专利名称：一种贝沙罗汀凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及与外用药物有关的医药技术领域，更具体的说，是治疗皮肤T-细胞淋巴瘤药贝沙罗汀的一种外用剂型—凝胶剂及其制备方法。
背景技术：
T-细胞淋巴瘤皮肤症状治疗药贝沙罗汀(Bexarotene gel)是合成维甲酸类似物，对皮肤T-细胞淋巴瘤具有良好的治疗作用。化学名称4-[1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸。
贝沙罗汀原料药为一类白色、微黄色结晶，不溶于水，微溶于植物油、乙醇。
贝沙罗汀所暴露的毒性主要有血脂、转氨酶含量轻度升高，肝组织增生，HDL、LDL和胆固醇降低和血磷、甘油三酯(升高)。还可使大鼠凝血时间延长，白内障发生率增加。生殖毒性试验研究发现，贝沙罗汀可使胎鼠骨骼变异率增加，活力下降(吸收增加)，胎鼠体重下降，变异和畸形发生率增加(如腭裂、凹眼、小眼畸形等)。
贝沙罗汀局部给药的系统暴露程度大大低于口服给药。局部皮肤给药贝沙罗汀血药浓度很低，93.2％的血样血药浓度低于5ng/ml。口服贝沙罗汀胶囊(300mg/m2QD)，其平均Cmax大约是皮肤给药的200倍，其皮肤给药在人体内积累非常低。所以，较药物口服所暴露的毒性相比，皮肤局部用药更为安全可靠。
发明内容
本发明的目的在于提供一种直接作用于病灶部位，治疗效果明显，对全身副作用小，安全有效的T-细胞淋巴瘤皮肤症状治疗药贝沙罗汀的外用药制剂—凝胶剂及其制备方法。
本发明的凝胶剂是一种透明胶状稠厚液体，药物溶解在基质中，具有外观光滑、透明细腻、易于涂布，易清洗，不污染衣物，稳定性好，制备工艺简单等特点。
本发明的技术内容通过下列方案予以实施贝沙罗汀凝胶剂，其特征在于，由贝沙罗汀、羰基乙烯聚合物、有机胺、甘油、低级醇和水组成，各组分含量的重量百分比为贝沙罗汀 0.1-1.0％羰基乙烯聚合物0.5-5.0％有机胺0.5-5.0％甘油 1-20％低级醇5-50％蒸馏水余量。
本发明涉及的羰基乙烯聚合物是一个交链丙烯酸聚合物，分子量范围大约在1000000到3000000。本发明用的羰基乙烯聚合物是卡波姆910、934、940、1342。羰基乙烯聚合物可以用碱性物质中和调节生成凝胶。
所述碱性物质的中和剂选自有机胺，用量为凝胶剂重量的0.5％-5.0％，较好的是0.5％-3.0％，最好的是0.5％-2.0％。
本发明涉及的有机胺是一元低级醇胺如一甲醇胺、一乙醇胺、一丙醇胺、一异丙醇胺；二元低级醇胺如二甲醇胺、二乙醇胺、二丙醇胺、二异丙醇胺、二丁醇胺、二异丁醇胺、二仲丁醇胺、；三元低级醇胺如三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、三异丙醇胺、三丁醇胺、三异丁醇胺、三仲丁醇胺；一胺如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺；二胺如二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺；三胺如三甲胺、三乙胺；较好的是三乙醇胺、二异丙醇胺、乙胺、二丁醇胺等等。这些胺可以单独使用也可联合使用，例如三乙醇胺、乙胺的混合液等等，其用量以最终制得凝胶PH范围6.0-9.0为准。
