专利名称：含有单一晶型的固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及以经口给药为目的的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的固体制剂。更详细的说，涉及含有2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的单一晶型的固体制剂及其制造方法。
背景技术：
如WO92/09279号说明书所述，2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸对生物体具有很强的黄嘌呤氧化酶抑制活性或减少尿酸作用，该化合物作为痛风或高尿酸血症的治疗药物倍受期待。
另外，WO99/65885号说明书中记载了2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的以下6种多晶型。即，粉末X线衍射图用反射角2θ来表示时，在约为6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°处具有特征峰的物质(A晶)，同样地，在约为6.76°、8.08°、9.74°、11.50°、12.22°、13.56°、15.76°、16.20°、17.32°、19.38°、21.14°、21.56°、23.16°、24.78°、25.14°、25.72°、26.12°、26.68°、27.68°及29.36°处具有特征峰的物质(B晶)，同样地，在约为6.62°、10.82°、13.36°、15.52°、16.74°、17.40°、18.00°、18.70°、20.16°、20.62°、21.90°、23.50°、24.78°、25.18°、34.08°、36.72°及38.04°处具有特征峰的物质(C晶)，同样地，在约为8.32°、9.68°、12.92°、16.06°、17.34°、19.38°、21.56°、24.06°、26.00°、30.06°、33.60°及40.34°处具有特征峰的物质(D晶)，同样地，在约为6.86°、8.36°、9.60°、11.76°、13.74°、14.60°、15.94°、16.74°、17.56°、20.00°、21.26°、23.72°、24.78°、25.14°、25.74°、26.06°、26.64°、27.92°、28.60°、29.66°及29.98°处具有特征峰的物质(G晶)，及非晶形(有时称为“E晶”)。
另外，WO99/65885号说明书中记载了A晶、C晶及G晶有利于长期保存时保持晶型，其中，考虑到在工业上的优势，优选A晶。
但是，该说明书中并没有记载和暗示工业上的优势具体是指什么。进一步，也没有证明A晶在工业上具有优势的证据(数据)。
本发明的发明者们经过锐意的研究，发现在2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的制剂化过程中，即使使用物理稳定性试验中被认为最稳定的晶型也无法得到药物溶出曲线无偏差的制剂，同时发现存在与原药结晶(含非晶形)的性质无关的适于制剂化的晶型，从而完成了本发明。
本发明的目的是提供稳定且溶出曲线偏差小的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的固体制剂。
发明内容
本发明提供含有2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的单一结晶、赋形剂及崩解剂的固体制剂。
本发明进一步提供含有2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的单一结晶、赋形剂及崩解剂的固体制剂的制造方法。
简要
图1为表示参考例1中B晶的结晶转化的粉末X线衍射图。
图2为表示参考例1中D晶的结晶转化的粉末X线衍射图。
图3为表示参考例1中E晶的结晶转化的粉末X线衍射图。
图4为表示参考例1(40℃/75％RH开口)中B晶的结晶转化速度的数据。
图5为表示参考例1(40℃/75％RH开口)中D晶的结晶转化速度的数据。
图6为表示参考例1(40℃/75％RH开口)中E晶的结晶转化速度的数据。
图7为含有实施例4中不同平均粒径的A晶(粒子1～4)的片剂的溶出曲线。
实施发明的最佳方式本发明的2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸(下面称作“本发明的药物”)的单一结晶(下面称作“本发明的药物的结晶”)是指，通过固体NMR法解析时含有特定的图谱的物质，或者含有特定的粉末X线衍射峰的物质。
