂、抗病毒剂、类固醇药(steroidalagent)、抗微生物剂、杀菌剂、退热剂、抗糖尿病药(antidiabeticagent)、支气管扩张药(bronchodilator)、止泻药、冠状动脉扩张药(coronarydilationagent)、糖苷、解痉药、抗高血压药、抗抑郁药、抗焦虑药、其它心理治疗药、皮质甾类、镇痛药、避孕用品、非甾族(nonsteroidal)消炎药、降血糖药、降胆固醇药、抗惊厥药、其它抗癫痫药、免疫调节剂、抗胆碱能药、抗交感神经药、拟交感神经药、血管舒张药、抗凝血药、抗心律失常药、具有各种药理学活性的前列腺素、利尿药、助睡眠药、抗组胺药、抗肿瘤药、肿瘤消解剂、抗雄激素物质、抗疟疾药、抗麻风药(antileprosyagent)和各种其它类型的药物。参见Goodman和Gilman的TheBasisofTherapeutics(，第九版，PergamonPress，Inc.，USA，1996)和默克索引(第十三版，默克公司，USA，2001)，它们在此引入作为参考。生物活性化合物包括以其本身形式(presentform)表现出生物应答(response)的任何化合物，或者包括其本身形式经过结构的化学转化表现出生物应答的任何化合物。例如，生物活性化合物将包括含保护基的任何化合物，当保护基裂开时，产生表现出生物应答的化合物。这种裂开例如可以是由于化合物与内源性酶在体内发生反应的结果，或者可以是由于化合物的预先给药应答，包括它与本发明的活化PGCs的反应。作为另外的例子，生物活性化合物还包括在体内或体外进行立体转化(stereotransformation)以生成表现出生物应答或行为的化合物的任何化合物。生物活性化合物通常包含若干活性部位，在该部位可以与活化PGC进行共价连接。例如，胺基可以进行酰化，巯基可以进行加成反应和烷基化，羰基和羧基可以进行酰化，以及醛和羟基可以进行胺化和还原性胺化。这些反应的一种或多种可以被用于制备本发明的聚亚烷基二醇改性的生物活性化合物。另外，可以改性生物活性化合物以在化合物上形成活性部分，该活性部分促进这些反应和与活化PGC的共轭。本领域普通熟练技术人员知道可以利用许多反应机理促成活化PGC与生物活性化合物的共轭作用。例如，当活化部分R是酰肼基团时，它可以与生物活性化合物上的巯基、糖和羰基部分(这些部分进行氧化反应生成醛后)共价偶合。酰肼活化部分(R)与生物活性化合物(B′)上的醛反应，生成腙键(R*-B)。当R是马来酰亚胺基时，它可以与巯基反应生成稳定的硫醚键。如果在生物活性化合物上不存在巯基，它们可以通过二硫化物还原或通过与2-亚氨基硫杂(2-imiothiolane)或SATA的硫醇化反应制备。当R是亚氨酸酯时，它将与B′上的伯胺反应，生成亚氨基酰胺键。亚氨酸酯的共轭作用通常在pH值为8.5-9.0的范围内进行。当活化PGCs与生物活性蛋白质连接时，亚氨酸酯比其它R基团具有优点，因为它们没有对蛋白质的所有电荷起作用。它们在生理pH值时携带正电荷，它们代替的伯胺也是这样。亚氨酸酯反应在0℃至室温下进行(例如在4℃)，或者在无水条件下在高温下进行。当R是NHS酯时，它的主要目标是伯胺。容易接近的α-胺基团，例如存在肽和蛋白质的N-末端上的那些，与NHS-酯反应，生成共价酰胺键。在一些实施方案中，R*-B是水解稳定的键。水解稳定的键是指该键在水中基本上是稳定的，在使用的pH下不与水反应，例如该键在生理条件下可以持续稳定较长的一段时间，也许甚至可以无限期稳定。在其它实施方案中，R*-B是水解不稳定或可降解的键。水解不稳定的键是指该键在水中或水溶液中(例如包括血液)是可降解的。酶不稳定的或可降解的键还指该键可以被一种或多种酶降解。如本领域中所理解的那样，聚亚烷基和有关的聚合物可以在聚合物主链中或在聚合物主链和PGC分子的一个或多个末端官能团之间的连接基团中包含可降解的键。例如，通过例如PGC羧酸或活化PGC羧酸与生物活性化合物上的醇基反应所生成的酯键在生理条件下通常水解，以释放药剂。其它可水解降解的键包含碳酸酯键；由胺和醛生成的亚胺键(例如参见，Ouchi等人，PolymerPreprints，38(1)582-3(1997))；由醇与磷酸基反应生成的磷酸酯键；由醛和醇反应生成的缩醛键；由甲酸酯和醇反应生成的原酸酯键；由胺基例如在PGC的末端的胺基和肽的羧基生成的肽键；由亚磷酰胺基例如在聚合物末端的亚磷酰胺基(phosphoramidite)和寡核苷酸的5′羟基生成的寡核苷酸键。聚亚烷基二醇P可以是聚乙二醇，具有式II的结构式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中a是4-10,000的整数；E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，可检测的标记，或者是适合在式I的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。因此，当E是适合在式I的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分时，E可以是羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。应该明白，E应该和R相适合以便E和R之间的反应不会发生。“可检测的标记”是指任何能够被检测的标记。非限制性的例子包括放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分和量子点。其它可检测的标记包括生物素、半胱氨酸、组氨酸、血细胞凝集素、霉菌或旗标记(flagtags)。在一些实施方案中，E具有式III或式IV的结构式III式IV每个Q、X、Y、Z、m和n如上所定义；每个W独立地是氢或C1-C7烷基。在这类化合物中，R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分；以及R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。R″和R可以是羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基或乙二醛。应该理解，R″和R应该和R相容以便不会发生与R的反应。如在此使用，R″和R，在与生物活性化合物或其前体共轭时，形成如上所定义的连结部分。因此，R**是通过活化PGC上的R″或R基团与生物活性化合物上的活性官能团反应形成的连结部分，这样在PGC和生物活性化合物之间产生共价连接。R和R″或R可以是相同的部分或者是不同的部分，与每个相连接的生物活性化合物可以相同或不同。在此使用的术语“烷基”是指饱和的脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选实施方案中，直链或支链烷基在主链中具有30个或更少的碳原子(例如C1-C30的直链，C3-C30的支链)，直链或支链烷基在主链中更优选具有20个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在它们的环结构中具有3-10个碳原子，更优选在环结构中具有5、6或7个碳。此外，术语“烷基”(或“低级烷基”)意图包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指烷基部分具有代替烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基。这些取代基可以包括，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳香族或杂芳香族部分。本领域熟练技术人员应明白，如果合适的话，在烃链上取代的部分本身可以被取代。例如，取代烷基的取代基可以包括取代和未取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、磷酰基(包括膦酸酯和亚膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸酯、亚磺酰氨基、氨磺酰和磺酸酯)、甲硅烷基、醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、-CF3、-CN等等。环烷基可以进一步被烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、被羰基取代的烷基、-CF3、-CN等等取代。在此使用的术语“芳烷基”是指被芳基(例如芳香族或杂芳香族基团)取代的烷基。示范性的芳烷基包括，但是不局限于，苄基，更一般地是(CH2)nPh，其中Ph是苯基或取代的苯基，n是1、2或3。术语“链烯基”和“炔基”是指不饱和的脂肪族基团，其长度和可能的取代与如上所述的烷基类似，但是分别包含至少一个双键或三键。除非碳的数目另有规定，在此使用的“低级烷基”是指如上所定义的烷基，但是在它的主链结构中具有1-10个碳，更优选具有1-6个碳原子。同样，“低级链烯基”和“低级炔基”具有类似的链长。优选的烷基是低级烷基。在优选实施方案中，在此指明的取代基如烷基是低级烷基。在此使用的术语“芳基”″包括5-、6-和7-元的可以包括0-4个杂原子的单环芳香族基团，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等等。那些在环结构中具有杂原子的芳基也可以称为″芳基杂环″或″杂芳香族″。芳环可以在一个或多个环位置上被如上所述的这些取代基所取代，这些取代基例如是卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳香族部分、-CF3、-CN等等。术语“芳基”还包括具有两个或多个环的多环体系，其中两个或多个碳被两个邻接环所共有(环是“稠合的环”)其中至少一个环是芳香族的，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。术语邻、间和对分别适用于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，1，2-二甲苯和邻-二甲苯是同义的。术语“杂环基”或“杂环基团”″是指3-至10-员环结构，更优选是指3-至7-员环，其环结构包括1-4个杂原子。杂环也可以是多环的。杂环基基团包括，例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、呫吨、氧硫杂蒽(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷(oxolane)、硫杂环戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺例如β-丙内酰胺和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯等等。杂环可以在一个或多个位置上被如上所述的这些取代基所取代，这些取代基例如是卤素、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳香族、-CF3、-CN等等。在此使用的术语“碳环”是指每个环原子是芳香族或非芳香族环，其中环的每个原子是碳。杂环和碳环包括稠合和桥连的双环结构。在此使用的术语“硝基”是指-NO2；术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”是指-SH；术语“羟基”是指-OH；术语“磺酰基”是指-SO2-。术语“胺”和“氨基”在本领域中是已知的，并且是指未取代的和取代的胺，例如可以用通式表示的部分或其中R9、R10和R′10每个独立地表示氢、烷基、链烯基、-(CH2)m-R8，或者R9和R10与它们相连的N原子一起形成环结构中具有4-8个原子的杂环；R8表示芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m是0或1-8的整数。在此使用的术语“烷基胺”是指如上所定义的具有取代的或未取代的烷基与其连接的胺基，即R9和R10的至少之一是烷基。术语“酰氨基”(acylamino)在本领域中是已知的(art-recognized)，并且是指可以用下面通式表示的部分其中R9如上所定义，R′11表示氢、烷基、链烯基或-(CH2)m-R8，其中m和R8如上所定义。术语“酰胺基”在本领域中被认为是氨基取代的羰基，并且包括可以用下面通式表示的部分其中R9和R10如上所定义。酰胺的优选实施方案不包括可能不稳定的二酰亚胺。术语“脒”在本领域中被认为可以用下面通式表示的基团其中R9和R10如上所定义。术语“胍”在本领域中被认为可以用下面通式表示的基团其中R9和R10如上所定义。术语“烷硫基”是指具有硫基与其连接的如上所定义的烷基。在优选实施方案中，“烷硫基”部分用-S-烷基、-S-链烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R8之一表示，其中m和R8如上所定义。代表性的烷硫基基团包括甲硫基、乙硫基等等。术语“羰基”在本领域中是已知的，并且包括可以用下面通式表示的部分或其中X是键或表示氧或硫，R11表示氢、烷基、链烯基、-(CH2)m-R8或药学上可接受的盐，R′11表示氢、烷基、链烯基或-(CH2)m-R8，其中m和R8如上所定义。当X是氧，R11或R′11不是氢时，该式表示“酯”。当X是氧，R11如上所定义时，该部分在此是指羧基，特别是当R11是氢时，该式表示“羧酸”。当X是氧，R′11是氢时，该式表示“甲酸酯”。通常，当上述式的氧原子被硫原子代替时，该式表示“硫代羰基”基团。当X是硫，R11或R′11不是氢时，该式表示“硫代酸酯”。当X是硫，R11是氢时，该式表示“硫代羧酸”。当X是硫，R′11是氢时，该式表示“硫代甲酸酯”。另一方面，当X是条键，R11不是氢时，上式表示“酮”基团。另一个方面，和X是键，R11是氢时，上式表示“醛”基团。在此使用的术语“烷氧基”(alkoxyl)或“烷氧基”(alkoxy)是指具有氧基团与其连接的如上所定义的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等等。“醚”是两个烃基通过氧共价连接在一起。因此，使烷基成为醚的取代基是烷氧基与烷氧基类似，例如可以用-O-烷基、-O-链烯基、-O-炔基或-O-(CH2)m-R8之一表示，其中m和R8如上所述。术语“磺酸酯”在本领域中是已知的，并且包括可以用下面通式表示的部分其中R41是电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。术语“硫酸酯”在本领域中是已知的，并且包括可以用下面通式表示的部分其中R41如上所定义。术语“亚磺酰氨基”在本领域中是已知的，并且包括可以用下面通式表示的部分其中R9和R′11如上所定义。术语“氨磺酰”在本领域中是已知的，并且包括可以用下面通式表示的部分其中R9和R10如上所定义。在此使用的术语“磺酰基”是指可以用下面通式表示的部分其中R44选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。在此使用的术语“亚砜基”(sulfoxido)是指可以用下面通式表示的部分其中R44选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳烷基或芳基。应该明白，”取代”或”被取代”包括隐含的条件这种取代与被取代的原子和取代基的价态一致，该取代产生一种稳定的化合物，例如，其不会例如通过重排、环化、消除等等自发地进行转化。在此使用的术语“被取代的”意图包括所有有机化合物允许的取代基。广义而言，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状的、分枝和不分枝的、碳环和杂环的、芳香族和非芳香性的取代基。说明性的取代基包括，例如，上面描述的那些。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。对本发明来说，杂原子例如氮可以有氢取代基和/或在此描述的有机化合物的任何允许的取代基，该取代基满足杂原子的化合价。本发明不以任何方式被有机化合物的允许的取代基所限制。有机化学领域的普通熟练技术人员所使用的缩写(abbreviation)的详细目录列于JournalofOrganicChemistry的每一卷的第一期中；此列表通常存在于标准略语表(StandardListofAbbreviations)中。缩写包含在所述的列表中，有机化学领域的普通熟练技术人员所使用的所有缩写在此引入作为参考。在一些实施方案中，本发明的化合物具有式V的结构式VX、Y、m、n、Z和R′如上所定义，R是如上所定义的适合在式V的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的活化部分。在具体的实施方案中，R是醛水合物。P如上所定义，并且可以用式II表示式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E如上所述，并且在一些实施方案中，可以用式III或IV表示。T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基、或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基。取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。当d是0时，在芳环上没有另外的取代基(L)。当d是1-4的整数时，取代基(L)可以是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团。取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。当R是醛时，化合物属于用式VI表示的那些式VI其中所有其它变量如上所定义。例如，当X和Y是氧并且R是醛时，本发明的化合物用化合物J表示。化合物J其中T1和T2取代基可以在邻、间或对位。当T1和T2取代基是直链的烷基并且d是0时，本发明的化合物用式IX表示式IX其中每个u独立地是0或1-5的整数，所有其它变量如上所定义。在具体的实施方案中，Z是氢或甲基。属于式IX的化合物的具体种类可以用式VII和VIII表示式VII式VIII一些代表性的活化聚亚烷基二醇化合物包括如下，其中聚亚烷基二醇聚合物是PEG或mPEG在一些实施方案中，本发明的化合物用式X表示式X其中，如同上述，n是0或1-5的整数，X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′。当X是NR′时，R′可以是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。Z可以是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团。当存在时，取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。如上所定义，R是适合在式X的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。在一些实施方案中，R是醛水合物。P是如上所定义的聚亚烷基二醇聚合物，并且可以用式II表示式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E和a如上所述，并且在一些实施方案中，可以用式III或IV表示。在一些实施方案中，E是甲基，以及因此P是mPEG。当R是醛以及X是氧时，化合物具有式VI表示的结构式XI其中P、Z和n如式X所定义；当P是mPEG时，化合物用式XII描述式XII当n是1并且Z是甲基时，化合物用式XIII表示式XIII其中a是4到10,000的整数。用于制备本发明化合物的合成路径的例子阐述在下面的实施例中。发明还包括含有本发明的活化聚亚烷基二醇化合物和一种或多种生物活性化合物的组合物。如上所述，生物活性化合物是那些当患者给药时表现出生物应答或行为的化合物。除本发明的化合物以外，患者可以给予非共轭的生物活性化合物。另外，生物活性化合物可以含有能够与本发明的至少一个活化PGC反应并共轭的活性基团。本发明还包括新的PGCs与生物活性化合物的共轭物。在一种实施方案中，共轭物由式I的化合物和生物活性化合物(B)形成并且如式XIV描述式XIV如同上述，m是0或1，以致Y存在或不存在，n是0或1-5的整数，以及X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′。Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基(包括稠合双环以及桥连双环环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团。当存在时，取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是由R与如上所述的生物活性化合物B上的相应官能团反应形成的连结部分。例如，R*是由部分例如羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基或乙二醛官能度与生物活性化合物或其前体反应形成的。P是如上所定义的聚亚烷基二醇聚合物，并且可以用式II表示式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基(例如甲基)，可检测的标记，或者是适合在式XIV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。如同上述，a是4-10,000的整数。当E是可检测的标记时，标记可以是例如放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分或量子点。当E是适合在式XIV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分时，E可以与生物活性化合物(B)的另一个分子形成键，以使活化聚亚烷基二醇化合物在任何一末端连接到相同类型的生物活性化合物的分子，以生成该分子的二聚物。在某些实施方案中，E可以与不是B的生物活性化合物形成键，生成生物活性化合物或其前体的杂二聚体(heterodimer)。在其它实施方案中，E可以与生物活性化合物B形成附加的键，这样E和R二者通过生物活性化合物或其前体的相同分子的不同官能团连接在一起。当E能够与生物活性分子或其前体形成键时，E可以与R相同或不同并且选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛部分。当E能够与生物活性分子或其前体形成键时，E可以具有式III或式IV的结构式III式IV其中每个Q、X、Y、Z、m和n独立地是如上所定义，每个W独立地是氢或C1-C7烷基；R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。R″和R独立地选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛部分。当式XIV中的Q是取代或未取代的烷芳基时，共轭物由式V的活化聚亚烷基二醇和生物活性分子(B)形成，并且用式XV描述式XV其中T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基、或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基。当存在时，取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。在一些实施方案中，T1和T2，如果存在，是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团。d是0(例如在芳环上没有L取代基)或1-4的整数。每个L，当存在时，是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团。取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。所有其它变量如上所述，包括P，其是聚亚烷基二醇聚合物并且可以用式II表示式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基(例如甲基)，可检测的标记，或者是适合在式XV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。如同上述，a是4-10,000的整数。当E是可检测的标记时，标记可以是例如放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分或量子点。当E是适合在式XV的化合物和生物活性化合物或其前体B之间形成键的部分时，E可以与生物活性化合物(B)的另一个分子形成键，以使活化聚亚烷基二醇化合物在任何一末端，与相同类型的生物活性化合物的分子连接，以生成该分子的二聚物。