本发明特点是所使用有机胺比中和羰基乙烯聚合物需要量更多，所用量以最终制得凝胶PH范围6.0-9.0计，较好为7.5-9.0。
本发明所加甘油量为凝胶重量的1％-20％，较好的是2％-10％，最好的是4％-8％。
由于贝沙罗汀在水中的溶解度很小，甚至几乎是不溶于水，因此本发明制备工艺的关键在于将贝沙罗汀制成一种稳定均匀的溶液，本发明的解决方案是采用低级醇将贝沙罗汀溶解；所述低级醇包括甲醇、乙醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇，较好为甲醇、无水乙醇、异丙醇。低级醇的用量为凝胶重量5％-50％，较好的是10％-40％。采用此方法制成的溶液具有很好的稳定性。
本发明贝沙罗汀凝胶剂的制备方法包括(1)将羰基乙烯聚合物加水膨胀后，加入甘油、有机胺制成溶液。用有机胺调节使制备凝胶PH范围6.0-9.0，7.5-9.0较好。
(2)贝沙罗汀加入低级醇中，与备用溶液混合，加入剩余的水，搅拌均匀，即成凝胶剂。
本发明的凝胶剂和现有剂型相比具有如下的优点本发明的贝沙罗汀凝胶剂通过局部皮肤给药能够降低全身给药的血药浓度，避免全身给药的毒性反应。临床报道疗效确切，病人可以自行涂药，不须频繁的去看医生，使用方便，提高病人用药的顺应性。
本发明的贝沙罗汀凝胶剂主要用于治疗早期的或对其他治疗方法无效或不能耐受的皮肤T-细胞淋巴瘤病人的皮肤症状，临床有效率为63％。副作用主要发生在使用部位，而且轻微。包括皮疹，搔痒，应用部位疼，没有严重的副作用产生。
另外本发明提供的凝胶软膏外观光滑、透明细腻、易于涂布。对皮肤刺激较小，稳定性好，不污染衣物，很适合实际应用。
下面结合稳定性实验及安全性实验进一步说明本发明的积极效果1、稳定性实验考察了光、热(40℃、60℃)低温等因素对贝沙罗汀凝胶剂稳定性的影响，结果表明贝沙罗汀凝胶剂各项指标均未见明显变化。
用常规的加速实验(40℃、RH75％)6个月，各项指标均未见明显变化。
室温放置12个月，各项指标均未见明显变化。
2、安全性实验用此凝胶样品进行局部皮肤刺激性实验。贝沙罗汀凝胶给豚鼠皮肤外敷，对豚鼠完整皮肤、破损皮肤均有轻度的刺激反应。主要的刺激反应为涂药部位出现红斑，完整皮肤给药7天出现红斑反应，破损皮肤为5天。去除药物48小时后红斑反应均消退。去除药物72小时后局部皮肤取材，做病理学检查，未见异常。试验结果显示该贝沙罗汀凝胶对豚鼠皮肤有轻度的刺激作用。实验证明，贝沙罗汀凝胶剂使药物直接作用于患处，起效快，降低了全身血药浓度，减少了全身副作用。本发明凝胶剂与口服剂型血药浓度的药动学参数比较见表1表1贝沙罗汀凝胶剂与口服片血药浓度的比较
结论本发明贝沙罗汀凝胶剂，是一种安全有效，使用方便，稳定的剂型。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例仅是对本发明的说明，并不能以此用来限制本发明。
实施例1贝沙罗汀 0.3克卡波姆1342 1.0克三乙醇胺 3.6克甘油 5.0克无水乙醇 10克蒸馏水 加至100克制备方法1.0克卡波姆1342加入40克水膨胀后，加入5.0克甘油、3.6克三乙醇胺。0.3克贝沙罗汀加入10克无水乙醇。将两种溶液混合，加入剩余的水，搅拌均匀。(PH8.0)