本发明的结晶，即本发明的药物的A晶在用固体15N-NMR法解析时，在226ppm、228ppm、276ppm及282ppm处显示出具有特殊信号的图谱。另外，用固体13N-NMR法解析时，在20ppm处显示出几乎等值的二重峰。
进一步，本发明的结晶粉末X线衍射图谱用反射角2θ来表示时，在约为6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°处具有特征峰。
本发明的药物的结晶可以利用例如WO92/09279号说明书及WO99/65885号说明书记载的方法来制造。
本发明的固体制剂中所含的本发明药物的结晶的含量优选相对于固体制剂100重量份为在1重量份至50重量份的范围内。
另外，对于本发明的固体制剂中所含的本发明药物的结晶的平均粒径没有特别的限制。该平均粒径优选用图像解析法测定时为3μm以上50μm以下。
作为本发明的固体制剂的赋形剂可列举出乳糖、无水乳糖、结晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、D-甘露醇和磷酸氢钙，特别是优选乳糖、结晶纤维素、淀粉类或它们的组合。该赋形剂的含量相对于固体制剂100重量份为50～98重量份，优选60～95重量份。
作为本发明的固体制剂的崩解剂可列举出羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮。特别优选交联羧甲基纤维素钠和部分预胶化淀粉。该崩解剂的含量相对于固体制剂100重量份为1～25重量份，优选1.5～20重量份。
为了改良制剂的物理性质、外观或气味等，应需要可在本发明的固体制剂中添加公知的粘合剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂、稀释剂、着色剂、保存剂、防腐剂或矫味剂等。
作为本发明的粘合剂，可以使用以往公知的粘合剂，优选羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。该粘合剂的含量相对于固体制剂100重量份为0.5～25重量份，优选1～20重量份。
本发明的固体制剂可以通过压缩成型本发明的药物的结晶、赋形剂及崩解剂的混合物来制造。例如，有利用适当的混合机将本发明的药物结晶与制剂原料混合后，直接压片制造的方法等。另外，还可以使用利用干法造粒机或辊式造粒机的干法造粒来制造片剂用颗粒的方法，和利用水、乙醇或应需要使用粘合剂的溶液进行湿法造粒来制造片剂用颗粒的方法。
对本发明的固体制剂的剂型没有特别限定，作为例子可列举出片剂。
当本发明的固体制剂为片剂时，该片剂可以经过例如造粒、筛分、混合、及压片各工序来制造。进一步，加上包衣工序可以包覆片剂表面。
该片剂的具体制造例如下。
(1)造粒工序向以往公知的造粒机中投入本发明的药物的结晶、赋形剂、崩解剂、及粘合剂，向其喷水进行造粒，得到造粒物。
或者，向以往公知的造粒机中投入本发明的药物的结晶、赋形剂、崩解剂(除去粘合剂)，向其喷水进行造粒，也可以得到造粒物。
对于得到的造粒物的含水率(利用干燥减重法测量)，前者为17～26重量％，后者为10～16重量％左右。即，利用后者的方法可以用更少的水来造粒，而且可缩短生产时间。所谓的干燥减重法是指利用红外线照射加热粉体使其干燥，通过所含水分的蒸发引起的重量变化求出粉体中含水量(％)的方法。
另外，后者的方法容易使不同粒度的含量(不同粒度的造粒物中所含的主药含量)不变。
(2)筛分工序用期望的筛子将得到的造粒物筛分，除去粗大粒子(如710μm以上的粒子)。
(3)混合工序在筛分后的造粒物中加入崩解剂、润滑剂，混合，得到压片用粉体。
(4)压片工序用以往公知的旋转式压片机将得到的压片用粉体压片，得到素片。
在压片工序中，压片条件可以设定为以往公知的条件。优选压片压力为大于1300kgf/cm2小于5200kgf/cm2。
(5)包衣工序将包衣剂溶解于水中，配置包衣液。然后，利用以往公知的包衣装置使用包衣液给素片包衣，得到本发明的片剂。
对本发明的药物的结晶粒径没有特别的限制，优选平均粒径为3μm以上50μm以下(通过图像解析法测定)。平均粒径小于3μm时，秤量时容易飞散，有秤量和向装置中投入原料时需要注意的缺点。但是，不论那种粒径都可以用来制造本发明的固体制剂。
另外，当本发明的药物的平均粒径大于50μm时，制成固体制剂时的溶出曲线会产生偏差。
本发明通过使用单一的结晶(本发明的药物的结晶)可提供溶出曲线无偏差的固体制剂及其制造方法。但是，通过将本发明的药物的结晶的粒径控制在一定范围内，可提供具有更加均一的溶出曲线的固体制剂及其制造方法。
本发明通过使用单一的结晶(本发明的药物的结晶)可提供具有良好含量均一性的固体制剂及其制造方法。但是，通过将本发明的药物的结晶的粒径控制在一定范围内，可提供具有含量更加均一(即CV值小)的固体制剂及其制造方法。
本发明通过使用单一的结晶(本发明的药物的结晶)可提供在片剂等制剂化过程中，不会发生有效成分的结晶转化的、稳定的固体制剂及其制造方法。