在一些实施方案中，E可以与不是B的生物活性化合物形成键，生成生物活性化合物或其前体的杂二聚体。在其它实施方案中，E可以与生物活性化合物B形成附加的键，这样E和R二者通过生物活性化合物或其前体的相同分子的不同官能团连接在一起。当E能够与生物活性分子或其前体形成键时，E可以与R相同或不同并且选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛部分。当E能够与生物活性化合物或其前体形成键时，在一些实施方案中，E可以是式III或式IV式III式IV其中每个Q、X、Y、Z、m和n独立地如上所定义，每个W独立地是氢或C1-C7烷基；R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，以及R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成一条键的部分。R″和R独立地选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛部分。当在两端与生物活性化合物或其前体连接(bound)时，这些双官能分子可以用式XX或式XXI表示式XX式XXI其中每个X和Y、T1和T2、R′和Z、L、Q、m、n、a和n如上所述，以及每个W独立地是氢或C1-C7烷基。R*和R**独立地是由R和R″分别与生物活性化合物或其前体反应生成的连结部分，以及B和B′每个分别是与R和R″共轭后的生物活性化合物或其前体。在一些实施方案中，B和B′是相同类型的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是不同的生物活性化合物。在其它实施方案中，B和B′是相同的生物活性分子。在其他的实施方案中，R*和R**是相同的。在其它实施方案中，R*和R**是不同的。例如，在一些实施方案中，E可以与生物活性化合物(B＝B′)的另一个分子形成键，以使活化PGC在任何一末端连接到相同类型的生物活性化合物的分子，以生成一种分子的二聚物。在一些实施方案中，E可以与不是B(B不是B′)的生物活性化合物形成键，生成生物活性化合物或其前体的杂二聚体。在其它实施方案中，E可以与生物活性化合物B形成附加的键，这样E(通过R″或R)和R通过生物活性化合物或其前体的相同分子的不同官能团连接在一起。在一些实施方案中，R*或R**是亚甲基基团，B或B′是含有一个氨基的生物活性分子，其中亚甲基基团与B上的氨基形成键。例如，胺可以是肽的氨基末端、肽的氨基酸侧链的胺、或糖基化肽的糖基化取代基的胺。在一些实施方案中，肽是干扰素，例如干扰素-β，例如干扰素-β-1a。在一些实施方案中，这种类型的键由还原性烷基化反应生成。其中式XV的T1和T2取代基是直链的烷基，X和Y是氢，以及d是0，共轭物用式XIX表示式XIX其中每个u独立地是0或1-5的整数，所有其它变量如上所定义。在具体的实施方案中，Z是氢或甲基。属于式XV的化合物的具体种类可以分别由式VII和VIII与生物活性化合物或其前体反应生成的式XVII和XVIII表示式XVII式XVIII其中n是0或1-5的整数；P是如上所述的聚亚烷基二醇聚合物；Z是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，R*是如上所述的连结部分，B是生物活性分子。这些化合物可以是双官能的或单官能的，取决于如上所述的E的特性。在一些实施方案中，R*是亚甲基基团，B是含有氨基的生物活性分子，其中亚甲基基团与B上的氨基形成键。例如，胺可以是肽的氨基末端、肽的氨基酸侧链的胺、或糖基化的肽的糖基化取代基的胺。在一些实施方案中，肽是干扰素，例如干扰素-β，例如干扰素-β-1a。在一些实施方案中，这种类型的键由还原性烷基化反应生成。本发明的共轭物还可以由式X的化合物与生物活性化合物或其前体的反应制备，以生成式XXII共轭物式XXII其中B是如上所述的生物活性分子，n是0或1-5的整数。X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′，当X是NR′时，R′是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团。如果存在，取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。Z是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团。取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。R*是由R与如上所述的生物活性化合物B上的相应官能团反应形成的连结部分。例如，R*是由部分例如羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基或乙二醛官能度与一种生物活性化合物或其前体反应形成的。在一些实施方案中，Z是甲基，n是1。P是如上所定义的聚亚烷基二醇聚合物，并且可以用式II表示式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基(例如甲基)，可检测的标记，或者是适合在式XXII的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。如上所述，a是4-10,000的整数。当E是可检测的标记时，标记可以是例如放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分或量子点。当E能够与生物活性分子或其前体形成键时，得到双官能分子。E能够与生物活性化合物(B)的另一分子形成键，以使活化聚亚烷基二醇化合物在任何一末端连接到相同类型的生物活性化合物的分子，以生成分子的二聚物。在一些实施方案中，E与B以外的生物活性化合物形成键，生成生物活性化合物或其前体的杂二聚体。在其它实施方案中，E与生物活性化合物B形成附加的键，使得E和R二者通过生物活性化合物或其前体的相同分子的不同官能团连接在一起。当E能够与生物活性分子或其前体形成键时，E能够与R相同或不同并且选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛部分。在一些实施方案中，E能够具有式III或式IV的结构式III式IV其中每个Q、X、Y、Z、m和n独立地如上所定义，每个W独立地是氢或C1-C7烷基；R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，以及R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。R″和R独立地选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛部分，并且可以与R相同或不同。当在两端连接到生物活性化合物或其前体时，这些双官能分子可以用式XXIV或式XXV表示式XXIV式XXV其中每个X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；以及每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团。Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基(包括稠合双环以及桥连双环环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团。如果存在，取代基能够是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。每个W独立地是氢或C1-C7烷基，m是0或1，a是4-10,000的整数，以及每个n独立地是0或1-5的整数。R*和R**独立地如上所述的连结部分，B和B′独立地是生物活性分子并且可以相同或不同。E(通过R″或者R)可以与生物活性化合物(B)的另一个分子形成键，以使活化聚亚烷基二醇化合物与相同类型的生物活性化合物的分子在任何一末端连接，以生成分子的二聚物。在一些实施方案中，E(通过R″或R)可以与不是B的生物活性化合物形成键，生成生物活性化合物或其前体的杂二聚体。在其它实施方案中，E(通过R″或R)与生物活性化合物B形成一条其它的键，这样E和R通过生物活性化合物或其前体的相同分子的不同官能团连接在一起。R″和R可以与R相同或不同，并且选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛部分。在一些实施方案中，R*或R**是亚甲基，B或B′是合有氨基的生物活性分子，其中亚甲基与B上的氨基形成键。例如，胺可以是肽的氨基末端、肽的氨基酸侧链的胺、或糖基化肽的糖基化取代基的胺。在一些实施方案中，肽是干扰素，例如干扰素-β，例如干扰素-β-1a。在一些实施方案中，这种类型的键由还原性烷基化反应生成。本发明的共轭物可以如实施例中描述的通过偶联生物活性化合物与聚亚烷基二醇化合物而制备。在一些实施方案中，偶联通过还原性烷基化反应实现。感兴趣的生物活性化合物包括用于诊断、治愈、缓和、治疗或预防人或其它动物的疾病，或者是为了改善人或动物的身体或精神健康的任何物质。生物活性分子的例子包括，但是不局限于，肽、肽类似物、蛋白质、酶、小分子、染料、脂质、核苷、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、糖、低聚糖、细胞、病毒、脂质体、微颗粒、表面和微团。这些种类的化合物还包括这些类型的分子的前体。适合在本发明中使用的生物活性剂的种类包括，但是不局限于，细胞因子(cytokine)、趋化因子、淋巴因子、可溶性受体、抗体、抗生素、杀真菌剂、抗病毒剂、消炎药、抗肿瘤剂、心血管药(cardiovascularagent)、抗焦虑药、激素、增长因子、类固醇药等等。生物活性化合物可以是肽，例如干扰素，包括干扰素-β(例如干扰素-β-1a)或干扰素-α。因为用本发明的PGC进行聚合物改性减少了抗原应答(antigenicresponse)，外源肽不需要完全自体就可以用作治疗剂。例如，用于制备聚合物共轭物的肽(例如干扰素)可以从哺乳动物浸出物例如人、反刍动物或牛干扰素中制备，或者可以通过合成或重组的方法制备。例如，一方面，本发明涉及化合物和对用干扰素α或β治疗敏感的情况的治疗方法。聚亚烷基二醇共轭的干扰素β(在下文中“PGCIFN-β”、“PGCIFN-β”、例如“PEGIFN-β”、“PEGIFN-β”、“聚乙二醇化的IFN-β”、或“聚乙二醇化的IFN-β”)的给药提供改善的治疗益处，同时基本上减少或消除完全不希望的副作用，这些副作用通常在用干扰素α或β治疗体系进行治疗时出现。PGCIFN-β能够通过将聚亚烷基聚合物与IFNβ分子的末端氨基连接而制备。单个活化的聚亚烷基二醇分子能够通过还原性烷基化反应与IFNβ的N-末端共轭。PGCIFN-β共轭物例如可以配制成用于注射的液体或冷冻干燥粉末。IFNβ与PGC共轭的目的是通过显著地延长它的血浆半寿期(plasmahalf-time)以改善蛋白质的释放，并由此延长IFNβ的活性。在此使用的术语“干扰素”、“IFN”是指一类高度，同源的种特异性的蛋白，其抑制病毒的复制和细胞的增殖并且调节免疫反应。人干扰素被分为两类类型I，包括α-和β-干扰素，以及类型II，其仅用γ-干扰素表示。每组的重组体形式已经开发并且是市场上可买到的。每组的亚型基于抗原/结构特性。术语“β干扰素”、“β-干扰素”、“βIFN”、“β-IFN”、“β干扰素”、“β-干扰素”、“βIFN”、“β-IFN”、“干扰素β”、“干扰素-β”、“干扰素β”、“干扰素-β”、“IFNβ”、“IFN-β”、“IFNβ”、“IFN-β”和“人成纤维细胞干扰素”在此可以相互交换使用，以描述干扰素β的组的成员，其具有不同的氨基酸顺序，这些氨基酸顺序已经通过分离和序列测定编码肽的DNA而确认。另外，术语“β干扰素1a”、“β干扰素-1a”、“β-干扰素-1a”、“β-干扰素-1a”、“βIFN1a”、“βIFN-1a”、“β-IFN1a”、“β-IFN-1a”、“β干扰素1a”、“β干扰素-1a”、“β-干扰素1a”、“β-干扰素-1a”、“βIFN1a”、“β干扰素-1a”、“β-干扰素1a”、“β-干扰素-1a”、“βIFN1a”、“βIFN-1a”、“β-IFN1a”、“β-IFN-1a”、“干扰素β1a”、“干扰素β-1a”、“干扰素-β1a”、“干扰素-β-1a”、“interferonβ1a”、“干扰素β-1a”、“干扰素-β1a”、“干扰素-β-1a”、“IFNβ1a”、“IFNβ-1a”、“IFN-β1a”、“IFN-β-1a”、“IFNβ1a”、“IFNβ-1a”、“IFN-β1a”、“IFN-β-1a”在此可以相互交换使用，以描述重组或合成制得的具有天然产生的(野生型)氨基酸顺序的干扰素β。应用于干扰素制备的重组DNA技术的出现使得成功地合成了若干人干扰素，因此能够进行各种均质干扰素的大规模发酵、生产、分离和提纯。重组制得的干扰素保留一些或大部分它的体外和体内抗病毒和免疫调节活性。还应该明白，重组技术还可以包括糖基化位点，用以将糖类部分加入到重组衍生得到的多肽上。还考虑含有编码至少部分人成纤维细胞干扰素序列的重组DNA质粒的构建和具有免疫学或生物学活性的人成纤维细胞干扰素的多肽的表达。含不同亚型序列组合的杂交β-干扰素基因的构建可以通过本领域熟练技术人员已知的技术完成。可以在本发明中使用的典型的适宜重组β-干扰素包括但是不局限于，干扰素β-1a例如从Biogen，Inc-，Cambridge，MA获得的AVONEX和干扰素-β-1b例如从Berlex，Richmond，CA获得的BETASERON。通过许多机理，IFN诱导的基因产物提供抗病毒感染的保护作用。这些抑制病毒作用存在病毒生命周期的不同阶段，参见US6,030,785。例如，IFN能够抑制病毒微粒的脱壳、侵入和/或由病毒所引起的融合。本发明可以治疗的情况通常是对用干扰素治疗敏感的那些情况。例如，敏感的情况包括那些，其对基于干扰素β的治疗产生积极或有利的应答(这些术语在医学领域中是已知的)。对本发明来说，在此描述的可以用干扰素β治疗的情况包括这样的一些病症，其中在这些情况中，用干扰素β治疗表现出一定的功效，但是其中IFN-β治疗的不良副作用超过好处。与常规的干扰素β治疗相比，根据本发明方法的治疗显著地减少或消除了副作用。此外，传统上被认为IFN-β难以治疗的病症，或者那些用可管理剂量(manageabledose)的IFN-β治疗不切实际的病症，都可以用本发明的方法进行治疗。本发明的PGCIFN-β化合物可以单独使用，或者与一种或多种用于治疗具体病症的药剂一起使用。对于重组干扰素β-1a用于治疗慢性丙型肝炎，至少已经进行了一种探索性的研究。通常参见Habersetzer等人，Liver30437-441(2000)，其在此引入作为参考。例如，该化合物可以与已知的抗病毒剂一起给药用于治疗病毒感染。参见Kakumu等人，Gastroenterology105507-12(1993)和Pepinsky等人，J.PharmacologyandExperimentalTherapeutics，2971059-1066(2001)，其在此引入作为参考。在此使用的术语“抗病毒剂”例如可以包括小分子、肽、糖、蛋白质、从病毒得到的分子、蛋白酶抑制剂、核苷酸类似物和/或核苷类似物。在此使用的术语“小分子”是指小于约2500amu(原子质量单位)，优选小于约1000amu的有机分子。适宜的抗病毒剂化合物的例子包括，但是不局限于，利巴韦林、levovirin、MB686、叠氮胸苷3TC、FTC、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。可以用干扰素治疗的示范性的疾病包括，但是不局限于，细胞增殖病症、特别是多发性硬化、癌症(例如毛细胞白血病、卡波西肉瘤、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、基底细胞(basecell)癌和恶性黑色素瘤、卵巢癌、皮肤T细胞淋巴瘤)和病毒感染。没有限制地，干扰素治疗可以用来治疗这些疾病，其中这些疾病通过抑制对干扰素敏感的病毒的复制而受益。例如，干扰素可以单独使用或者与AZT一起用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)/AIDS或与利巴韦林一起用于治疗HCV。本发明可以治疗的病毒感染包括，但是不局限于，甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、其它非甲非乙型肝炎、疱疹病毒、爱-巴二氏病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹、人疱疹病毒类型6(HHV-6)、乳头瘤、痘病毒、细小核糖核酸病毒、腺病毒、鼻病毒、人T亲淋巴性病毒类型(humanTlymphotropicvirus-type)1和2(HTLV-1/-2)、人轮状病毒、狂犬病、反录病毒包括HIV、脑炎和呼吸性病毒感染。本发明的方法还可以用来改变各种免疫应答。已经观察到HCV基因型和对干扰素治疗的应答之间的相互关系。参见美国专利号6,030,785；Enomoto等人，N.Engl.J.Med.33477-81(1996)；Enomoto等人，J.Clin.Invest.96224-30(1995)。感染HCV-1b的患者的应答率小于40％。参见，US6,030,785。在感染HCV-1a的患者中也观察到类似的低应答率。同样参见Hoofnagel等人，intervirology3787-100(1994)。但是，感染HCV-2的患者的应答率将近80％。参见美国专利号6,030,785；Fried等人，Semin.LiverDis.1582-91(1995)。事实上，发现HCV基因型1b的NS5A蛋白的分散区域(discreteregion)的氨基酸序列与干扰素的敏感性相关。参见，US6,030,785，在此引入作为参考。还参见Enomoto等人1996；Enomoto等人1995。这种区域已经确定为干扰素敏感性测定区域(ISDR)。参见同前。为了治疗任何上面描述的疾病，以药理学上有效量的剂量给予PGCIFN-β共轭物，并且基于聚合共轭物的IFNβ活性。术语“药理学上有效量”是指引起组织、系统、动物或人(其被研究人员或临床医师关注)的生物学或医学应答的药物或药剂的数量。它是这样的一种数量，其足以显著地产生积极的临床应答，同时保持削弱副作用的程度。可以给予患者PGCIFN-β的数量在0.01-100μg/kg的范围之内，或者更优选在0.01-10μg/kg的范围之内，可以以单剂量给药或分开给药。可以每隔一天给予所述剂量，但是优选每周一次给药或者每隔一周给药。至少24周通过注射的方法给予药剂。药剂的给予可以是口服的、局部的、静脉内的、皮下的、肌肉的或任何其它可接受的全身性方法。根据临床医师的判断，所给予药物的数量和所使用的治疗体系将视下列而定，即患者的年龄、性别和病史，嗜中性粒细胞计数(例如，中性白细胞减少的严重性)，特定疾病病症的严重程度和患者对治疗的耐受性，其通过局部毒性和全身性副作用证明。实际上，以足以抑制或预防患者例如哺乳动物不希望的医学病症或疾病的量给予本发明的共轭物，并且以最适合这些目的的形式使用。组合物优选适合用于内治，并且包括有效量的本发明的药理学活性化合物，单独或者与其它活性剂结合，以及一种或多种药学上可接受的载体。本发明的化合物特别有用，因为它们如果有毒性的话，具有极低的毒性。在此描述的共轭物可以形成药物组合物的活性成分，并且通常以与适宜的药物稀释剂、赋形剂或载体(在此通称为“载体”材料)的混合物给予，其相对于选择给予的形式而适当选择，即口服片剂、胶囊、酏剂(elixir)、糖浆等等。组合物通常包括有效量的活性化合物或其药学上可接受的盐，另外，还可以包括通常在药学中使用的任何载体材料。取决于所指定的给药方式，组合物可以以固体、半固体或液体剂型(dosagetype)存在，例如以注射剂(injectables)、片剂、栓剂、丸剂、时间释放(time-release)胶囊、粉剂、液剂、悬浮液等等剂型存在，优选以单位剂量(unitdosage)存在。本发明可以使用包含药理学有效量的共轭物，例如PGCIFN-β，和药学上可接受的载体、佐剂、稀释剂、防腐剂和/或增溶剂(solubilizer)的常规药物组合物。干扰素的药物组合物包括具有一定pH值范围和离子强度的各种缓冲剂的稀释剂(例如，精氨酸、Tris-HCl、乙酸盐(acetate)、磷酸盐(phosphate))、载体(例如人血清白蛋白)、增溶剂(例如，吐温、聚山梨酸酯(polysorbate))和防腐剂(例如，苄醇)。例如参见，美国专利号US4,496,537。在此描述的活性化合物可以通过任何用于药剂给药可以接受的方式进行给药。这些方法包括全身性或局部给药，例如口腔、鼻、肠胃外、经皮、皮下或局部给药方式。例如，对于以片剂或胶囊(例如明胶胶囊)形式进行的口服给药，活性药物组分可以与口服的、非毒性药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等等一起给予。此外，当需要或必要时，还可以向混合物中混入适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂(disintegratingagent)和着色剂。适宜的粘合剂包括淀粉、硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮、糖、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、聚乙二醇、蜡等等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、它的镁或钙盐、和/或聚乙二醇等等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶淀粉(xanthangumstarches)、琼脂、褐藻酸或它的钠盐、或泡腾混合物等等。稀释剂，例如包括乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸。本发明的共轭物还可以以这样的口服剂量形式给予，例如时间释放和持续释放(sustained-release)片剂或胶囊、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆剂和乳剂。液剂，特别是可注射的组合物例如能够通过溶解、分散等等制备。活性化合物溶于或与药学纯(pharmaceutically-pure)的溶剂例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等等混合，由此制备可注射的溶液或悬浮液。另外，可以配制在注射前适合溶于液体的固体形式。可注射的组合物优选是等渗水溶液(aqueousisotonicsolution)或悬浮液。组合物可以进行灭菌和/或含有佐剂，例如防腐、稳定、润湿或乳化的试剂，溶液促进剂(solutionpromoter)，调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。本发明的共轭物可以以静脉内(例如，丸剂或输液(infusion))、腹膜内、皮下或肌内形式给予，所有使用的形式是药物领域的普通熟练技术人员所公知的。注射剂可以以常规的形式制备，以液体溶液或悬浮液的形式制备。胃肠外注射给药通常用于皮下、肌内或静脉注射和输液。例如，当使用皮下注射在1周内给予0.01-100μg/kg，或更优选0.01-100μg/kg的聚乙二醇化的IFN-β时，分别在0和72小时(h)给予两次0.005-50μg/kg、或更优选0.005-5μg/kg的注射。另外，肠胃外给药的一种方法是使用缓释或持续释放系统的移植(implantation)，其确保恒定水平的剂量，根据US3,710,795，在此引入作为参考。此外，本发明优选的共轭物能够通过局部使用适宜的鼻内赋形剂以鼻内形式给药，或者通过经皮途径给药，使用本药学领域普通熟练技术人员公知的经皮贴片(patch)的形式。以经皮释放体系形式给药时，在整个给药方案中，给予的剂量自然是持续的而不是间断的。其它优选的局部制剂包括乳剂、膏剂、洗剂、气雾剂、喷雾剂(sprays)和凝胶剂，其中给予的量通常是肠胃外给药剂量的10-100倍。对于固体组合物，可以使用的赋形剂包括药品级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等等。上面定义的活性化合物还可以配制成栓剂，例如使用聚亚烷基二醇例如丙二醇作为载体。在一些实施方案中，栓剂有利地由脂肪状的乳液或悬浮液制备。本发明的共轭物还可以以脂质体释放体系的形式给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可以由各种磷脂、含胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱制备。