实施例2贝沙罗汀 1.0克卡波姆940 1.0克乙胺 0.8克二异丙醇胺 2.6克甘油 8.0克异丙醇 30克蒸馏水 加至100克制备方法1.0克卡波姆940加入40克水膨胀后，加入8.0克甘油、0.8克乙胺，二异丙醇胺2.6。1.0克贝沙罗汀加入30克异丙醇中。将两种溶液混合，加入剩余的水，搅拌均匀。(PH7.6)实施例3贝沙罗汀 0.5克卡波姆910 1.0克三乙醇胺 3.0克甘油 8.0克无水乙醇 30克蒸馏水 加至100克制备方法1.0克卡波姆910加入40克水膨胀后，加入8.0克甘油、3.0克三乙醇胺，0.5克贝沙罗汀加入30克无水乙醇，将两种溶液混合，加入剩余的水，搅拌均匀。(PH7.4)实施例4贝沙罗汀 1.0克卡波姆934 1.0克二异丙醇胺3.6克甘油 5.0克无水乙醇 20克蒸馏水加至100克制备方法1.0克卡波姆934加入40克水膨胀后，加入5.0克甘油3.6克二异丙醇胺，1.0克贝沙罗汀加入20克无水乙醇，将两种溶液混合，加入剩余的水，搅拌均匀。(PH8.4)实施例5贝沙罗汀0.5克卡波姆910 1.0克三乙醇胺2.2克乙胺0.8克甘油8.0克无水乙醇30克蒸馏水 加至100克制备方法1.0克卡波姆910加入40克水膨胀后，加入8.0克甘油、2.2克三乙醇胺，乙胺0.8克，1.0克贝沙罗汀加入30克无水乙醇，将两种溶液混合，加入剩余的水，搅拌均匀。(PH7.5)
权利要求
1.一种贝沙罗汀凝胶剂，其特征在于，由贝沙罗汀、羰基乙烯聚合物、有机胺、甘油、低级醇和水组成，各组分含量的重量百分比为贝沙罗汀0.1-1.0％羰基乙烯聚合物 0.5-5.0％有机胺 0.5-5.0％甘油1-20％低级醇 5-50％蒸馏水 余量。
2.如权利要求1所述的贝沙罗汀凝胶剂，其特征在于，当羰基乙烯聚合物选用卡波姆时，需加碱性物质调节制成凝胶，碱性物质选自有机胺；用量为凝胶剂重量的0.5-5.0％。
3.如权利要求1或2所述的贝沙罗汀凝胶剂，其特征在于，所述羰基乙烯聚合物为卡波姆910、934、940、1342。
4.如权利要求1或2所述的贝沙罗汀凝胶剂，其特征在于所述的有机胺包括一胺；二胺；三胺；一元低级醇胺；二元低级醇胺；三元低级醇胺，这些胺可以单独或联合使用，其用量以最终制得凝胶PH范围6.0-9.0为准。
5.如权利要求1所述的贝沙罗汀凝胶剂，其特征在于，所述低级醇为甲醇、乙醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇；低级醇的用量为凝胶重量5％-50％；甘油量为凝胶重量1％-20％。
6.一种贝沙罗汀凝胶剂的制备方法，其特征在于先将羰基乙烯聚合物加水膨胀，加入甘油、有机胺制成溶液备用；贝沙罗汀加入低级醇中，与备用溶液混合，加入剩余的水，搅拌均匀，调节PH＝6.0-9.0，即成凝胶剂。
全文摘要
本发明公开的是治疗皮肤T－细胞淋巴瘤药贝沙罗汀的外用剂型－凝胶剂及其制备方法。由贝沙罗汀、羰基乙烯聚合物、有机胺、甘油、低级醇和水组成。各组分含量的重量百分比为贝沙罗汀0.1－1.0％；羰基乙烯聚合物0.5－5.0％；有机胺0.5－5.0％；甘油1－20％；低级醇5－50％。本发明提供的贝沙罗汀凝胶剂通过局部皮肤给药，使药物直接作用于患处，起效快，降低了全身血药浓度，避免全身给药的毒性反应，与药物口服所暴露的毒性相比，皮肤局部用药更为安全可靠。
文档编号A61K9/00GK1799536SQ20041009409
公开日2006年7月12日 申请日期2004年12月30日 优先权日2004年12月30日
发明者张宁, 唐怡勤, 李泽晨, 陈滔 申请人:天津药物研究院