本发明的药物优选以0.8～50mg/天的用量，1～3次/天的频率给药。
本发明的固体制剂及其制造方法可用作黄嘌呤氧化酶抑制剂、降尿酸药物、痛风治疗剂、或高尿酸血症治疗剂，及它们的制造方法。
通过给与本发明的固体制剂可以治疗痛风或高尿酸血症。
即，本发明提供了痛风或高尿酸血症的治疗方法及其制造方法。
进一步，本发明还提供了2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的单一结晶(A晶)的固体制剂的给药方法。
下面对实施例进行说明。但是，本发明并不仅限于以下的实施例。
实施例表I样品化学组成
结果
如上表的结果和图2所示，以模拟胃液处理Mab 36/2，处理后抗体的血细胞凝集抑制活性降低了6倍。
相比之下，在制备的抗体中加入初乳可以保护抗体免受胃蛋白酶和酸的作用。在初乳存在的情况下，被保护的抗体显示活性没有降低。
使用这个抗体模型，牛初乳被证明能够保护模拟胃环境中的抗体的活性。
参考文献Hilger C，Grigioni F，De Beaufort C，Michel G，Freilinger J and Hentges F(200 1).Differential binding of IgGand IgA antibodies to antigenic determinants of bovine serum albumin Clin Exp Immunol，123387-394.Deliyannis G Jackson D，Dyer w，Bates J，Coulter A，Harling-McNabb L，Brow L，(1998).Immunopotentiation of humoral and cellular responses to inactivated influenza vaccines by twodifferent-adjuvants with potential for human use.vaccine，162058-2068.Anders EM，Hartley C，Jackson D(1990).Bovine and mouse serum βinhibitors of influenza A viruses aremannose-binding lectins.Proc Natl Acad USA，874485-4489.
B晶非等值的二重峰C晶几乎等值的三重峰D晶2个单峰E晶宽峰G晶非等值的三重峰。
在下面的实施例中，通过上述波谱数据鉴定了各种晶型。
实施例1在搅拌转动流化床造粒机(New Marmerizer，NQ-125，不ニパウダル(Fuji Paudal)制)中投入2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的A晶体82.05g、乳糖(Pharmatose 200M、DMV制)328.61g、部分预凝胶化淀粉(PC-10、旭化成制)77.03g、羟丙基纤维素(HPC-SL、日本曹达制)12.31g，在送风温度60℃、送风量0.7m3/分下使之流动。然后，以16g/分的速度喷离子交换水后，在60℃下干燥，得到了含有约12重量％的主药的颗粒。将制得的颗粒通过震动筛机，除去710μm以上的粒子得到筛分颗粒。用十字旋转搅拌器(cross rotary mixer)(CM-10-S，tsukasa工业制)将24.6g交联羧甲基纤维素钠(AcDiSol、旭化成制)、6.15g硬脂酸镁(堺化学制)混合至1200g筛分颗粒中，得到压片用粉体。将该压片用粉体用旋转式压片机(HT-P18、铁工所制、片剂大小7mmΦ、压片压2500kfg/cm2)压片。用固体15N-NMR分析得到的制剂，发现在226ppm、228ppm、276ppm及282ppm处显示出锐峰，进一步用固体13C-NMR分析，发现20ppm处的峰为几乎等值的二重峰，因此确认制剂中的晶型全部为A晶。
比较例1作为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸，除使用了C晶之外，使用与实施例相同的方法制造了片剂。用固体15N-NMR分析得到的制剂，发现210ppm及282ppm处的峰变宽，进一步用固体13C-NMR分析，发现20ppm处的峰为宽峰，因此确认制剂中含有C晶和E晶。
比较例2作为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸，除使用了B晶之外，使用与实施例相同的方法制造了片剂。用固体15N-NMR分析得到的制剂，发现216ppm及222ppm处的峰变宽，284ppm处为宽峰，进一步用固体13C-NMR分析，发现20ppm处的峰为宽峰，因此确认制剂中含有B晶、G晶和E晶。