在一些实施方案中，脂质组分的薄膜与药物的水溶液进行水合反应，制得封装药物的脂质层，如US5,262,564所述。本发明的共轭物还可以通过使用免疫球蛋白融合作为与其偶联的化合物分子的单独载体给予。本发明的化合物还可以与作为可命中目标的药物载体的可溶性聚合物偶联。这些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基aspanamidephenol、或被棕榈酰残余物取代的聚环氧乙烷多熔素(polyethyleneoxidepolylysine)。共轭物还可以蛋白质例如受体蛋白质和清蛋白偶联。此外，本发明的化合物能够与一类在实现药物的控制释放中使用的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两性的水凝胶的嵌段共聚物。如果需要，要给药的药物组合物还可以含有较少量的无毒辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂以及其它物质例如乙酸钠、油酸合三乙醇酯等等。使用共轭物的给药方案根据各种因素进行选择，这些因素包括类型、物种、年龄、体重、性别和患者的医学病症；被治疗病症的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功能；以及使用的具体化合物或其盐。还考虑本发明化合物的活性和患者对副作用的敏感性。普通熟练的医师或兽医可以容易确定和开出有效量的所需药物，用以预防、抵消或阻止病症的发展。本发明的口服剂量，当用于指示作用(indicatedeffect)时，在约0.01-100μg/kg/天(口服)，或更优选在0.01-10μg/kg/天的范围内。组合物优选以带刻痕片剂的形式提供，其中每片带刻痕片剂含有0.5-5000μg，或更优选含有0.5-500μg的活性成分。对于任何给药途径，可以使用分割剂量或单一剂量。例如，本发明的化合物可以以单一剂量每天或每周给药，或总剂量可以以二、三或四的分割剂量给予。任何上述药物组合物可以含有0.1-99％，1-70％，或者，优选地，1-50％的本发明的活性化合物作为活性成分。如上所述，疾病的过程和它对药物治疗的反应可以用临床检验和实验结果跟踪。本发明治疗的效果通过先前描述的病症例如慢性肝炎的体征和症状被减轻的程度，以及干扰素的常规副作用(即类似流感的症状例如发烧、头痛、寒战、肌痛、疲劳等等和与中枢神经系统有关的症状例如抑郁症、感觉异常、注意力不集中(impairedconcentration)等等)的程度确定在一些实施方案中，本发明的多烷基化的化合物(例如聚乙二醇化的干扰素)和一种或多种用于治疗特定病症的药物一起给药。例如，多烷基化的蛋白质可以与已知的抗病毒剂或治疗病毒感染的药剂一起给药。这些抗病毒化合物例如包括利巴韦林、levovirin、MB686、和叠氮胸苷3TC、FTC、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。共轭物和抗病毒剂可以同时给予(例如，药剂一同给予患者)；依次给药(例如，患者相继给予药剂)；或者交替地给予(例如，以重复顺序给药，例如药剂A，然后药剂B，然后药剂A等等)。在本发明的实践中，优选的PGCIFN-β(例如，PEGIFN-β)可以给予感染丙型肝炎病毒的患者。优选使用PEGIFN-β-1a。选择患者用于治疗抗-HCV抗体阳性的患者，其活组织切片检查证明患有慢性活动性肝炎(chronicactivehepatitis)。为了跟踪在接受药物治疗的患者中HCV复制的过程，例如可以通过嵌套式聚合酶链反应测定血清样品中的HCVRNA，这种测定法使用两组来源于HCV基因组的NS3和NS4非结构基因区域的引物。参见Farci等人，1991，NewEng.J.Med.32598-104.Ulrich等人，1990.J.Clin.Invest.，861609-1614。抗病毒活性可以通过HCV-RNA滴度(titer)的改变进行测定。HCVRNA数据可以通过比较在用预处理基线测定治疗的末端的滴度进行分析。在第四周的时候，HCVRNA的减少提供了化合物抗病毒活性的证据。参见Kleter等人，1993，Antimicrob.AgentsChemother.37(3)595-97；Orito等人，1995，J.MedicalVirology，46109-115。至少两个数量级的改变(＞2log)被解释为抗病毒活性的证据。慢性丙型肝炎感染的患者可以表现出一种或多种以下病征或症状(a)血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高，(b)抗-HCV抗体的阳性试验，(c)通过HCV-RNA的阳性试验表明HCV的存在，(d)慢性肝病的临床点斑(stigmata)，(e)肝细胞性损伤。这些标准不仅仅可以用来诊断丙型肝炎，而且可用来评价患者对药物治疗的反应。已知升高的丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)存在于非受控的丙型肝炎中，治疗的完全性应答通常被定义为这些血清酶特别是ALT的正常化。参见Davis等人，1989，NewEng.J.Med.3211501-1506。ALT是在肝细胞被破坏的时候释放出来的酶，它是HCV感染的征兆。干扰素引起酶2′，5′-寡腺苷酸合成酶(2′5′OAS)的合成，其反过来产生病毒性mRNA的降解。参见Houglum，1983，ClinicalPharmacology220-28。2′5′OAS的血清浓度水平的增加与ALT水平的减少相符。肝活组织样品的组织学检查可以作为第二种评价标准。例如参见，Knodell等人1981，Hepatology1431-435，其组织活性指数(histolocicalactivityindex)(肝门发炎(portalinflammation)、碎片状或桥接坏死、小叶损伤(lobularinjury)和纤维化)提供了疾病活性的评分方法。安全性和耐受性或治疗可以通过临床评价和测定白细胞和嗜中性白细胞的计数确定。这可以通过周期性监测血液参数(例如白细胞、嗜中性白细胞、血小板和红细胞计数)评价。可以使用本领域公知的常规方法制备各种其它缓控释放(extended-release)或持续释放制剂。很显然，在没有脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域熟练技术人员能够对本发明进行许多修饰和改变。在此描述的具体实施方案仅仅是用来举例说明的，本发明仅仅由所附的权利要求的术语限定，以及要求与这些权利要求相当的整个范围。所有在此引用的专利和出版物引入作为参考。实施例实施例1活化聚亚烷基二醇的合成A)醇的烷基化将具有游离端羟基官能度的聚亚烷基二醇进行烷基化反应，制备活化聚亚烷基二醇。一般反应列于方案I中方案I聚亚烷基二醇(P-OH)与烷基卤化物(A)反应，制备醚(B)。然后，将化合物B羟基化，制备醇(C)，然后将醇(C)氧化成醛(D)。在这些化合物中，n是0-5的整数，Z可以是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基。Z还可以是C3-C7的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基(烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基)或杂烷芳基基团。对于取代的化合物，取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。通常，P-OH是分子量为5,000-40,000道尔顿(Da)的聚乙二醇(PEG)或单甲氧基聚乙二醇(mPEG)。例如，mPEG-O-2-甲基丙醛的合成列于方案II中。方案II分子量为20,000Da的mPEG-OH(mPEG-OH20kDa；2.0g，0.1mmol，Sunbio)用在THF(35mL)中的NaH(12mg，0.5mmol)处理。然后将50当量的3-溴-2-甲基丙烯(3.34g，5mmol)和催化量的KI加入到混合物中。所得混合物加热回流16小时。然后，向其中加入水(1mL)，接着在真空下除去溶剂。向残余物中加入CH2Cl2(25mL)，将有机层分离，在无水Na2SO4下干燥，并将体积减少到约2mL。将这种CH2Cl2溶液滴加到醚(150mL)中。收集产生的白色沉淀，得到1.9g的化合物1。1HNMR(CDCl3，400MHz)显示δ4.98(s，1H)，4.91(s，1H)，1.74(s，3H)。在0℃下，向在THF(20mL)和CH2Cl2(2mL)中的化合物1(1.9g，0.1mmol)中加入在THF中的BH3(1.0M，3.5mL)。混合物在冰浴中搅拌1h。向该混合物中缓慢地加入NaOH(2.0M，2.5mL)，接着向其中加入30％的H2O2(0.8mL)。将反应温热至室温并搅拌16小时。接着进行上面的后处理步骤(CH2Cl2，从醚中析出沉淀)，得到1.8g白色固体2。1HNMR(CDCl3，400MHz)显示δ1.80(m，1H)，0.84(d，3H)。将化合物2(250mg)溶于CH2Cl2(2.5mL)中，在室温下、搅拌下于30分钟内加入Dess-Martinperiodinate(DMP；15mg)。向混合物中加入饱和的NaHCO3和Na2S2O3(2mL)，混合物在室温下搅拌1小时。接着进行上面的后处理步骤，得到白色固体3(mPEG-O-2-甲基丙醛，120mg)。1HNMR(CDCl3，400MHz)显示δ9.75(s，1H)，2.69(m，1H)，1.16(d，3H)。对于芳醇类化合物，进行类似的步骤，如方案III中所示方案III通常，芳族醇(E)与烷基卤化物(A)反应，制备单醚(F)。然后，将化合物F的保留的醇基转化为化合物G的卤化物(例如，溴化物)，化合物G与聚亚烷基二醇(P-OH)反应，得到醚(H)。然后，通过伯醇(I)的硼氢化反应，接着进行氧化反应，将此化合物转变为醛(J)。在这些化合物中，n是0-5的整数，d是0或1-4的整数，Z可以是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团。Z还可以是C3-C7的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基(烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基)或杂烷芳基基团。对于取代化合物，取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。另外，T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，并且彼此互相可以是邻、间或对位。每个L(当存在时)独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C7饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团。取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。通常，P-OH是分子量为5,000-40,000道尔顿(Da)的聚乙二醇(PEG)或单甲氧基聚乙二醇(mPEG)。例如，mPEG-O-对-甲基苯基-O-2-甲基丙醛(8)的合成列于方案IV中；方案IV首先，向在THF(50mL)和水(2.5mL)中的4-羟基苯甲醇(2.4g，20mmol)的溶液中加入氢氧化钠(1.5g，37.5mmol)，然后加入3-溴-2-甲基丙烯(4.1g，30mmol)。将该反应混合物加热回流16小时。向混合物中加入10％的柠檬酸(2.5mL)，在真空下除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机层用饱和的NaCl(10mL)洗涤，干燥并浓缩，得到化合物4。(3.3g，93％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)显示δ7.29(m，2H)，6.92(m，2H)，5.14(s，1H)，5.01(s，1H)，4.56(s，2H)，4.46(s，2H)，1.85(s，3H)。在0℃下，将甲磺酰氯(mesylchloride)(MsCl；2.5g，15.7mmol)和三乙胺(TEA；2.8mL，20mmol)加入到化合物4(2.0g，11.2mmol)在CH2Cl2(25ml)中的溶液中，并将反应在冰箱中放置16小时。进行常规后处理后，得到浅黄色的油(2.5g，87％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)显示δ7.31(m，2H)，6.94(m，2H)，5.16(s，1H)，5.01(s，1H)，5.03(s，2H)，4.59(s，2H)，4.44(s，2H)，3.67(s，3H)，1.85(s，3H)。将这种油(2.4g，9.4mmol)溶于THF(20mL)中，然后加入LiBr(2.0g，23.0mmol)。将反应混合物加热回流1小时，然后冷却至室温。向混合物中加入水(2.5mL)，并在真空下除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机层用饱和的NaCl(10mL)洗涤，在无水Na2SO4中干燥，浓缩，得到所需的浅黄色油形式的溴化物5(2.3g，96％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)表示δ7.29(m，2H)，6.88(m，2H)，5.11(s，1H)，4.98(s，1H)，4.53(s，2H)，4.44(s，2H)，1.83(s，3H)。mPEG-OH20kDa(2.0g，0.1mmol，Sunbio)用在THF(35mL)中的NaH(12mg，0.5mmol)处理，将化合物5(0.55g，22.8mmol)和催化量的KI加入到混合物中。所得混合物加热回流16小时。向混合物中加入水(1.0mL)，并在真空下除去溶剂。向残余物中加入CH2Cl2(25mL)，将有机层分离，在无水Na2SO4下干燥，并将体积减少到约2mL。滴加到醚溶液(150ml)中，得到白色沉淀，收集沉淀，得到白色粉末形式的6(1.5g)。1HNMR(CDCl3，400MHz)显示δ7.21(d，2H)，6.90(d，2H)，5.01(s，1H)，4.99(s，1H)，4.54(s，2H)，4.43(s，2H)，1.84(s，3H)。将化合物6(1.0g，0.05mmol)在THF(10mL)和CH2Cl2(2mL)中的溶液冷却至0℃，然后向其中加入BH3/THF(1.0M，3.5mL)，然后搅拌反应1小时。缓慢地加入2.0MNaOH溶液(2.5mL)，接着缓慢地加入30％的H2O2(0.8mL)。反应混合物温热至室温并搅拌16小时。接着进行上面的后处理步骤(CH2Cl2，从醚中析出沉淀)，得到白色固体形式的7(350mg)。1HNMR(CDCl3，400MHz)显示δ7.21(d，2H)，6.84(d，2H)，4.54(s，2H)，2.90(m，2H)，1.96(d，3H)。将化合物7(150mg，0.0075mmol)溶于CH2Cl2(1.5mL)中，加入DMP(15mg)并且同时使反应混合物在室温下搅拌1.5h。1HNMR(CDCl3，400MHz)显示δ9.76(s，1H)，7.21(d，2H)，6.78(d，2H)，4.44(s，2H)，4.14(m，2H)，2.85(m，1H)，1.21(d，3H)。向混合物中加入饱和的NaHCO3(0.5mL)和Na2S2O3(0.5mL)，混合物在室温下继续搅拌1小时。接着进行上面的后处理步骤(CH2Cl2溶液，从醚中析出沉淀)，得到白色固体形式的8(92mg)。类似地，mPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛(9)的合成列于方案V中。方案V首先，向3-羟基苄醇(2.4g，20mmol)在THF(50mL)和水(2.5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1.5g，37.5mmol)，然后加入3-溴-2-甲基丙烯(4.1g，30mmol)。反应混合物加热回流16小时。向混合物中加入10％的柠檬酸(2.5mL)，在真空下除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机层用饱和NaCl(10mL)洗涤，干燥，浓缩，得到化合物10(3.2g，90％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)显示δ7.26(m，1H)，6.94(m，2H)，6.86(m，1H)，5.11(s，1H)，5.01(s，1H)，4.61(s，1H)，4.44(s，2H)，1.82(s，3H)。在0℃下，将MsCl(2.5g，15.7mmol)和TEA(2.8mL，20mmol)加入到化合物10(2.0g，11.2mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液中，在冰箱中放置反应16小时。常规后处理后，得到浅黄色的油(2.5g，87％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)显示δ7.31(m，1H)，7.05(m，2H)，6.91(m，1H)，5.16(s，1H)，5.04(s，1H)，4.59(s，1H)，4.45(s，2H)，3.71(s，3H)，1.84(s，3H)。将此油(2.4g，9.4mmol)溶于THF(20mL)中，然后向其中加入LiBr(2.0g，23.0mmol)。反应混合物加热回流1小时，然后冷却至室温。向混合物中加入水(2.5mL)，在真空下除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并的有机层用饱和NaCl(10mL)洗涤，在无水Na2SO4中干燥，浓缩，得到需要的浅黄色油状的溴化物11(2.2g，92％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)显示δ7.29(m，1H)，6.98(m，2H)，6.85(m，1H)，5.14(s，2H)，4.98(s，2H)，4.50(s，2H)，4.44(s，2H)，1.82(d，3H)。mPEG-OH20kDa(2.0g，0.1mmol，Sunbio)用在THF(35mL)中的NaH(12mg，0.5mmol)处理，化合物11(0.55g，22.8mmol)和催化量的KI一起加入到混合物中。所得混合物加热回流16小时。向混合物中加入水(1.0mL)，在真空下除去溶剂。向残余物中加入CH2Cl2(25mL)，将有机层分开，在无水Na2SO4中干燥，并将体积减少至约2mL。滴加至醚溶液(150mL)中，得到白色沉淀，收集该沉淀，得到白色粉末形式的12(1.8g)。1HNMR(CDCl3，400MHz)显示δ7.19(m，1H)，6.88(m，2H)，6.75(m，1H)，4.44(s，2H)，4.10(m，2H)，1.82(d，3H)。将化合物12(1.0g，0.05mmol)在THF(7.5mL)和CH2Cl2(2.5mL)中的溶液冷却到0℃，加入BH3/THF(1.0M，3.5mL)，搅拌反应1小时。缓慢地加入2.0M的NaOH溶液(3mL)，接着加入30％的H2O2(0.85mL)。反应混合物温热至室温并搅拌16小时。接着进行上述后处理步骤(CH2C12，从醚中析出)，得到白色固体形式的13(450mg)。1HNMR(CDCl3，400MHz)显示δ7.15(m，1H)，6.84(m，2H)，6.69(m，1H)，4.50(s，2H)，2.90(m，2H)，1.95(d，3H)。将化合物13(200mg，0.01mmol)溶于CH2Cl2(1.5mL)中，然后加入DMP(20mg)，将反应混合物在室温下搅拌1h。1HNMR(CDCl3，400MHz)显示δ9.74(s，1H)，7.17(m，1H)，6.86(m，2H)，6.74(m，1H)，4.48(s，2H)，4.15(m，2H)，2.78(m，1H)，1.22(d，3H)。向混合物中加入饱和的NaHCO3(0.5mL)和Na2S2O3(0.5mL)，并继续在室温下搅拌1小时。接着进行上述后处理步骤(CH2Cl2溶液，从醚中析出沉淀物)，得到白色固体形式的9(142mg)。B)通过与芳族醇反应制备通过具有游离末端羟基官能度的聚亚烷基二醇和芳族醇之间的Mitsunobu反应，合成活化聚亚烷基二醇。反应方案列于方案VI中。方案VI聚亚烷基二醇(P-OH)与醇(K)反应，生成醚(L)。在这些化合物中，m是0或1，d是0或1-4的整数，以及n是0或1-5的整数。Y是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′和NR′。T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团。R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基。每个L(如果存在)独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C7饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基。烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，取代基可以是卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚或烷硫基。P是聚亚烷基二醇聚合物。通常，P-OH是分子量为5,000-40,000Da的聚乙二醇(PEG)或单甲氧基聚乙二醇(mPEG)。例如，mPEG-O-对-苯乙醛(16)的合成列于方案VII中。方案VII如Heterocycles，2000，53，777-784中所述那样合成4-羟苯基乙醛(15)。将4-羟基苯乙醇(化合物14，1.0g，7.3mmol，Aldrich)溶于二甲基亚砜(8mL，Aldrich)中。搅拌下，缓慢地加入TEA(2.2mL，16mmol，Aldrich)。将吡啶-三氧化硫(SO3·py)络合物(2.5g，16mmol，Aldrich)完全溶于二甲基亚砜(9mL，Aldrich)中，在剧烈搅拌下，将这种溶液滴加到该醇中。在室温下搅拌1小时后，反应用CH2Cl2稀释，然后用冰冻水洗涤。有机层在Na2SO4中干燥，过滤，浓缩至干。使用硅胶色谱法提纯，用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂(5∶1，然后2∶1)，得到488mg(49％)4-羟基苯乙醛(15)。将mPEG-OH20kDa(101mg，0.005mmol)和4-羟基苯乙醛(15)(39mg，0.29mmol)用甲苯共沸四次，然后将其导入到无水CH2Cl2(2mL，Aldrich)中。在搅拌下，向这种溶液中加入三苯膦(PPh3；66mg，0.25mmol，Aldrich)，然后加入偶氮二甲酸二异丙酯(diisopropylazodicarboxylate)(DIAD；49μL，0.25mmol，Aldrich)。在室温下搅拌3天后，将反应混合物滴加到剧烈搅拌下的二乙基醚中。过滤分离所得沉淀，并用二乙基醚洗涤沉淀三次。将粗物质导入CH2Cl2中，并用水洗涤。有机层在Na2SO4中干燥，过滤，并浓缩至干。物质导入到最少的CH2Cl2中，然后通过滴加至搅拌下的二乙基醚中使沉淀析出。过滤收集这种物质，用二乙基醚洗涤三次，干燥，得到63mg(62％)mPEG-O-对-苯乙醛(16)。按类似方式合成mPEG-O-对-苯丙醛(17)。4-羟基苯丙醛通过类似于4-羟基苯乙醛的合成方法(Heterocycles，2000，53，777-784)制备。将3-(4-羟苯基)-1-丙醇(1.0g，6.6mmol，Aldrich)溶于二甲基亚砜(8mL，Aldrich)中。搅拌下，缓慢地加入TEA(2.0mL，14mmol，Aldrich)。将吡啶-三氧化硫(SO3·py)络合物(2.3g，15mmol，Aldrich)完全溶于二甲基亚砜(9mL，Aldrich)中，在剧烈搅拌下，将这种溶液滴加到该醇中。在室温下搅拌1小时后，反应用CH2Cl2稀释，然后用冰冻水洗涤。有机层在Na2SO4中干燥，过滤，并浓缩至干。使用硅胶色谱法提纯，用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂(5∶1，然后2∶1)，得到745mg(75％)4-羟基苯丙醛。将mPEG-OH20kDa(100mg，0.005mmol)和4-羟基苯丙醛(40mg，0.27mmol)用甲苯共沸四次，然后将其导入到无水CH2Cl2(2mL，Aldrich)中。搅拌下，向这种溶液中加入三苯膦(66mg，0.25mmol，Aldrich)，然后加入偶氮二甲酸二异丙酯(49μL，0.25mmol，Aldrich)。在室温下搅拌3天后，将反应混合物滴加到剧烈搅拌下的二乙醚中。过滤分离所得沉淀，并用二乙醚洗涤沉淀三次。将粗物质导入CH2Cl2中，并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。物质导入到最少的CH2Cl2中，然后通过滴加至搅拌下的二乙醚中使沉淀析出。过滤收集这种物质，用二乙醚洗涤三次，干燥，得到60mg(60％)的mPEG-O-对-苯丙醛(17)。mPEG-O-间-苯乙醛(18)也通过这种方法制备。3-羟基苯乙醛通过类似于4-羟基苯乙醛的合成方法(Heterocycles，2000，53，777-783)制备。将3-羟基苯乙醇(1.0g，7.5mmol，Aldrich)溶于二甲基亚砜(8mL，Aldrich)中。搅拌下，缓慢地加入TEA(2.0mL，14mmol，Aldrich)。将吡啶-三氧化硫(SO3·py)络合物(2.4g，15mmol，Aldrich)完全溶于二甲基亚砜(8mL，Aldrich)中，在剧烈搅拌下，将这种溶液滴加到该醇中。在室温下搅拌1小时后，反应用冰冻水猝灭，然后用CH2Cl2萃取。有机层在Na2SO4中干燥，过滤，并浓缩至干。使用硅胶色谱法提纯，用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂(3∶1，然后1∶1)，得到225mg(22％)的3-羟基苯乙醛。将mPEG-OH20kDa(307mg，0.015mmol)和3-羟基苯乙醛(117mg，0.86mmol)用甲苯共沸四次，然后将其导入到无水CH2Cl2(5mL，Aldrich)中。搅拌下，向这种溶液中加入三苯膦(200mg，0.76mmol，Aldrich)，然后加入偶氮二甲酸二异丙酯(147μL，0.75mmol，Aldrich)。在室温下搅拌3天后，将反应混合物滴加到剧烈搅拌下的二乙醚中。过滤分离所得沉淀，用二乙醚洗涤三次，干燥，得到284mg(93％)的mPEG-O-间-苯乙醛(18)。手性PEG-肉桂酸酯(cinnamate)-N-羟基琥珀酰亚胺基(succinimate)(NHS)化合物例如如方案VIII和IX中所示制备方案VIII二羟基二氢肉桂酸酯方案IXα-甲基-β-羟基肉硅酸酯PEG-二氢尿刊酸酯(Dihydrourocanate)-NHS化合物同样通过如方案X中所示的Mitsunobu反应制备方案XPEG-二氢肉桂酸酯(dihydrocinnamate)-NHS化合物同样由如方案XI中所示的芳族醇制备方案XIPEG-苯并呋喃和PEG-吲哚如方案XII和XIII中所示制备方案XII方案XIIIC)通过PEG-胺的反应制备PEG胺与卤代烷反应，制备PEG-酰胺。制备PEG-酰胺-二环辛烷-NHS共轭物的一个例子如方案XIV中所示方案XIVPEG-伯胺与芳基卤化物共轭，生成PEG-仲胺共轭物，然后，其与NHS-烯在Heck条件(烯与有机卤化物或没有sp3杂化β-氢的三氟甲磺酸酯进行立体有择钯催化偶联)下反应，生成所需的PEG-共轭物。含嘧啶共轭物的合成如方案XV中所示方案XVPEG-磺酰胺(sulfonamide)共轭物同样用这种方式合成，如方案XVI中所示。方案XVI二氢肉桂酸酯-3-磺酰胺(dihydrocinnamate-3-sulfonamide)和二氢肉桂酸酯-4-磺酰胺D)通过与杂环反应制得的化合物PEG化合物与杂环中的环或非环中的氮反应，生成活性的PEG物质。对于氨基吡咯烷代表性的反应如方案XVII中所示，对于各种哌嗪，代表性的反应如方案XVIII中所示方案XVII方案XVII实施例2肽共轭物的制备本发明的肽共轭物可以通过蛋白质与活化PGC分子的反应制备。例如，干扰素(IFN)可以与PEG-醛在还原剂(例如氰基硼氢钠)存在下通过还原性烷基化反应，通过胺键连接，生成PEG-蛋白质共轭物。例如参见，EP0154316B1。人IFN-β-1a用本发明的下列活化聚亚烷基二醇聚乙二醇化20kDamPEG-O-2-甲基丙醛、20kDamPEG-O-对-甲基苯基-O-2-甲基丙醛、20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛、20kDamPEG-O-对-苯乙醛、20kDamPEG-O-对-苯基丙醛和20kDamPEG-O-间-苯乙醛。聚乙二醇化的蛋白质从它们的各自反应混合物中提纯至均质，并进行一系列特征测试，以确定修饰蛋白的同一性(identity)、纯度和能力(potency)。下面将对用20kDamPEG-O-2-甲基丙醛、20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛和20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的人IFN-β-1a的制备和表征进行详细说明。A)用20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的制备和表征人IFN-β-1a在它的N-末端用20kDaPEG-O-2-甲基丙醛聚乙二醇化。还原性烷基化反应的产物用来将PEG引入到IFN-β-1a主链上，得到一个难以降解的非常稳定的胺键。对聚乙二醇化的IFN-β-1a进行详尽的表征，包括通过SDS-PAGE、大小排阻层析(SEC)、作肽图分析和体外抗病毒试验活性评价。由SDS-PAGE和SEC测得的产品的纯度大于90％。在聚乙二醇化样品中，没有凝聚的迹象。产品中未修饰的IFN-β-1a的残余含量在定量界限以下，但是约为产品的1％。在抗病毒活性试验中，与未修饰的IFN-β-1a相比，聚乙二醇化的IFN-β-1a的比活性减少了约2倍(对于20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的EC50＝32pg/mL，未修饰的IFN-β-1a的EC50＝14pg/ml)。将聚乙二醇化的IFN-β-1a以30μg/ml配制在pH值为7.3的含14mg/mL人体血清白蛋白(HSA)的磷酸缓冲盐水(PBS)中，与用于AVONEX的制剂(Biogen，Cambridge，MA)相似，其已经进行详尽的表征。物质以冷冻液的形式提供，并将其储存在-70℃。20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的性质概括在表1中表1.20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的性质聚乙二醇化的效率＞90％IFN-β-1a/PEG比值1∶1纯度＞90％连接的位置N-末端抗病毒活性EC5032pg/mL1.20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的制备。10mL未配制的AVONEX(IFN-β-1a散装(bulk)中间体，散装药物的临床批料，其通过了在人体中使用的所有试验，以250μg/mL在100mMpH7.2的磷酸钠，200mMNaCl中)用12mL165mM、pH为5.0的MES和50μL5N的HCl稀释。将样品装载到300μLSP-SepharoseFF柱上(Pharmacia)。用3×300μL、5mM的pH为5.5的磷酸钠和75mM的NaCl洗涤柱子，蛋白质用5mMpH为5.5的磷酸钠和600mM的NaCl洗脱。洗脱出来的部分在280nm分析它们的吸光度，使用对1mg/mL的溶液消光系数为1.51，估算样品中IFN-β-1a的浓度。收集峰值部分，得到浓度为3.66mg/mL的IFN-β-1a，其接着用水稀释至1.2mg/mL。向0.8mL来自稀释的SP-Sepharose洗脱液(eluatepool)的IFN-β-1a中加入0.5M、pH为6.0的磷酸钠至50mM，加入氰基硼氢钠(Aldrich)至5mM和加入20kDamPEG-O-2-甲基丙醛至5mg/mL。样品在室温下于黑暗中培养(incubate)16h。如下所述在0.5mLSP-SepharoseFF柱上将聚乙二醇化的IFN-β-1a从反应混合物中提纯出来0.6mL的反应混合物用2.4mL20mMpH为5.0的MES稀释，然后装载到SP-Sepharose柱上。用pH5.5的磷酸钠和75mM的NaCl洗涤柱子，然后用25mMpH6.4的MES和400mM的NaCl将聚乙二醇化的IFN-β-1a从柱子中洗脱出来。聚乙二醇化的IFN-β-1a在Superose6HR10/30FPLC筛析柱(sizingcolumn)上，以5mMpH5.5的磷酸钠和150mM的NaCl作为流动相，进行进一步的提纯。筛析柱(25mL)以20mL/h运行，收集了0.5mL级分(fraction)。通过280nm处的吸光度分析洗脱级分的蛋白质含量，收集，并测定收集物(pool)的蛋白质浓度。聚乙二醇化的IFN-β-1a浓度以作为对280nm处的吸光度没有贡献的PEG部分的IFN当量报道。移除收集物的样品用于分析，其余部分用含HSA的配制缓冲液稀释至30μg/mL，以0.25mL/瓶等分样品，并将它们储存在-70℃。2.纯化的20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的UV光谱。使用预-HSA配制的散装样品获得20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的UV光谱(240-340nm)。聚乙二醇化的样品在278-279nm处的吸光度最大，在249-250nm处吸光度最小，这与未修饰的IFN-β-1a散装中间体观察的一致。聚乙二醇化产品的蛋白质浓度根据使用消光系数ε2800.1％＝1.51的光谱进行估算。聚乙二醇化散装产品的蛋白质浓度是0.23mg/mL。在样品中不存在浊度(turbidity)，这一点可以由在320mn处没有吸光度佐证。3.通过SDS-PAGE表征20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a。将4μg未修饰的IFN-β-1a和20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a，在还原条件下在10-20％梯度凝胶(gradientgel)上进行SDS-PAGE。凝胶用考马斯(Coomassie)亮蓝R-250染色，并表示在图1中(条带A，分子量标记(自上而下；分别为100kDa、68kDa、45kDa、27kDa和18kda；条带B，未修饰的IFN-β-1a；条带C，20kDaPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a)。20kDaPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的SDS-PAGE分析显示表观质量(apparentmass)为55kDa的单一主带(majorband)，与用单个PEG修饰一致。发现没有由于存在额外的PEG基团，而导致形成更高的质量。在纯化的聚乙二醇化的产品中，检测到未修饰的IFN-β-1a；但是，其数量在定量界限以下。估计在制剂中未修饰的IFN-β-1a的含量仅仅约占总蛋白质的1％。4.大小排阻层析表征的20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a。未修饰的IFN-β-1a和20kDaPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a在analyticalSuperose6HR10/30FPLC筛析柱上使用PBSpH7.2作为流动相进行SEC分析。柱子以20mL/小时的速度运行，在280nm监测洗脱液的吸光度，如图2所示图A分子量标准(670kDa，甲状腺球蛋白；158kDa，丙种球蛋白；44kDa，卵清蛋白；17kDa，肌红蛋白；1.3kDa，维生素B12)，图B20kDaPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a；图C未修饰的IFN-β-1a。20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a以单一锐峰洗脱，具有约200kDa的表观分子量，与PEG大流体动力体积一致。没有观察到凝聚的迹象。在制剂中检测到未修饰的IFN-β-1a，但是在定量界限以下。根据峰值的大小，产品中未修饰的IFN-β-1a为1％或更少，与使用SDS-PAGE观察到的结果一致。5.通过肽图(peptidemapping)分析20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a。聚乙二醇化反应的特异性通过肽图进行评价。未修饰的和20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a用Achromobacter(WakoBioproducts)的胞内蛋白酶(endoproteinase)Lys-C进行消化，所得分裂产物通过反相HPLC在VydacC4柱上使用在0.1％TFA中从0到70％乙腈的30分钟梯度进行分离。在214nm处监测柱子洗脱液的吸光度。所有来自胞内蛋白酶Lys-C消化IFN-β-1a的预见的肽已经预先通过N-末端序列和质谱学(Pepinsky等人，(2001)JPharmacologyandExperimentalTherapeutics2971059)确定，并且在这些当中，仅仅那些含IFN-β-1a的N-末端的肽通过用20kDamPEGO-2-甲基丙醛修饰而改变；这可以通过肽图中它的消失来证明。因此，图数据表明PEG部分特定地附着于这种肽上。该数据进一步表明PEG修饰以蛋白质N-末端作为目标，因为只有N-末端修饰才引起这种肽的特定消失。B)20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛-修饰的IFN-β-1a的制备和表征人IFN-β-1a在N-末端用20kDakDa-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛进行聚乙二醇化。还原性烷基化化学反应的产物，其用于将PEG引入到IFN-β-1a主链上，引起生成对降解非常稳定的胺键。对聚乙二醇化的IFN-β-1a进行详尽的表征，包括SDS-PAGE、SEC、肽图，以及在体外抗病毒试验中进行活性评价。由SDS-PAGE和SEC测得的产品的纯度大于95％。在聚乙二醇化样品中，没有凝聚的迹象。在产物中未修饰的IFN-β-1a的残余含量在定量界限以下，但是约占产物的1％。在抗病毒活性试验中，与未修饰的IFN-β-1a相比，聚乙二醇化的IFN-β-1a的比活性减少了约2倍(20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的EC50为31pg/mL，而未修饰的IFN-β-1a的EC50为14pg/mL)。以30μg/mL在pH7.2的含15mg/mLHSA的PBS中配制散装聚乙二醇化的IFN-β-1a，与用于AVONEX的制剂相似，其已经进行了详尽的表征。物质以冷冻液的形式提供，将其储存在-70℃下。20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的性质概括在表2中表2.20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的性质聚乙二醇化效率＞80％IFN-β-1a/PEG比值1∶1纯度＞95％连接的位置N-末端抗病毒活性EC5031pg/mL1.20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的制备。80mL未配制的AVONEX(IFN-β-1a散装中间体，经过了所有用于人的检验的散装药物的临床配料，以254μg/mL在100mMpH7.2的磷酸钠和200mM的NaCl中)用165mMpH5.0的MES和400μL5N的HCl稀释。将样品装载到1.2mLSP-SepharoseFF柱(pharmacia)上。柱子用6.5mL5mMpH5.5的磷酸钠、75mM的NaCl洗涤，蛋白质用5mMpH5.5的磷酸钠、600mM的NaCl洗脱。在280nm处分析洗脱级分的吸光度，使用对1mg/mL的溶液消光系数1.51，估算样品中IFN-β-1a的浓度。收集峰值级分，得到浓度为4.4mg/mL的IFN-β-1a。向2.36mL4.4mg/mL的来自SP-Sepharose洗脱液收集物的IFN-β-1a中加入0.5MpH6.0的磷酸钠至50mM、加入氰基硼氢钠(Aldrich)至5mM，并加入20kDamPEG-O-m-甲基苯基-O-2-甲基丙醛至10mg/mL。样品在室温下于黑暗中培养21小时。在8.0mLSP-SepharoseFF柱上从反应混合物纯化聚乙二醇化的IFN-β-1a，其步骤如下9.44mL反应混合物用37.7mL、20mM、pH5.0的MES稀释，然后装载到SP-Sepharose柱上。柱子用pH5.5的磷酸钠、75mM的NaCl洗涤，然后用25mMpH6.4的MES、400mM的NaCl从柱子中洗脱出聚乙二醇化的IFN-β-1a。用5mMpH5.5的磷酸钠、150mM的NaCl作为流动相在Superose6HR10/30FPLC筛析柱上进一步纯化聚乙二醇化的IFN-β-1a。筛析柱(25mL)以24L/小时运行，收集0.25mL级分。通过280nm处的SDS-PAGE分析洗脱级分的蛋白质含量，并测定池的蛋白质浓度。在使用对1mg/mL的聚乙二醇化的IFN-β-1a溶液消光系数2，调节280nm处由于PEG导致的吸光度后，聚乙二醇化的IFN-β-1a的浓度以IFN当量报道。移除收集物的样品进行分析，其余部分用含HSA的配制缓冲液稀释至30μg/mL，以0.25mL/瓶等分样品，并储存在-70℃下。2.纯化了的20kDamPEC-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的UV光谱。20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的UV光谱使用预-HSA配制的散装样品获得。聚乙二醇化的样品在278-279nm处表现出最大吸光度，在249-250nm处表现出最小吸光度，与未修饰的IFN-β-1a散装中间体观察到的结果一致。聚乙二醇化产物的蛋白质浓度使用消光系数ε2800.1％＝2.0从光谱进行估算。聚乙二醇化散装物的蛋白质浓度是0.42mg/mL。在样品中不存在浊度，这一点可以由在320nm处没有吸光度佐证。3.用SDS-PAGE表征20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a。将2.1μg20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a在还原条件下在4-20％梯度凝胶上进行SDS-PAGE分析。凝胶用考马斯亮蓝R-250染色。20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的SDS-PAGE分析显示表观质量为55kDa的单一主带，与用单个PEG修饰一致。在纯化了的聚乙二醇化的产物中检测到未修饰的IFN-β-1a，但是，未修饰的IFN-β-1a的数量在定量界限以下。据估计，在制剂中，未修饰的IFN-β-1a的含量仅仅约为总蛋白质的1％。4.通过大小排阻层析表征20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a。使用pH7.0的PBS作为流动相，在analyticalSuperose6HR10/30FPLC筛析柱上，将20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a进行SEC。筛析柱(25mL)以24mL/小时运行，在280纳米处，监测洗脱液的吸光度。聚乙二醇化的IFN-β-1a以单一锐锋洗脱，没有凝聚的迹象(图3)。5.用肽图分析20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a。聚乙二醇化反应的特异性通过肽图进行评价。在室温下，13.3μg未修饰的和20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a用来自Achromobacter(WakoBioproducts)、20％(w/w)、pH7.6、含5mMDTT和1mMEDTA的PBS中的胞内蛋白酶Lys-C消化30小时(最终体积＝100μL)。然后加入4μL1M的DTT和100μL8M的脲，并在室温下培养1h。用反相HPLC，在VydacC18柱(214TP51)上，使用70分钟来自在0.1％TFA中的0-63％的乙腈梯度，接着10分钟得自在0.1％TFA中的63-80％的乙腈梯度，分离肽。在214nm处监测柱洗脱液的吸光度。所有从胞内蛋白酶Lys-C消化IFN-β-1a得到的预见的肽，已经预先通过N-末端序列和质谱学(Pepinsky等人，(2001)JPharmacologyandExperimentalTherapeutics2971059)确定，在这些中，仅仅含IFN-β-1a的N-末端的那些肽通过用20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰进行改变；这可以通过其从图的消失来证明。因此，图数据表明PEG部分特定地附着于这种肽上。该数据进一步表明PEG修饰以蛋白质的N-末端作为目标，因为只有N-末端修饰才引起这种肽的特定消失。C)20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a的制备和表征人IFN-β-1a在N-末端用20kDamPEG-O-对-苯乙醛进行聚乙二醇化。还原性烷基化化学反应的产物，该反应用来将PEG引入到IFN-β-1a主链上，导致生成对降解非常稳定的胺键。对聚乙二醇化的IFN-β-1a进行详尽的表征，包括通过SDS-PAGE、SEC、肽图进行分析，以及在体外抗病毒试验中对活性进行评价。由SDS-PAGE和SEC测得的产物的纯度大于95％。在聚乙二醇化的IFN-β-1a样品中，没有集聚的迹象。在产物中未修饰的IFN-β-1a的残余含量在定量限定以下，但是约为产物的1％。在稳定性试验中，在pH7.4的Tris-缓冲剂中于37℃培养7天后，20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a没有明显的凝聚或降解的迹象。在抗病毒活性试验中，与未修饰的IFN-β-1a相比，聚乙二醇化的IFN-β-1a的比活性减少了约2倍(20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a的EC50为31pg/mL，而未修饰的IFN-β-1a的EC50为14pg/mL)。散装的聚乙二醇化的IFN-β-1a以30μg/mL配制在pH7.3的含14mg/mLHSA的PBS中，与用于AVONEX的制剂相似，其已经进行了详尽的表征。物质以冷冻液的形式提供，将其储存在-70℃。20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a的性质概括在表3中表3.20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a的性质聚乙二醇化效率＞80％IFN-β-1a/PEG比值1∶1纯度＞95％连接的位置N-末端抗病毒活性EC5031pg/mL1.20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a的制备。20mL未配制的AVONEX(IFN-β-1a散装中间体，散装药物的临床配料，其通过了在人体中使用的所有试验，以250μg/mL在100mMpH7.2的磷酸钠、200mM的NaCl中)用24mL165mMpH5.0的MES、100μL5N的HC1和24ml水稀释。将样品装载到600μLSP-SepharoseFF柱(pharmacia)上。柱子用2×900μL5mMpH5.5的磷酸钠、75mM的NaCl洗涤，蛋白质用5mMpH5.5的磷酸钠、600mM的NaCl洗脱。洗脱级分在280nm处分析它们的吸光度，使用对1mg/ml的溶液消光系数为1.51，估算样品中的IFN-β-1a的浓度。收集峰值级分，得到浓度为2.3mg/mL的IFN-β-1a。向从SP-Sepharose洗脱液收集物中得到的1.2mLIFN-β-1a中加入0.5MpH6.0的磷酸钠至50mM、加入氰基硼氢钠(Aldrich)至5mM，并加入mPEG-O-对-苯乙醛至10mg/mL。样品在室温下于黑暗中培养18小时。在0.75mLSP-SepharoseFF柱上，从反应混合物中提纯聚乙二醇化的IFN-β-1a的步骤如下1.5mL反应混合物用7.5mL20mMpH5.0的MES、7.5mL的水和5μL5N的HCl稀释，然后将其装载到SP-Sepharose柱上。