比较例3作为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸，除使用了D晶之外，使用与实施例相同的方法制造了片剂。用固体15N-NMR分析得到的制剂，发现216ppm、222ppm、229ppm、264ppm处的峰变宽，284ppm处为宽峰，进一步用固体13C-NMR分析，发现20ppm处的峰为宽峰，因此确认制剂中含有D晶、G晶和E晶。
比较例4作为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸，除使用了G晶之外，使用与实施例相同的方法制造了片剂。用固体15N-NMR分析得到的制剂，发现216ppm及222ppm处的峰变宽，284ppm处为宽峰，进一步用固体13C-NMR分析，发现20ppm处的峰为宽峰，因此确认制剂中含有G晶和E晶。
实施例2在40℃/75％RH的条件下保存实施例1中制造的片剂6个月，确认了刚刚制造后与保存后的含量的均一性及晶型。刚刚制造后的含量为99.72％，表示含量偏差的CV值(变异系数)为1.37％。保存后的含量保持在99.5％，而且其偏差的CV值为1.55％，显示了优良的均一性。另外，在刚刚制造后同样用固体15N-NMR对晶型进行了分析，发现在226ppm、228ppm、276ppm及282ppm处显示出锐峰，进一步用固体13C-NMR分析，发现20ppm处的峰为几乎等值的二重峰，因此确认制剂保持了A晶。
比较例5在40℃/75％RH的条件下保存比较例1-4中制造的片剂6个月，确认了刚刚制造后与保存后的含量的均一性及晶型。
对于比较例1中制造的制剂，其刚刚制造后的含量为100.37％，其偏差的CV值为1.11％。保存后的含量保持在99.5％以上，其偏差的CV值为1.68％，显示了优良的均一性。但是，通过固体NMR确认了晶型由C晶和E晶构成。另外，确认了保存后一部分E晶转化为G晶。对于比较例2中制造的制剂，其刚刚制造后的含量为99.75％，其偏差的CV值为1.11％。保存后的含量保持在99.5％以上，其偏差的CV值为1.90％，显示了优良的均一性。但是，通过固体NMR确认了晶型由B晶、G晶和E晶构成。另外，确认了保存后E晶比例减少，而G晶比例增加。
对于比较例3中制造的制剂，其刚刚制造后的含量为100.01％，其偏差的CV值为1.39％。保存后的含量保持在99.5％以上，其偏差的CV值为1.54％，显示了优良的均一性。但是，通过固体NMR确认了晶型由D晶、G晶和E晶构成。另外，确认了保存后E晶比例减少，而G晶比例增加。
对于比较例4中制造的制剂，刚刚制造后的含量为93.5％，其偏差的CV值为4.5％，相对于主药的装药量含量极低，偏差也大，达不到可以市售的水平。因此，对于比较例4的制剂没有实施保存试验。
实施例3对于实施例1中制造的制剂，比较了刚刚制造后及在40℃/75％RH的条件下保存6个月后的溶出曲线。使用pH5.5的Mcllvaine缓冲液作为试验溶液采用以浆法(Paddle method)实施了溶出试验，测试了分别用同一方法制造的3批(n＝3)共9个试验例。结果如表3所示。如表3所示，各点上的溶出率的偏差小，保存后依然保持了均一的溶出曲线。
表3
比较例6对于比较例1-3中制造的制剂，比较了刚刚制造后及在40℃/75％RH的条件下保存6个月后的溶出曲线。使用pH5.5的Mcllvaine缓冲液作为试验溶液采用以浆法实施了溶出试验，测试了分别用同一方法制造的3批(n＝3)共9个试验例。结果如表4～6所示。
如表4所示，比较例1的制剂在保存后与制造后相比，溶出曲线显示了延迟溶出。另外，发现了各点上的溶出率有偏差。推测这是由于保存引起的E晶转化为溶解性差的G晶所致。另外，推测各点的偏差是由于批次不同制剂中C晶与E晶的比例也不均匀，和E晶转化为G晶的转化量不定所致。
如表5所示，比较例2的制剂在保存后与制造后相比，溶出曲线显示了延迟溶出。另外，发现了各点上的溶出率有偏差。推测这是由于保存引起的B晶及E晶转化为溶解性差的G晶所致。另外，推测各点的偏差是由于批次不同制剂中B晶与E晶的比例也不均匀，和B晶及E晶转化为G晶的转化量不定所致。
如表6所示，比较例3的制剂在保存后与制造后相比，溶出曲线显示了延迟溶出。另外，发现了各点上的溶出率有偏差。推测这是由于保存引起的D晶及E晶转化为溶解性差的G晶所致。另外，推测各点的偏差是由于批次不同制剂中D晶与E晶的比例也不均匀，和D晶及E晶转化为G晶的转化量不定所致。
表4比较例1中制造的制剂的溶出曲线
表5比较例2中制造的制剂的溶出曲线
表6比较例3中制造的制剂的溶出曲线
实施例4作为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸，除使用了具有表7记载的4种平均粒径的A晶粒子(粒子1～4)之外，使用与实施例相同的方法制造了片剂(片芯)。使用由蒸馏水、聚乙二醇及羟丙甲基纤维素构成的包衣液，利用包衣机(High Coater HCT-30，FreundInd.)对得到的片剂(素片)进行包衣，制成了包衣片。