柱子用pH5.5的磷酸钠、75mM的NaCl洗涤，然后用20mMpH6.0的MES、600mM的NaCl将聚乙二醇化的IFN-β-1a从柱子中洗脱出来。用5mMpH5.5的磷酸钠、150mM的NaCl作为流动相，在Superose6HR10/30FPLC筛析柱上，进一步纯化聚乙二醇化的IFN-β-1a。筛析柱(25mL)以20mL/小时的速度运行，收集0.5mL级分。通过在280nm处测定吸光度，分析洗脱级分的蛋白质含量，收集，然后测定收集物的蛋白质浓度。对于1mg/mL的聚乙二醇化的IFN-β-1a溶液，在用对1mg/mL的聚乙二醇化的IFN-β-1a溶液消光系数2，调节由PEG(对于1mg/mL溶液，20kDamPEG-O-对-苯乙醛在280nm处具有0.5的消光系数)导致的280nm处的吸光度后，聚乙二醇化的IFN-β-1a浓度以IFN当量报道。移除收集物的样品用于分析，其余部分用含HSA的配制缓冲液稀释至30μg/mL，以0.25mL/瓶等分样品，并将其储存在-70℃下。2.纯化了的20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a的UV光谱。使用预-HSA配制的散装样品获得20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a的UV光谱(240-340nm)。聚乙二醇化的样品在278-279nm出表现出最大吸光度，在249-250nm处表现出最小吸光度，其与未修饰的IFN-β-1a散装中间体观察到的结果一致。从光谱中使用消光系数ε2800.1％＝2.0估算聚乙二醇化产物的蛋白质浓度。聚乙二醇化散装物质的蛋白质浓度是0.10mg/mL。在样品中不存在浊度，这一点可以由在320处没有吸光度佐证。3.通过SDS-PAGE表征20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a。2.5μg未修饰的和20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a在还原条件下在10-20％梯度凝胶上进行SDS-PAGE分析。凝胶用考马斯亮蓝R-250染色，并且表示在图4中(条带A20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a；条带B未修饰的IFN-β-1a；条带C分子量标记(自上而下；分别为100kDa、68kDa、45kDa、27kDa和18kDa))。20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a的SDS-PAGE分析显示表观质量为55kDa的单一主带，与用单独PEG修饰一致。没有发现由于存在额外的PEG基团，而导致更高的质量形式。在纯化了的聚乙二醇化产物中，检测到未修饰的IFN-β-1a，但是其数量在定量界限以下。据估计，在制剂中未修饰的IFN-β-1a的含量仅仅约为总蛋白质的1％。4.用大小排阻层析表征20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a。使用pH7.2的PBS作为流动相，在analyticalSuperose6HR10/30FPLC筛析柱上，对20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a进行SEC。柱以20mL/小时运行，监测洗脱液在280nm处的吸光度，如图5中所示图A分子量标准(670kDa，甲状腺球蛋白；158kDa，丙种球蛋白；44kDa，卵清蛋白；17kDa，肌红蛋白；1.3kDa，维生素B12)；图B20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a。聚乙二醇化的IFN-β-1a以单一锐锋洗脱，约200kDa的表观分子量，与PEG的大流体力学体积一致。没有观察到凝集的迹象。在制剂中，检测到未修饰的IFN-β-1a，但是其数量在定量限定以下。根据峰值的大小，未修饰的IFN-β-1a占产物的1％或更少，与使用SDS-PAGE观察到的结果一致。5.用肽图分析20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a。聚乙二醇化反应的特异性通过肽图进行评价。未修饰的和20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a用来自Achromobacter(WakoBioproducts)胞内蛋白酶Lys-C消化，所得分裂产物用反相HPLC在VydacC4柱上，使用30分钟在0.1％TEA中0-70％乙腈的梯度，进行分离。监测柱洗脱液在214nm处的吸光度。来自胞内蛋白酶Lys-C消化IFN-β-1a的所有预见肽已经预先通过N-末端序列和质谱学(Pepinsky等人，(2001)JPharmacologyandExperimentalTherapeutics2971059)确定，以及在这些当中，仅仅含IFN-β-1a的N-末端的那些肽通过用20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰而进行改变；这可以通过它在图中的消失来证明。因此，图数据表明PEG部分特定地附着于这种肽上。该数据进一步表明PEG修饰以蛋白质的N-末端作为目标，因为只有N-末端修饰才引起这种肽的特定消失。6.20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a的稳定性。为了测试20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a的稳定性，用100mMpH7.4的Tris-HCl缓冲剂将样品稀释至0.1μg/mL，然后在37℃下培养7天。在第0、2、5和7天移走20μL(2μg)样品，在还原条件下通过SDS-PAGE分析，如图6中所示条带A分子量标记(自上而下；分别是100kDa、68kDa、45kDa、27kDa、18kDa和15kDa)；条带B、C、D和E分别在第0、2、5和7天移走的mPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a。聚乙二醇化的IFN-β-1a即使在37℃培养7天后，也没有凝聚或降解的迹象。实施例3.在体外抗病毒试验中聚乙二醇化的人IFN-β-1a的比活性聚乙二醇化的IFN-β-1a样品的抗病毒比活性在已经暴露于脑心肌炎(EMC)病毒下的人肺癌细胞(A549细胞)上进行测试，并且使用代谢性染料2，3-二[2-甲氧基-4-硝基-5-磺基-苯基]-2H-四唑鎓-5-甲酰苯胺(2，3-bis[2-methoxy-4-nitro-5-sulfo-phenyl]-2H-tetrazolium-5-carboxyanilide)(MTT；M-5655，Sigma，St.Louis，MO)作为暴露于病毒后残留的代谢活性细胞的计量方法。简言之，在用病毒攻击前，A549细胞用未修饰的或聚乙二醇化的IFN-β-1a(开始时66.7pg/mL，以1.5倍逐次稀释至0.8pg/mL)预处理24小时。然后，细胞，以在没有IFN的情况下导致彻底杀死细胞的稀释度，用脑心肌炎病毒攻击2天。然后，板用MTT显色(develop)。以5mg/mL在PBS中制备MTT的储备液(stocksolution)，并且无菌-过滤，将50μL这种溶液稀释加入到细胞培养物中(每孔100μL)。接着在室温下培养30-60分钟，弃去MTT/介质溶液，细胞用100μLPBS洗涤，最后将新陈代谢过的染料用100μL1.2N的在异丙醇中的HCl溶解。通过测定450m处的吸光度确定活细胞(通过染料的存在而测定)的数量。通过吸光度对IFN-β-1a的浓度进行绘图，对数据进行分析，IFN-β-1a的活性定义为50％的细胞被杀死的浓度，即50％的致细胞病变(EC50)或50％的最大OD450。用未修饰的IFN-β-1a，进行8次试验，用各种聚乙二醇化的IFN-β-1a样品进行3-4次试验。对于每次试验，得到每种蛋白质浓度的重复(duplicate)数据点。细胞成活力对未修饰的或聚乙二醇化的IFN-β-1a的浓度的代表性的图如图7A和7B所示。在图7A中，符号如下未修饰的IFN-β-1a(○)，20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a(□)，20kDamPEG-O-对-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a(△)，和20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a(◇)。在图7B中，符号如下未修饰的IFN-β-1a(○)，20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a(□)，20kDamPEG-O-对-苯丙醛修饰的IFN-β-1a(△)，和20kDamPEG-O-间-苯乙醛修饰的IFN-β-1a(◇)。用20kDamPEG-O-2-甲基丙醛、20kDamPEG-O-对-甲基苯基-O-2-甲基丙醛、20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛、20kDamPEG-O-对-苯乙醛、20kDamPEG-O-对-苯丙醛和20kDamPEG-O-间-苯乙醛修饰的IFN-β-1a的EC50值(在半最大病毒保护(half-maximalviralprotection)的浓度)如表4中所示。按用于如上所述的20kDaPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a、20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a和20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a，所有聚乙二醇化的IFN-β-1a都被修饰和纯化至基本上均质。表4.未修饰的和聚乙二醇化的IFN-β-1a的抗病度比活性实施例4.静脉内给予大鼠未修饰的和聚乙二醇化的IFNs-β-1a的药物代谢动力学管状的雌性Lewis大鼠静脉内注射80μg/kg的未修饰的IFN-β-1a或24μg/kg的下列聚乙二醇化的IFNs-β-1a；20kDaPEG-O-2-甲基丙醛-修饰的IFN-β-1a、20kDamPEG-O-对-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a、20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a、20kDamPEG-O-对-苯基丙醛修饰的IFN-β-1a、20kDamPEG-O-间-苯乙醛修饰的IFN-β-1a和20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a。未修饰的和聚乙二醇化的蛋白质都在14-15mg/mLHSA作为载体存在下进行配制。在给药前立即，和在给药0.083、0.25、0.5、1.25、3和5小时后，在不同时间点通过插管获得未修饰的蛋白质，血液(0.2mL)。在给药前立即，和在给药0.083、0.25、0.5、1.25、3、24、48和72小时后，通过插管获得聚乙二醇化的蛋白质，血液(0.2mL)。将全血收集到血清分离管(BecktonDickinsonNo.365956)中，并在室温下培养60分钟以使其凝固。凝固的血液在4℃离心10分钟，除去血清并储存在-70℃下直到试验的时间。然后，将血清样品解冻，在抗病毒试验中进行测试。血清样品稀释1∶50加入到含血清的培养基(含10％(v/v)胎牛血清的DulbeccoModifiedEagle培养基，每个100U的青霉素和链霉素，以及2mM的L-谷氨酰胺)，并在抗病毒试验中进行测试。将样品滴到指定的96孔组织培养板的孔中，其含人肺癌细胞(A549，#CCL-185，ATCC，Rockville，MD)。在每个板上测定标准的(给予大鼠66.7、44.4、29.6、19.8、13.2、8.8、5.9、3.9、2.6、1.7、1.2、和0.8pg/mL的相同形式的IFN-β-1a)稀释度和三个血清样品的稀释度。在用脑心肌炎(EMC)病毒攻击前，A549细胞用稀释的血清样品预处理24小时。接着用病毒培养2天，活细胞用MTT溶液(5mg/mL在磷酸盐缓冲剂中)染色1小时，用磷酸盐缓冲剂洗涤，然后用1.2N在异丙醇中的HCl溶解。然后，孔在450nm处读数。对于每块板，得到未修饰的或聚乙二醇化的IFN-β-1a的标准曲线，并用于确定在每个试样中未修饰的或聚乙二醇化的IFN-β-1a的数量。然后，使用非分区分析法(non-compartmentalanalysis)，用3.0或3.3版WinNonLin软件计算药物代谢动力学参数。图8A表示未修饰的IFN-β-1a(上图)和用20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a(下图)的浓度对时间曲线图，图8B表示用20kDamPEG-O-对-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a(上图)和用20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a(下图)的浓度对时间曲线图。数据点是3只大鼠测定结果的平均值。表5表示未修饰的IFN-β-1a和这些形式的聚乙二醇化的IFN-β-1a的药物代谢动力学参数C最大(Cmax)(最大观察浓度)、t1/2(消除半寿期)AUC(在曲线下的面积)、Vss(稳定态的分布体积)、清除率和MRT(平均滞留时间)。图8A和8B和表5中所示的数据在相同的研究中获得。图9A表示未修饰的IFN-β-1a(上图)和用20kDamPEG-O-对-苯基丙醛修饰的IFN-β-1a(下图)的浓度对时间曲线图。数据点是2只大鼠测定结果的平均值。图9B表示用20kDamPEG-O-间-苯乙醛修饰的IFN-β-1a(上图)和用20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a(下图)的浓度对时间曲线图。数据点是3只大鼠测定结果的平均值。表6表示未修饰的IFN-β-1a和这些形式的聚乙二醇化的IFN-β-1a的药物代谢动力学参数。图9A和9B以及表6中所示的数据在相同的研究中获得；与图8A和8B以及表5中所示的数据无关。从图8A、8B、9A和9B，以及从表5和6中的数据可以清楚地看出用本发明的PEG分子聚乙二醇化的IFN-β-1a改善了IFN-β-1a的药物代谢动力学性质。在所有情况中，聚乙二醇化的蛋白质要比未修饰的IFN-β-1a更慢被消除，获得3.9-8.3mL/小时/kg的清除率，而未修饰的蛋白质为160-170mL/小时/kg。由于减少了的清除率，平均滞留时间(MRT)从约1小时(未修饰的蛋白质)增加至4.8-7.6小时(聚乙二醇化的蛋白质)。类似地，聚乙二醇化的蛋白质的去除半寿期(t1/2)从约1小时(未修饰的蛋白质)增加至5.2-13小时(聚乙二醇化的蛋白质)。聚乙二醇化的IFN-β-1a的曲线下面积(AUC)值同样显著地增加。对于未修饰的IFN-β-1a，AUC约为0.5μg·小时/mL，而对于聚乙二醇化的蛋白质，AUC值在约3到6μg·小时/mL的范围内，尽管聚乙二醇化的蛋白质要比未修饰的蛋白质低3.3倍的剂量给药。未修饰的IFN-β-1a的最大观察浓度(Cmax)通常比聚乙二醇化的蛋白质的最大观察浓度(Cmax)更高，反映出修饰了的蛋白质更低给药剂量。对于稳定态的分布体积(Vss)，所有聚乙二醇化的蛋白质的值都要比未修饰的IFN-β-1a低，表明它们退出中枢血液隔室(centralbloodcompartment)的能力有限。表5大鼠静脉内给予未修饰的IFN-β-1a、20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a、20kDamPEG-O-对-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a和20kDamPEG-O-对-苯乙醛修饰的IFN-β-1a后的药物代谢动力学参数aa所示的未修饰的和聚乙二醇化的IFNs-β-1a的药物代谢动力学数据在相同的研究中获得表6大鼠静脉内给予未修饰的IFN-β-1a、20kDamPEG-O-对-苯基丙醛修饰的IFN-β-1a、20kDamPEG-O-间-苯基乙醛修饰的IFN-β-1a和20kDamPEG-O-间-甲基苯基-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a后的药物代谢动力学参数aa所示的未修饰的和聚乙二醇化的IFN-β-1a的药物代谢动力学数据在相同的研究中获得。实施例5在非人灵长类动物中未修饰的和聚乙二醇化的人IFN-β-1a的药物代谢动力学和药效动力学(pharmacodynamics)的比较用未修饰的IFN-β-1a和聚乙二醇化的IFN-β-1a进行单次给药(singledose)和重复给药(repeatdose)比较研究，以确定它们在非人灵长类动物中的相对稳定性和活性。在这些研究中，聚乙二醇化的IFN-β-1a共轭物的药物代谢动力学和药效动力学与未修饰的IFN-β-1a的药物代谢动力学和药效动力学进行比较，并且可以合理的推理延伸到人。动物和方法研究1(重复给药)这是一个平行组，重复给药研究以评价未修饰的IFN-β-1a和聚乙二醇化的IFN-β-1a的比较药物代谢动力学和药效动力学。在此研究中使用健康的灵长类动物(例如猕猴)。在给药前，所有动物由实验室动物兽医在两种情况下，在给予测试产品前14天内评价不健康的征兆；一个评价必须在给予第一测试产品前24小时内。只有健康的动物才接受测试产品。评价包括一般身体检查和给药前(pre-dose)抽血，以确定临床病理学基准线和IFN-β-1a抗体含量的基准线。在测试产品给药前，在24小时内对所有动物称重和记录身温。使用十二个受试者，并分成三组，接受1×106U/kg的未修饰的或聚乙二醇化的IFN-β-1a，但是IFN-β-1a的其他方面相同。通过皮下(SC)或静脉内(IV)途径给药。六只雄性动物通过IV途径接受测试产品(每次治疗三只)，另外6只雄性动物通过SC途径接受测试产品(每次治疗三只)。所有动物必须是首次IFN-β治疗的。每只动物给药两次，两次给药之间的间隔为4周。剂量体积是1.0mL/kg。每次注射后，分别在0、0.083、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、24、48、72和96小时抽血以进行药物代谢动力学测试。研究药物给药后，在0、24、48、72、96、168、336和504小时，抽取血样以进行IFN诱导的生物应答标记、血清新喋呤的测定。在研究阶段进行的评价包括临床观察给药后30分钟和1小时的毒性征候。每天进行笼边(cage-side)观察，并记录一般外貌、毒性征兆、不适和行为变化。在给药后21天内，每隔一定时间记录体重和体温。研究2(单次给药)这是平行组，单一给药研究以评价未修饰的和聚乙二醇化的IFN-β-1a的比较药物代谢动力学和药效动力学。在此研究中使用健康的灵长类动物(例如猕猴)。在给药前，给予测试产品前14天内，所有动物由实验室动物兽医在两种情况下评价不健康的征兆；一个评价必须在给予第一测试产品前24小时内。只有健康的动物才接受测试产品。评价包括一般身体检查和给药前抽血，以确定临床病理学基准线和IFN-β-1a抗体含量的基准线。在测试产品给药前24小时内对所有动物称重和记录身温。二十个受试者分为5组，每组4只动物(每组2雄2雌)通过肌内注射(IM)接受1×106U/kg的未修饰的IFN-β-1a或聚乙二醇化的IFN-β-1a，或者通过静脉内(IV)接受2×105U/kg、1×106U/kg或5×106U/kg的聚乙二醇化的IFN-β-1a。所有动物必须是首次接受IFN-P治疗的。剂量体积通常是1.0mL/kg。给予研究药物后的第0、0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48和96小时，以及在第7、14、21和28天抽血以进行药物代谢动力学测试。给予研究药物后第0、12、24、48、72和96小时，以及在第7、14、21和28天抽血以测定IFN诱导的生物应答标记2′-5′-寡腺苷酸合酶(2′-5′-OAS)。在研究阶段进行的评价包括临床观察给药后30分钟和1小时的毒性征候。每天进行笼边观察，并记录一般外貌、毒性征兆、不适和行为变化。在给药后28天内，每隔一定时间记录体重和体温。分析法使用细胞致病作用(CPE)生物测定确定血清中IFN-β-1a的含量。CPE分析法测定IFN介导的抗病毒活性水平。样品中抗病毒活性的水平反映在抽血时样品中含有的活性IFN的分子数目。这种方法已经成为评价IFN-β药物代谢动力学的标准方法。CPE分析法测定IFN-β保护人肺癌细胞(A549，#CCL-185，ATCC，Rockville，MD)免于由于脑心肌炎(EMC)病毒导致的细胞毒性的能力。预培养该细胞和血清样品15-20小时，使造成抗病毒反应的IFN可诱导的蛋白质进行诱导和合成。然后，加入EMC病毒，再培养30小时，然后使用结晶紫染色剂(crystalvioletstain)评价细胞毒性。在每块测定板上同时测量样品和IFN-β内标物(internalstandard)和聚乙二醇化的IFN-β-1a内标物。这种标准物用天然人成纤维细胞IFN参照标准物(干扰素、人成纤维细胞的WHO第二国际标准，Gb-23-902-53)校准。每块测定板还包括既不含任何类型的IFN-β也不含EMC的细胞生长对照孔，以及含细胞和EMC但不含IFN-β的病毒对照孔。还制备含标准物和样品的对照板以测定，如果有的话，样品对细胞生长的作用。这些板在没有加入病毒的情况下进行染色。对两个重复测定板上的每个，样品和标准物重复测定两次，这样每种样品得到四个数据点。记录四个重复测定的几何平均浓度。在此测定中的检出限是10U/mL。新喋呤的血清浓度使用商业上可以得到的测定法以临床药理学单位测定。2′-5′-OAS的血清浓度使用已批准的商业上可以得到的测定法在感染实验室(contractlaboratory)中测定。药物代谢动力学和统计方法使用RstripTM软件(MicroMath，Inc.，SaltLakeCity，UT)将实验数据调整到药物动力学模型中。每组的几何平均浓度按时间绘图。由于测定结果用稀释度表示，几何平均要比算术平均更合适。将血清IFN水平调节到基线值，不能检测的血清浓度设置为5U/mL，其代表检测下限的二分之一。对于IV输入数据(infusiondata)，每个受试者的可检测的血清浓度适于两隔(twocompartment)IV输液模型，SC数据适于两隔注射模型。计算下列的药物代谢动力学参数(i)观察到的峰值浓度，Cmax(U/mL)；(ii)0-48小时的曲线下面积，AUC(U×h/mL)使用梯形规则；(iii)消除半寿期(h)；以及，来自IV输液数据(如果使用IV的话)(iv)分布半寿期(distributionhalf-time)(h)；(v)清除率(mL/小时/kg)(vi)分布的表观体积，Vd(mL/kg)。使用WinNonlin(1.0版，ScientificConsultingInc.，Apex，NC)软件计算IV和SC注射后的消除半寿期。对于新喋呤和2′-5′-OAS，每组计算按时间的算术平均值。计算Emax(从基线的最大变化)。Cmax、AUC和Emax进行单向方差分析(one-wayanalysisofvariance)以比较给药组。对Cmax和AUC在分析前进行对数转换；以几何平均值报道。实施例6聚乙二醇化的人IFN-β-1a的抗血管生成作用；聚乙二醇化的IFN-β-1a体外抑制内皮细胞增殖的能力将人静脉内皮细胞(CellSystems，Cat.#2VO-P75)和人真皮微血管内皮细胞(CellSystems，Cat.#2M1-C25)和CS-CMediumKit(CellSystems，Cat.#4Z0-500)培养。在实验前24h，细胞进行胰蛋白酶化，并且再次悬浮在测定培养基(90％的M199和10％的胎牛血清(FBS))中，并且调节至所需的细胞密度。然后，将细胞分别以12,500细胞/孔或2,000细胞/孔装到明胶涂敷的24或96孔板中。过夜培养后，分析培养基用含20ng/mL人重组体碱性FibroblastGrowthFactor(bFGF)(BectonDickinson，Cat.#40060)的新鲜培养基替换，加入各种浓度的未修饰的或本发明的聚乙二醇化的IFN-β-1a或阳性对照(内皮细胞抑制素(endostatin)可以用作阳性对照，可以是bFGF的抗体)。在24孔板中，将最终体积调节到0.5mL，或者在96孔板中，将最终体积调节到0.2mL。72小时后，将细胞胰蛋白酶化用于Coulter计数，冷冻用于CyQuant荧光读数，或者用[3H]-胸苷标记。该项体外试验测试了本发明的聚乙二醇化的人IFN-β-1a分子对内皮细胞增殖的影响，其可能是体内抗血管生成作用的指示。参见O′Reilly等人Cell88277-285(1997)。实施例7测定聚乙二醇化的人IFN-β-1a和聚乙二醇化的啮齿动物IFNs-β的抗血管生成和新血管生成效果的体内模型在无胸腺裸体同型结合(nu/nu)小鼠中，测试未修饰的IFN-β-1a和20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a抑制进入SK-MEL-1人恶性黑色素肿瘤周边(periphery)的放射定向血管(radially-orientedvessels)形成的能力。SK-MEL-1细胞在培养物种生长至80％融合，然后在第3周，将2×106细胞皮内接种(在第0天，0.1mL体积)到年老无胸腺裸体同型结合(nu/nu)NCR小鼠(Taconic，Germantown，NY)的中腋窝线内的侧腹中。24h(1天)后，各组(每组三只小鼠)接受下列皮下剂量的赋形剂对照组，未修饰的IFN-β-1a或20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a组A只在第一天接受0.1mL45.6mg/mL的人血清白蛋白(赋形剂对照组)组B连续9天每天接受0.1mL的45.6mg/mL的含1MU(5μg)的未修饰的IFN-β-1a人血清白蛋白组C只在第一天接受0.1mL的45.6mg/mL的含1MU单位(10μg)的20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的人血清白蛋白组D连续9天每天接受0.1mL的45.6mg/mL的人血清白蛋白(赋形剂对照组)在第10天处死小鼠(阿佛丁，0.5mL腹膜内)，肿瘤接种位置评价新血管形成，由不知试验组的观察员进行测定。在解剖显微镜下在固定放大率下对血管进行计数。进入肿瘤周边的每个放射定向的血管评定为单一血管。每组由三只小鼠组成。如图10中所示，在减少新血管数目方面，单一给予1MU的20kDaPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a(组C)和每天给予1MU的未修饰的IFN-β-1a(组B)效果一样。但是，当考虑到每天只给予赋形剂会有一些抑制作用(只给赋形剂的对照组A，和每天给予赋形剂的组D)，20kDamPEG-O-2-甲基丙醛修饰的IFN-β-1a的作用更显著。也已经开发出了各种模型来测定本发明的聚乙二醇化分子的抗血管生成和抗新血管生成作用。这些模型中的一些已经描述在US5,733,876(1998年3月31日″Methodofinhibitingangiogenesis″)和5,135,919(1992年8月4日″Methodandapharmaceuticalcompositionfortheinhibitionofangiogenesis″)。其它测试包括无壳(shell-less)尿囊绒膜(CAM)，Taylor和Folkman；Nature297307(1982)，以及Crum等人Science2301375(1985)；Folkman等人在J.Exp.Med.133275(1971)中的小鼠背侧气囊方法和，theratcornealmicropocketassayofGimbrone，Jr.等人J.Natl.CancerInst.52413(1974)，其中通过在各角膜中移植浸渍在乙烯-乙酸乙烯酯共聚物小球中的500ng的碱性的bFGF(bovine，R&DSystems，Inc.)，在(CharlesRiver，Japan)雄性成年大鼠Sprague-Dawley品系(strain)中诱导角膜血管生成。此外，存在一种模型，其中在植入MCF-7乳房癌或NIH-OVCAR-3卵巢癌细胞后，在NIH-Swiss或无胸腺裸体同型结合(nu/nu)小鼠中诱导血管发生，如Lindner和Borden；Int.J.Cancer71456(1997)所述。如上所述，其它的肿瘤细胞系，包括但是不限于，SK-MEL-1人恶性黑素瘤细胞，也可以用来诱导血管发生。可以对未修饰的和本发明的聚乙二醇化的INF-β-1a蛋白质进行各种剂量，各种剂量频率和各种持续时间的测试。测试聚乙二醇化的鼠和大鼠IFN-β在动物模型中抗血管生成作用的其它方法包括，但是不局限于，在下面文献中描述的筛选新的潜在的抗癌药物的方法theoriginalCancerChemotherapyReports，Part3，Vol.3，No.2，1972年9月，和thesupplementInVivoCancerModels，1976-1982，NIHPublicationNo.84-2635，1984年2月。由于I型干扰素的种属特异性，为了评价啮齿类动物模型中聚乙二醇化的IFN-β的抗血管生成活性，制备聚乙二醇化的啮齿类动物IFN-β制剂(例如鼠和大鼠)。通过测定聚乙二醇化的鼠IFN-β对皮下移植的Lewis肺癌的抗血管生成作用的方法，举例说明这些筛选方法。肿瘤系来源在1951年，这种肿瘤系自发地以肺癌产生在C57BL/6小鼠中。测试步骤概述将肿瘤碎片(fragment)皮下移植到B6D2F1小鼠的腋区。肿瘤移植后多天，以各种剂量，皮下(SC)或腹膜内(IP)给予测试药物(例如，本发明的聚乙二醇化的干扰素)。所测量参数是半数存活时间。结果表示为对照存活时间的百分比。动物繁殖C57BL/6小鼠。试验B6D2F1小鼠。体重小鼠在3g重量范围内，雄性小鼠的最小体重为18g，雌性小鼠的最小体重为17g。性别在一个实验中，所有的试验和对照动物使用一种性别。来源如果可行的话，在一个实验中对所有动物使用一个来源。实验规模每试验组十只动物。肿瘤转移繁殖碎片制备2-4mm的SC供体肿瘤碎片时间13-15天。位置该腋区皮下移植该切片，在腹股沟区穿刺。试验块制备2-4mm的SC供体肿瘤块。时间13-15天。位点该腋区皮下移植该切片，在腹股沟区穿刺。试验方案第0天移植肿瘤，进行细菌培养。在每一个奇数编号的实验中试验阳性对照化合物。制备材料。每天记录死亡数。第1天检查培养物。如果污染，则放弃实验。使动物随机化。根据指示处理(在第1天和下面的几天中)。第2天再检查培养物。如果污染，则放弃实验。第5天称重2和最初测试药剂毒性评价的一天。第14天对照早期死亡日。第48天对照无摄取日。第60天结束并评价实验。检查肺肿瘤。质量控制在每个奇数实验中安排阳性对照化合物(NSC26271；每次注射剂量为100mg/kg的环磷酰胺(Cytoxan))，其方案是只在第1天腹膜内注射。阳性对照的测试/对照下限是140％。可接受的未处理对照半数存活时间是19-35.6天。评价所测的参数是半数存活时间。计算第1天和第5天的平均动物体重。计算所有测试组的测试/对照比值。计算实验期间和最后评价日的平均动物体重。计算存活大于65％的所有测试组在第5天的测试/对照比值。小于85％的测试/对照比值指示有毒性。在评价毒性时还可以使用过量体重变化差异(测试减去对照)。活性标准初始测试/对照比值高于或等于140％被认为是展示中度活性所必需的。可重复的测试/对照比值高于或等于150％被认为有显著活性。实施例8测试聚乙二醇化的人IFN-β-1a和聚乙二醇化的啮齿类动物IFNs-β的抗增殖和抗肿瘤作用的体内模型各种体内模型可以用来测试未修饰的和本发明的聚乙二醇化的人IFNs-β-1a的抗增殖和抗肿瘤作用。在Bailon等人BioconjugateChemistry12195(2001)中描述的模型中，无胸腺裸鼠(Harlan)在后侧腹皮下移植2×106人肾A498、人肾ACHN或人肾G402细胞，使肿瘤生长3-6周。然后以各种剂量、各种剂量频率和各种持续时间给予未修饰的或聚乙二醇化的人IFN-β-1a，测定肿瘤体积，并在治疗之间对照。在另一个由Lindner和Borden在J.InterferonCytokineRes17681(1997)中描述的模型中，在无胸腺裸体(nu/nu)卵巢切除的雌性BALB/c小鼠中，在最接近腋的覆盖乳腺的真皮中，移植2×106MCF-7(加上雌二醇)、MDA-MB-231、MDA-MB-468或BT-20人乳房癌细胞、NIH-OVCAR-3人卵巢癌细胞、HT-29人结肠癌细胞或SK-MEL-1或FEMX人恶性黑素瘤(melanoma)细胞，肿瘤的大小以时间函数进行评价。测试聚乙二醇化的人IFN-β-1a的抗增殖和抗肿瘤作用的其它模型包括(但是不局限于)Qin等人在MolecularTherapy4356(2001)中描述的局部和转移性的肺癌模型，以及Tada等人在JClinicalInvestigation10883(2001)中描述的人结肠直肠癌肝转移的裸鼠异种移植模型。在动物模型中测试聚乙二醇化的鼠科和大鼠的IFN-β的抗增殖和抗肿瘤作用的其它方法包括(但是不局限于)Odaka等人在CancerRes616201(2001)中描述的恶性间皮瘤的小鼠模型，Qin等人在MolecularTherapy4356(2001)中描述的局部和转移性肺癌模型，以及Tada等人在JClinicalInvestigation10883(2001)中描述的结肠直肠癌肝转移的同源小鼠模型。实施例9测试聚乙二醇化的鼠IFN-β-1a和聚乙二醇化的人IFN-β-1a的抗病毒作用的体内模型体内小鼠模型可以用来测试HBV-转基因SCID小鼠中未修饰的和聚乙二醇化的鼠IFN-β对人乙型肝炎病毒(HBV)的作用。Larkin等人，NatureMedicine5907(1999)。在这个模型中，携带人HBV基因组的头尾相接(head-to-tail)二聚物的转基因SCID小鼠，在肝脏中具有可检测含量的HBV复制形式和前基因组RNA以及在血清中具有HBV病毒。转基因小鼠的肝细胞也是HBsAg、HBcAg和HbxAg蛋白质阳性的，表现出病毒复制的特征。在这个模型中，比较未修饰的和聚乙二醇化的鼠IFN-β的方案的一个例子如下给出具有可比较的病毒滴度的30只小鼠(5组，每组5只，另外5只备用)在两个独立时间点(至少相隔1周)进行滴定，以建立基线滴度和保证它们的滴度在给予鼠IFN-β前保持恒定。5只小鼠的组每周皮下给予下列样品三次(星期一、星期三和星期五)，如表7中所示。表7组给予的样品1赋形剂对照组(1mg/mL鼠血清清蛋白，MSA)2在1mg/mLMSA中的30U未修饰的鼠IFN-β3在1mg/mLMSA中的300U未修饰的鼠IFN-β4在1mg/mLMSA中的3000U未修饰的鼠IFN-β5在1mg/mLMSA中的聚乙二醇化的鼠IFN-β6在1mg/mLMSA中的300U聚乙二醇化的鼠IFN-β7在1mg/mLMSA中的3000U聚乙二醇化的鼠IFN-β在给药期间每周测定病毒滴度，给药后每周至双周测定病毒滴度。病毒滴度对时间进行作图，用以对赋形剂治疗的动物和IFN-β治疗的动物，在清除率和病毒滴度重建方面进行比较。然后，以10-20只小鼠为一组，总共30-60只小鼠(10-20只用于对照，10-20只用于未修饰的鼠IFN-β，10-20只用于聚乙二醇化的鼠IFN-β)，用合适剂量的未修饰的和聚乙二醇化的鼠IFN-β进行第二次研究。如上所述，评价病毒滴度，处死老鼠时，对血清分析病毒滴度和通过SDS-PAGE和蛋白质印迹法分析HbsAg。同时除去肝脏，根据需要冷冻或固定，并且在HbsAg、HbcAg和HbxAg存在下染色。本领域所熟知的其它合适的组织、组织化学或生物化学试验，也可以在血清和组织样品中进行。体内小鼠模型还可以用来测试在携带嵌合体人肝脏的小鼠中，未修饰的和聚乙二醇化的人IFN-β-1a，对人丙型肝炎病毒(HCV)的含量的作用。Mercer等人，NatureMedicine7927(2001)。在这个模型中，将正常人肝细胞嫁接于携带纤溶酶原激活物转基因的SCID小鼠(Alb-uPA)上，老鼠用来自感染不同基因型HCV的人的血清接种。嫁接的人肝细胞被病毒和病毒复制物感染。血清中HCVRNA的含量以及肝脏细胞中阳性和阴性(复制形式)RNA的含量可以通过PCR确定。在转基因HBVSCID小鼠中，进行一种与(但不局限于)上面描述的未修饰的和聚乙二醇化的鼠IFN-β那些相似的合适的研究方案，用以评价在这个模型中未修饰的和聚乙二醇化的人IFN-β-1a的效果，即在嫁接的人肝脏组织中，测定对HCV滴度、肝脏组织学、血清ALT含量和HCV复制形式的存在的治疗效果。其它本领域技术人员所熟知的合适的组织、组织化学或生物化学试验，也可以在血清和组织样品中进行。权利要求1.一种活化的具有式I结构的聚亚烷基二醇聚合物式I其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基(包括稠合双环和桥连双环的环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个R′、Z和Z′独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基，C3-C8的饱和或不饱和环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚和烷硫基；R是适合在式I的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分；m是0或1；每个n独立地是0或1-5的整数；和p是1、2或3。2.权利要求1的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。3.权利要求1的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，或直链或支链的C1-C20烷基；a是4-10,000的整数。4.权利要求1的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是适合在式I的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。5.权利要求4的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E是甲基。6.权利要求4的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。7.权利要求4的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E具有式III的结构式III其中每个Q、X、Y、Z、m和独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。8.权利要求4的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E具有式IV的结构式IV其中每个X、Z和n独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。9.权利要求7的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中R″选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。10.权利要求8的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。11.权利要求4的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E是可检测的标记。12.权利要求11的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E选自放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分和量子点。13.权利要求1的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中Q是取代或未取代的烷芳基。14.一种具有式Ia结构的活化聚亚烷基二醇聚合物式Ia其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基(包括稠合双环和桥连双环的环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基，C3-C8的饱和或不饱和环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚和烷硫基。R是适合在式I的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分；m是0或1；和n是0或1-5的整数。15.权利要求14的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。16.权利要求14的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢或直链或支链的C1-C20烷基，a是4-10,000的整数。17.权利要求14的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是适合在式I的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。18.权利要求17的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E是甲基。19.权利要求17的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。20.权利要求17的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E具有式III的结构式III其中每个Q、X、Y、Z、m和n独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。21.权利要求17的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E具有式IV的结构式IV其中每个X、Z和n独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。22.权利要求20的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中R″选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。23.权利要求17的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。24.权利要求17的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E是可检测的标记。25.权利要求24的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E选自放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分和量子点。26.权利要求14的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中Q是取代或未取代的烷芳基。27.一种具有式V结构的活化聚亚烷基二醇聚合物式V其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R是适合在式V的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分；每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；m是0或1；d是0或1-4的整数；和n是0或1-5的整数。28.权利要求27的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。29.权利要求27的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢或直链或支链的C1-C20烷基，a是4-10,000的整数。30.权利要求29的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E是甲基。31.权利要求27的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是适合在式V的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。32.权利要求31的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。33.权利要求31的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E具有式III的结构式III其中Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；X、Y、Z、m和n如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。34.权利要求31的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E具有式IV的结构式IV其中X、Z和n独立地如上所定义；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。35.权利要求33的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中R″选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。36.权利要求34的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。37.权利要求31的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E是可检测的标记。38.权利要求37的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E选自放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分和量子点。39.权利要求27的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中X和Y，如果存在，是氧。40.一种具有式VI结构的活化聚亚烷基二醇聚合物式VI其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；m是0或1；d是0或1-4的整数；和n是0或1-5的整数。41.权利要求40的活化聚亚烷基二醇聚合物，其具有结构式VII的结构式VII其中P是聚亚烷基二醇聚合物；Z是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；和n是0或1-5的整数。42.权利要求41的活化聚亚烷基二醇聚合物，其具有结构式VIII的结构式VIII其中P是聚亚烷基二醇聚合物，n是0或1-5的整数。43.权利要求42的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，可检测的标记，或者是适合在式VIII的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。44.权利要求42的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中环取代基位于间位或对位。45.权利要求40的活化聚亚烷基二醇聚合物，其具有结构式IX的结构式IX其中P是聚亚烷基二醇聚合物；每个n和u独立地是0或1-5的整数；和Z是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团。46.权利要求45的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中环取代基位于间位或对位。47.权利要求45的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，可检测的标记，或者是适合在式IX的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。48.一种具有式X结构的活化聚亚烷基二醇聚合物式X其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；R′是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；Z和Z′分别是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基，条件是Z或Z′中的至少一个不是氢；R是适合在式X的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分；每个n独立地是0或1-5的整数；和p是1、2或3。