对得到的4种包衣片，使用pH5.5的Mcllvaine缓冲液作为试验溶液采用以浆法实施了溶出试验。结果如图7所示。
表7
1)图像解析法的测定结果测定机器(图像解析系统、显微镜用数码相机、生物显微镜)
权利要求
1.含有2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的单一结晶、赋形剂及崩解剂的固体制剂。
2.权利要求1所述的固体制剂，其中该单一结晶为在226ppm、230ppm、275ppm及282ppm处具有特征信号的固体15N-NMR图谱的晶型。
3.权利要求1所述的固体制剂，其中该单一结晶显示出用反射角2θ来表示时，在约为6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°处具有特征峰的粉末X线衍射图。
4.权利要求1所述的固体制剂，其中该赋形剂为选自乳糖、无水乳糖、结晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、D-甘露醇及磷酸氢钙中的1种以上。
5.权利要求1或4所述的固体制剂，其中相对于100重量份的固体制剂，含有50～98重量份的该赋形剂。
6.权利要求1所述的固体制剂，其中该崩解剂为选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的1种以上。
7.权利要求1或6所述的固体制剂，其中相对于100重量份的固体制剂，含有1～25重量份的该崩解剂。
8.权利要求1所述的固体制剂，进一步含有粘合剂。
9.权利要求8所述的固体制剂，其中粘合剂为选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮中的1种以上。
10.权利要求1所述的固体制剂，其中相对于100重量份的固体制剂，含有1～50重量份的该单一结晶。
11.权利要求1所述的固体制剂，其中该单一结晶的平均粒径为3μm以上50μm以下。
12.权利要求1所述的固体制剂，其中该固体制剂为片剂。
13.含有2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的单一结晶、赋形剂及崩解剂的固体制剂的制造方法。
14.权利要求13所述的固体制剂的制造方法，其中该单一结晶为在226ppm、230ppm、275ppm及282ppm处具有特征信号的固体15N-NMR图谱的晶型。
15.权利要求13所述的固体制剂的制造方法，其中该单一结晶显示出用反射角2θ来表示时，在约为6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°处具有特征峰的粉末X线衍射图。
16.权利要求13所述的固体制剂的制造方法，其中该赋形剂为选自乳糖、无水乳糖、结晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、D-甘露醇及磷酸氢钙中的1种以上。
17.权利要求13或16所述的固体制剂的制造方法，其中相对于100重量份的固体制剂，含有50～98重量份的该赋形剂。
18.权利要求13所述的固体制剂的制造方法，其中该崩解剂为选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及交联聚维酮中的1种以上。
19.权利要求13或18所述的固体制剂的制造方法，其中相对于100重量份的固体制剂，含有1～25重量份的该崩解剂。
20.权利要求13所述的固体制剂的制造方法，进一步含有粘合剂。
21.权利要求20所述的固体制剂的制造方法，其中粘合剂为选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮中的1种以上。
22.权利要求13所述的固体制剂的制造方法，其中相对于100重量份的固体制剂，含有1～50重量份的该单一结晶。
23.权利要求13所述的固体制剂的制造方法，其中该单一结晶的平均粒径为3μm以上50μm以下。
24.权利要求13所述的固体制剂的制造方法，其中该固体制剂为片剂。
全文摘要
提供含有2－(3－氰基－4－异丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑羧酸的单一结晶、赋形剂及崩解剂的固体制剂及其制造方法。
文档编号A61K47/04GK1642546SQ03806919
公开日2005年7月20日 申请日期2003年3月28日 优先权日2002年3月28日
发明者岩井理直, 中村一裕, 土肥雅彦, 望月宽子, 望月势司 申请人:帝人株式会社