49.权利要求48的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。50.权利要求48的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，或者是可检测的标记；以及a是4-10,000的整数。51.权利要求50的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E是甲基。52.权利要求48的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是适合在式X的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。53.权利要求52的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。54.权利要求52的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E具有式III的结构式III其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R′和每个Z独立地如上所述；m是0或1；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；每个n独立地是0或1-5的整数；和R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。55.权利要求52的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E具有式IV的结构式IV其中每个X、Z和n独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。56.权利要求54的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中R″选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。57.权利要求55的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。58.权利要求50的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E是可检测的标记。59.权利要求57的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E选自放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分和量子点。60.一种具有式Xa结构的活化聚亚烷基二醇聚合物式Xa其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；R′是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；Z是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R是适合在式X的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分；和n是0或1-5的整数。61.权利要求60的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。62.权利要求60的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，或者是可检测的标记；以及a是4-10,000的整数。63.权利要求62的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E是甲基。64.权利要求60的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是适合在式X的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。65.权利要求64的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。66.权利要求64的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E具有式III的结构式III其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R′和每个Z独立地如上所述；m是0或1；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；每个n独立地是0或1-5的整数；和R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。67.权利要求64的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E具有式IV的结构式IV其中每个X、Z和n独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R″是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。68.权利要求66的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中R″选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。69.权利要求67的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。70.权利要求62的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E是可检测的标记。71.权利要求69的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E选自放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分和量子点。72.权利要求60的活化聚亚烷基二醇聚合物，其具有式XI的结构式XI其中P是聚亚烷基二醇聚合物；和n和Z如定义所示。73.权利要求62的活化聚亚烷基二醇的，其具有式XII的结构式XII其中n、a和Z如定义所示。74.权利要求73的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中Z是甲基。75.权利要求73的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中n是1。76.一种具有式XIII结构的活化聚亚烷基二醇聚合物式XIII其中a是4到10,000的整数。77.一种包含权利要求1的活化聚亚烷基二醇化合物和生物活性化合物或其前体的组合物。78.权利要求77的组合物，其中生物活性化合物或其前体选自肽、肽类似物、蛋白质、酶、小分子、染料、脂质、核苷、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、糖、低聚糖、细胞、病毒、脂质体、微颗粒、表面和微团。79.一种包含权利要求48的活化聚亚烷基二醇化合物和生物活性化合物或其前体的组合物。80.权利要求79的组合物，其中生物活性化合物或其前体选自肽、肽类似物、蛋白质、酶、小分子、染料、脂质、核苷、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、糖、低聚糖、细胞、病毒、脂质体、微颗粒、表面和微团。81.一种具有式XIV结构的试剂式XIV其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基、取代或未取代的芳基或杂芳基、或者取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个R′、Z和Z′独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基，C3-C8的饱和或不饱和环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是连接部分；B是生物活性化合物或其前体；m是0或1；每个n独立地是0或1-5的整数；和p是1、2或3。82.权利要求81的试剂，其中R*由选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛的部分与生物活性化合物或其前体反应形成。83.权利要求81的试剂，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，或者是可检测的标记；以及a是4-10,000的整数。84.权利要求83的试剂，其中E是甲基。85.权利要求81的试剂，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是适合在式XIV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。86.权利要求85的试剂，其中E与另一个生物活性化合物B形成键。87.权利要求85的试剂，其中E与不是B的生物活性化合物形成键。88.权利要求85的试剂，其中E与生物活性化合物B形成另外的键。89.权利要求85的试剂，其中E选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。90.权利要求85的试剂，其中E具有式III的结构式III其中每个Q、X、Y、Z、m和n独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。91.权利要求85的试剂，其中E具有式IV的结构式IV其中每个X、Z和n独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。92.权利要求90的试剂，其中R″选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。93.权利要求91的试剂，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。94.权利要求83的试剂，其中E是可检测的标记。95.权利要求94的试剂，其中E选自放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分和量子点。96.权利要求81的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中Q是取代或未取代的烷芳基。97.一种具有式XIVa结构的试剂式XIVa其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环状烷基或环状杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是连结部分；B是生物活性化合物或其前体；m是0或1；和n是0或1-5的整数。98.权利要求97的试剂，其中R*由选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛的部分与生物活性化合物或其前体反应形成。99.权利要求97的试剂，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，或者是可检测的标记；以及a是4-10,000的整数。100.权利要求99的试剂，其中E是甲基。101.权利要求97的试剂，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是适合在式XIV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。102.权利要求101的试剂，其中E与另一个生物活性化合物B形成键。103.权利要求101的试剂，其中E与不是B的生物活性化合物形成键。104.权利要求101的试剂，其中E与生物活性化合物B形成另外的键。105.权利要求101的试剂，其中E选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。106.权利要求101的试剂，其中E具有式III的结构式III其中每个Q、X、Y、Z、m和n独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。107.权利要求101的试剂，其中E具有式IV的结构式IV其中每个X、Z和n独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。108.权利要求106的试剂，其中R″选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。109.权利要求106的试剂，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。110.权利要求99的试剂，其中E是可检测的标记。111.权利要求110的试剂，其中E选自放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分和量子点。112.权利要求97的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中Q是取代或未取代的烷芳基。113.一种具有式XV结构的试剂式XV其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是连结部分；B是生物活性化合物或其前体；m是0或1；d是0或1-4的整数；和n是0或1-5的整数。114.权利要求113的试剂，其中R*由选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛的部分与生物活性化合物或其前体反应形成。115.权利要求113的试剂，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，或者是可检测的标记；以及a是4-10,000的整数。116.权利要求115的活化聚亚烷基二醇聚合物，其中E是甲基。117.权利要求113的试剂，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是适合在式XV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。118.权利要求117的试剂，其中E选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。119.权利要求117的试剂，其中E具有式III的结构式III其中Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个X、Y、Z、m和n独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。120.权利要求117的试剂，其中E具有式IV的结构式IV其中X、Z和n如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。121.权利要求119的试剂，其中R″选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。122.权利要求120的试剂，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。123.权利要求115的试剂，其中E是可检测的标记。124.权利要求123的试剂，其中E选自放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分和量子点。125.一种具有式XVI结构的试剂式XVI其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是连结部分；B是生物活性分子；m是0或1；d是0或1-4的整数；和n是0或1-5的整数。126.权利要求125的试剂，其中R*是亚甲基基团，B是包含有氨基的生物活性分子，其中亚甲基基团与B上的氨基形成键。127.权利要求126的试剂，其中胺选自肽的氨基末端、肽的氨基酸侧链的胺、和糖基化肽的糖基化取代基的胺。128.权利要求127的试剂，其中胺是肽的氨基末端。129.权利要求128的试剂，其中肽是干扰素。130.权利要求129的试剂，其中干扰素是干扰素-β。131.权利要求130的试剂，其中干扰素-β是干扰素-β-1a。132.权利要求125的试剂，具有式XVII的结构式XVII其中P是聚亚烷基二醇聚合物；Z是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；R*是连结部分；B是生物活性分子；和n是0或1-5的整数。133.权利要求132的试剂，其中R*是亚甲基，B是通过胺连接的生物活性分子。134.权利要求133的试剂，其中胺是肽的氨基末端。135.权利要求134的试剂，其中肽是干扰素。136.权利要求135的试剂，其中肽是干扰素-β。137.权利要求136的试剂，其中干扰素-β是干扰素-β-1a。138.权利要求125的试剂，具有式XVIII的结构式XVIII其中P是聚亚烷基二醇聚合物；R*是连结部分；B是生物活性分子；和n是1或2。139.权利要求138的试剂，其中R*是亚甲基，B是通过胺连接的生物活性分子。140.权利要求139的试剂，其中胺是肽的氨基末端。141.权利要求140的试剂，其中肽是干扰素。142.权利要求141的试剂，其中干扰素-β是干扰素-β-1a。143.权利要求125的试剂，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，可检测的标记，或者是适合在式XVI的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。144.权利要求143的试剂，其中E是甲基。145.权利要求125的试剂，其具有式XIX的结构式XIX其中P是聚亚烷基二醇聚合物；每个n和u独立地是0或1-5的整数；Z是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；R*是连结部分；和B是生物活性分子。146.权利要求145的试剂，其中R*是亚甲基，B是通过胺连接的生物活性分子。147.权利要求146的试剂，其中胺是肽的氨基末端。148.权利要求147的试剂，其中肽是干扰素。149.权利要求148的试剂，其中干扰素-β是干扰素-β-1a。150.权利要求143的试剂，其中E选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。151.权利要求143的试剂，其中E具有式III的结构式III其中Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个X、Y、Z、m和n独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。152.权利要求143的试剂，其中E具有式IV的结构式IV其中X、Z和n如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。153.权利要求151的试剂，其中R″选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。154.权利要求152的试剂，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。155.权利要求143的试剂，其中E是可检测的标记。156.权利要求155的试剂，其中E选自放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分和量子点。157.一种式XX的试剂式XX其中每个X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环状烷基或环状杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；R*和R**独立地是连结部分；B和B′独立地是生物活性分子；m是0或1；d是0或1-4的整数；a是4-10,000的整数；和n是0或1-5的整数。158.权利要求157的试剂，其中B和B′是相同的生物活性分子。159.权利要求157的试剂，其中B和B′是不同的生物活性分子。160.一种式XXI的试剂式XXI其中X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；R*和R**独立地是连结部分；B和B′独立地是生物活性分子；m是0或1；d是0或1-4的整数；a是4-10,000的整数；和n是0或1-5的整数。161.权利要求160的试剂，其中B和B′是相同的生物活性分子。162.权利要求160的试剂，其中B和B′是不同的生物活性分子。163.一种具有式XXII结构的试剂式XXII其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；R′是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个Z和Z′独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基，条件是至少一个Z或Z′不是氢；R*是连结部分；B是生物活性分子；每个n是0或1-5的整数；和p是1、2或3。164.权利要求163的试剂，其中R*由选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛的部分与生物活性化合物或其前体反应形成。165.权利要求163的试剂，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，或者是可检测的标记；以及a是4-10,000的整数。166.权利要求165的试剂，其中E是甲基。167.权利要求163的试剂，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是适合在式II的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数168.权利要求167的试剂，其中E与不是B的生物活性化合物连接形成键。169.权利要求167的试剂，其中E与生物活性化合物B形成另外的键。170.权利要求167的试剂，其中E选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。171.权利要求167的试剂，其中E具有式III的结构式III其中P是聚亚烷基二醇聚合物；每个X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环状烷基或环状杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R′和每个Z独立地如上所述；m是0或1；每个n独立地是0或1-5的整数；R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分；和每个W独立地是氢或C1-C7烷基。172.权利要求167的试剂，其中E具有式IV的结构式IV其中每个X、Z和n独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。173.权利要求171的试剂，其中E选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。174.权利要求172的试剂，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。175.权利要求165的试剂，其中E是可检测的标记。176.权利要求175的试剂，其中E选自放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分和量子点。177.权利要求163的试剂，其中R*是亚甲基，B是通过胺连接的生物活性分子。178.权利要求177的试剂，其中胺是肽的氨基末端。179.权利要求178的试剂，其中肽是干扰素。180.权利要求179的试剂，其中肽是干扰素-β。181.权利要求180的试剂，其中干扰素-β是干扰素-β-1a。182.一种具有式XXIIa结构的试剂式XXIIa其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；R′是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；Z是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是连结部分；B是生物活性分子；和n是0或1-5的整数。183.权利要求182的试剂，其中R*由选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛的部分与生物活性化合物或其前体反应形成。184.权利要求182的试剂，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是氢，直链或支链的C1-C20烷基，或者是可检测的标记；以及a是4-10,000的整数。185.权利要求184的试剂，其中E是甲基。186.权利要求182的试剂，其中P是具有式II结构的聚乙二醇式IIE-(O-CH2CH2)a-，其中E是适合在式II的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分，a是4-10,000的整数。187.权利要求186的试剂，其中E与不是B的生物活性化合物连接形成键。188.权利要求186的试剂，其中E与生物活性化合物B形成另外的键。189.权利要求186的试剂，其中E选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。190.权利要求186的试剂，其中E具有式III的结构式III其中P是聚亚烷基二醇聚合物；每个X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环状烷基或环状杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R′和每个Z独立地如上所述；m是0或1；每个n独立地是0或1-5的整数；R″是适合在式III的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分；和每个W独立地是氢或C1-C7烷基。191.权利要求186的试剂，其中E具有式IV的结构式IV其中每个X、Z和n独立地如定义所示；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；和R是适合在式IV的化合物和生物活性化合物或其前体之间形成键的部分。192.权利要求190的试剂，其中R″选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。193.权利要求191的试剂，其中R选自羧酸、酯、醛、醛水合物、缩醛、羟基、被保护的羟基、碳酸酯、链烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、取代或未取代的硫醇、卤素、取代或未取代的胺、被保护的胺、酰肼、被保护的酰肼、琥珀酰亚胺基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、二硫代吡啶、乙烯基吡啶、碘乙酰胺、环氧化物、羟基琥珀酰亚胺基、吡咯、马来酰亚胺、砜、烯丙基、乙烯砜、2，2，2-三氟乙烷磺酰基、磺基-N-琥珀酰亚胺基、二酮、甲磺酰基、甲苯磺酰基和乙二醛。194.权利要求184的试剂，其中E是可检测的标记。195.权利要求194的试剂，其中E选自放射性同位素、荧光部分、磷光部分、化学发光部分和量子点。196.权利要求182的试剂，其中R*是亚甲基，B是通过胺连接的生物活性分子。197.权利要求196的试剂，其中胺是肽的氨基末端。198.权利要求197的试剂，其中肽是干扰素。199.权利要求198的试剂，其中肽是干扰素-β。200.权利要求199的试剂，其中干扰素-β是干扰素-β-1a。201.权利要求182的试剂，具有式XXIII的结构式XXIII其中n、a、R*、B和Z如定义所示。202.权利要求201的试剂，其中Z是甲基，n是1。203.一种式XXIV的试剂式XXIV其中每个X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环状烷基或环状杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；R*和R**独立地是连结部分；B和B′独立地是生物活性分子；m是0或1；a是4-10,000的整数；和每个n独立地是0或1-5的整数。204.权利要求203的试剂，其中B和B′是相同的生物活性分子。205.权利要求203的试剂，其中B和B′是不同的生物活性分子。206.一种式XXV的试剂式XXV其中X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；R*和R**独立地是连结部分；B和B′独立地是生物活性分子；a是4-10,000的整数；和每个n独立地是0或1-5的整数。207.权利要求206的试剂，其中B和B′是相同的生物活性分子。208.权利要求206的试剂，其中B和B′是不同的生物活性分子。209.一种药物组合物，包含权利要求77的组合物和药学上可接受的载体。210.一种药物组合物，包含权利要求79的组合物和药学上可接受的载体。211.一种药物组合物，包含权利要求81的试剂和药学上可接受的载体。212.一种药物组合物，包含权利要求113的试剂和药学上可接受的载体。213.一种药物组合物，包含权利要求125的试剂和药学上可接受的载体。214.一种药物组合物，包含权利要求132的试剂和药学上可接受的载体。215.一种药物组合物，包含权利要求157的试剂和药学上可接受的载体。216.一种药物组合物，包含权利要求160的试剂和药学上可接受的载体。217.一种药物组合物，包含权利要求163的试剂和药学上可接受的载体。218.一种药物组合物，包含权利要求201的试剂和药学上可接受的载体。219.一种药物组合物，包含权利要求203的试剂和药学上可接受的载体。220.一种药物组合物，包含权利要求206的试剂和药学上可接受的载体。221.权利要求209-220任意一项的药物组合物，还包含其它的生物活性剂。222.权利要求221的药物组合物，其中生物活性剂选自肽、肽类似物、蛋白质、酶、小分子、染料、脂质、核苷、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、糖、低聚糖、细胞、病毒、脂质体、微颗粒、表面和微团。223.权利要求222的药物组合物，其中生物活性剂是抗病毒剂。224.一种组合物，包含权利要求1的化合物和生物活性化合物或其前体的反应产物。225.权利要求222的组合物，具有式XIV的结构式XIV其中所有变量如定义所示；并且其中R*是由R与在生物活性化合物或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；和B是生物活性化合物或其前体。226.一种试剂，包含权利要求27的化合物和生物活性化合物或其前体的反应产物。227.权利要求226的试剂，具有式XV的结构式XV其中所有变量如定义所示；并且其中R*是由R与在生物活性化合物或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；和B是生物活性化合物或其前体。228.权利要求226的试剂，具有式XX的结构式XX其中所有变量如定义所示；并且其中每个W独立地是氢或C1-C7烷基；R*是由R与在生物活性化合物B或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；R**是由R″与在生物活性化合物B′或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；和B和B′独立地是生物活性化合物或其前体。229.权利要求226的试剂，具有式XXI的结构式XXI其中所有变量如定义所示；并且其中每个W独立地是氢或C1-C7烷基；R*是由R与在生物活性化合物B或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；R**是由R与在生物活性化合物B′或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；和B和B′独立地是生物活性化合物或其前体。230.一种试剂，包含权利要求40的化合物和生物活性化合物或其前体的反应产物。231.权利要求230的试剂，具有式XVI的结构式XVI其中所有变量如定义所示；并且其中R*是由R与在生物活性化合物或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；和B是生物活性化合物或其前体。232.一种试剂，包含权利要求41的化合物和生物活性化合物或其前体的反应产物。233.权利要求232的试剂，具有式XVII的结构式XVII其中所有变量如定义所示；并且其中R*是由R与在生物活性化合物或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；和B是生物活性化合物或其前体。234.一种试剂，包含权利要求42的化合物和生物活性化合物或其前体的反应产物。235.权利要求234的试剂，具有式XVIII的结构式XVIII其中所有变量如定义所示；并且其中R*是由R与在生物活性化合物或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；和B是生物活性化合物或其前体。236.一种试剂，包含权利要求45的化合物和生物活性化合物或其前体的反应产物。237.权利要求236的试剂，具有式XIX的结构式XIX其中所有变量如定义所示；并且其中R*是由R与在生物活性化合物或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；和B是生物活性化合物或其前体。238.一种试剂，包含权利要求48的化合物和生物活性化合物或其前体的反应产物。239.权利要求238的试剂，具有式XXII的结构式XXII其中所有变量如定义所示；并且其中R*是由R与在生物活性化合物或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；和B是生物活性化合物或其前体。240.权利要求238的试剂，具有式XXIV的结构式XXIV其中所有变量如定义所示；并且其中每个W独立地是氢或C1-C7烷基；R*是由R与在生物活性化合物B或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；R**是由R″与在生物活性化合物B′或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；和B和B′独立地是生物活性化合物或其前体。241.权利要求238的试剂，具有式XXV的结构式XXV其中所有的变量如定义所示；并且其中每个W独立地是氢或C1-C7烷基；R*是由R与在生物活性化合物B或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；R**是由R与在生物活性化合物B′或其前体上的活性部分反应形成的连结部分；和B和B′独立地是生物活性化合物或其前体。242.一种治疗易受病毒感染的患者的方法，包括给患者服用有效量的具有式XIV结构的试剂式XIV其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基(包括稠合双环和桥连双环环结构)、取代或未取代的芳基或杂芳基、或者取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个R′、Z和Z′独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基，C3-C8的饱和或不饱和环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、氨磺酰、磺酸酯、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是连接部分；B是生物活性化合物或其前体；m是0或1；每个n是0或1-5的整数；和p是1、2或3。243.权利要求242的方法，其中B是生物活性肽。244.权利要求243的方法，其中B是干扰素。245.权利要求244的方法，其中B是干扰素-β-1a。246.权利要求242的方法，其中该试剂进一步包含选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。247.权利要求246的方法，其中抗病毒剂选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。248.权利要求242的方法，其中病毒感染是慢性丙型肝炎。249.一种治疗易受病毒感染的患者的方法，包括给患者服用有效量的具有式XIVa结构的试剂式XIVa其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环状烷基或环状杂烷基(包括稠合双环以及桥连双环的环结构)，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是连结部分；B是生物活性化合物或其前体；m是0或1；和n是0或1-5的整数。250.权利要求249的方法，其中B是生物活性肽。251.权利要求250的方法，其中B是干扰素。252.权利要求251的方法，其中B是干扰素-β-1a。253.权利要求249的方法，其中试剂还包含选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。254.权利要求253的方法，其中抗病毒剂选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。255.权利要求249的方法，其中病毒感染是慢性丙型肝炎。256.一种治疗易受病毒感染的患者的方法，包括给患者服用有效量的具有式XV结构的试剂式XV其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是连结部分；B是生物活性化合物或其前体；m是0或1；d是0或1-4的整数；和n是0或1-5的整数。257.权利要求256的方法，其中B是生物活性肽。258.权利要求257的方法，其中B是干扰素。259.权利要求258的方法，其中B是干扰素-β-1a。260.权利要求256的方法，其中试剂还包含选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。261.权利要求260的方法，其中抗病毒剂选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。262.权利要求256的方法，其中病毒感染是慢性丙型肝炎。263.一种治疗易受病毒感染的患者的方法，包括给患者服用有效量的具有式XVI结构的试剂式XVI其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是连结部分；B是生物活性分子；m是0或1；d是0或1-4的整数；和n是0或1-5的整数。264.权利要求263的方法，其中B是生物活性肽。265.权利要求264的方法，其中B是干扰素。266.权利要求265的方法，其中B是干扰素-β-1a。267.权利要求263的方法，其中试剂还包含选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。268.权利要求267的方法，其中抗病毒剂选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。269.权利要求263的方法，其中病毒感染是慢性丙型肝炎。270.一种治疗易受病毒感染的患者的方法，包括给患者服用有效量的具有式XX结构的试剂式XX其中每个X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*和R**独立地是连结部分；B和B′独立地是生物活性分子；m是0或1；d是0或1-4的整数；a是4-10,000的整数；和n是0或1-5的整数。271.权利要求270的方法，其中B是生物活性肽。272.权利要求271的方法，其中B是干扰素。273.权利要求272的方法，其中B是干扰素-β-1a。274.权利要求270的方法，其中试剂还包含选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。275.权利要求274的方法，其中抗病毒剂选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。276.权利要求270的方法，其中病毒感染是慢性丙型肝炎。277.一种治疗易受病毒感染的患者的方法，包括给患者服用有效量的具有式XXI结构的试剂式XXI其中每个X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；T1和T2独立地是不存在，或者是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；每个L独立地是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*和R**独立地是连结部分；B和B′独立地是生物活性分子；m是0或1；d是0或1-4的整数；a是4-10,000的整数；和每个n是0或1-5的整数。278.权利要求277的方法，其中B是生物活性肽。279.权利要求278的方法，其中B是干扰素。280.权利要求279的方法，其中B是干扰素-β-1a。281.权利要求277的方法，其中试剂还包含选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。282.权利要求281的方法，其中抗病毒剂选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。283.权利要求277的方法，其中病毒感染是慢性丙型肝炎。284.一种治疗易受病毒感染的患者的方法，包括给患者服用有效量的具有式XXII结构的试剂式XXII其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；R′是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；每个Z和Z′独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8的饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基，条件是Z或Z′中的至少一个不是氢；R*是连结部分；B是生物活性分子；m是0或1；每个n是0或1-5的整数；和p是1、2或3。285.权利要求284的方法，其中B是生物活性肽。286.权利要求285的方法，其中B是干扰素。287.权利要求286的方法，其中B是干扰素-β-1a。288.权利要求284的方法，其中试剂还包含选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。289.权利要求288的方法，其中抗病毒剂选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。290.权利要求284的方法，其中病毒感染是慢性丙型肝炎。291.一种治疗易受病毒感染的患者的方法，包括给患者服用有效量的具有式XXIIa结构的试剂式XXIIa其中P是聚亚烷基二醇聚合物；X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；R′是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；Z是直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团，C3-C8饱和或不饱和的环烷基或环杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基基团，或取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基基团，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*是连结部分；B是生物活性分子；m是0或1；和n是0或1-5的整数。292.权利要求291的方法，其中B是生物活性肽。293.权利要求292的方法，其中B是干扰素。294.权利要求293的方法，其中B是干扰素-β-1a。295.权利要求291的方法，其中试剂还包含选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。296.权利要求295的方法，其中抗病毒剂选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。297.权利要求291的方法，其中病毒感染是慢性丙型肝炎。298.一种治疗易受病毒感染的患者的方法，包括给患者服用有效量的具有式XXIV结构的试剂式XXIV其中每个X和Y独立地是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；Q是C3-C8的饱和或不饱和的环状烷基或环状杂烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或者是取代或未取代的烷芳基，其中烷基是C1-C20的饱和或不饱和的烷基或杂烷芳基，其中取代基选自卤素、羟基、羰基、羧酸酯、酯、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫代酸酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰、杂环基、芳烷基、芳香族部分、杂芳香族部分、亚氨基、甲硅烷基、醚和烷硫基；R*和R**独立地是连结部分；B和B′独立地是生物活性分子；m是0或1；a是4-10,000的整数；和每个n独立地是0或1-5的整数。299.权利要求298的方法，其中B是生物活性肽。300.权利要求299的方法，其中B是干扰素。301.权利要求300的方法，其中B是干扰素-β-1a。302.权利要求298的方法，其中试剂还包含选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。303.权利要求302的方法，其中抗病毒剂选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。304.权利要求298的方法，其中病毒感染是慢性丙型肝炎。305.一种治疗易受病毒感染的患者的方法，包括给患者服用有效量的具有式XXV结构的试剂式XXV其中X是O、S、CO、CO2、COS、SO、SO2、CONR′、SO2NR′或NR′；每个R′和Z独立地是氢，直链或支链的、饱和或不饱和的C1-C20烷基或杂烷基基团；R*和R**独立地是连结部分；B和B′独立地是生物活性分子；每个W独立地是氢或C1-C7烷基；a是4-10,000的整数；和每个n独立地是0或1-5的整数。306.权利要求305的方法，其中B是生物活性肽。307.权利要求306的方法，其中B是干扰素。308.权利要求307的方法，其中B是干扰素-β-1a。309.权利要求305的方法，其中试剂还包含选自小分子抗病毒剂、核酸抗病毒剂和肽抗病毒剂的生物活性剂。310.权利要求309的方法，其中抗病毒剂选自利巴韦林、levovirin、3TC、FTC、MB686、叠氮胸苷、无环鸟苷、更昔洛韦、酰胺三嗪核苷、VX-497、VX-950和ISIS-14803。311.权利要求305的方法，其中病毒感染是慢性丙型肝炎。312.一种治疗怀疑患有丙型肝炎感染的患者的方法，包括给患者服用权利要求209-220任意一项的组合物和抗病毒剂的组合。313.权利要求312的方法，其中组合物和抗病毒剂同时给药。314.权利要求312的方法，其中组合物和抗病毒剂依次给药。315.权利要求312的方法，其中组合物和抗病毒剂交替给药。316.权利要求312的方法，其中抗病毒剂是利巴韦林。全文摘要生物活性化合物与具有一个与化合物共价连接的部分的活化聚亚烷基二醇共轭作用，获得生物活性化合物的生物学活性和毒性减少。含聚亚烷基二醇共轭物和载体的药物组合物，通过给予患者具有聚亚烷基二醇共轭物的组合物，治疗疾病的方法。文档编号A61K45/06GK1630530SQ03805797公开日2005年6月22日申请日期2003年1月17日优先权日2002年1月18日发明者林克忠,R·布莱克·佩平斯基,陈玲玲,唐娜·M·赫斯,爱德华·Y·林,拉塞尔·C·彼得,达伦·P·贝克申请人:比奥根艾迪克Ma公司