新型喹啉噻唑啉酮化合物的制作方法

专利名称：新型喹啉噻唑啉酮化合物的制作方法
技术领域：
本发明的领域涉及噻唑啉酮双取代的喹啉衍生物，其中喹啉环在3，4-位被双取代，该衍生物证明具有CDK1抗增殖活性，因此可以用作抗癌剂。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是在调节细胞周期不同阶段之间的过渡中起关键作用的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，所述的过渡如在从G1中的静止段(对于新一轮的细胞分裂在有丝分裂和DNA复制开始之间的间隔)到S(活跃DNA合成期间)的进展，或者从G2至M阶段的进展，其中发生活跃的有丝分裂和细胞分裂(参见，例如，在Science，2741643-1677(1996)；和Ann.Rev.Cell Dev.Biol，13261-291(1997)中编辑的论文)。通过调节的细胞周期蛋白亚单元(例如，细胞周期蛋白A、B1、B2、D1、D2、D3和E)和催化的激酶亚单元(例如，CDK1、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6)的缔合形成CDK配合物。如名称所暗示，CDKs对细胞周期蛋白亚单元显示绝对的相关性，以将它们的目标基质磷酸化，并且不同的激酶/细胞周期蛋白对起着通过细胞周期的具体阶段调节进展的功能。
如上所见，这些蛋白激酶是一类调节各种细胞功能的蛋白(酶)。这是通过磷酸化在蛋白基质上的特定的氨基酸完成的，导致基质蛋白的构象改变。构象变化调整基质的活性或其与其它结合伙伴相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指激酶将磷酸基加入至基质时的速率。例如，这可以通过测定转变为产物的基质的量作为时间的函数来测量。基质的磷酸化发生在蛋白激酶的活性位点。
考虑到上述性质，这些激酶在导致细胞增殖、分化和迁移的生长因子信号转导的传播中扮演重要的部分。成纤维细胞生长因子(FGF)和脉管内皮生长因子(VEGF)已被公认为肿瘤促进血管形成的重要介体。VEGF根据通过两种高亲合力受体发信号而活化内皮细胞，所述的两种高亲合力受体中的一种是含激酶插入域的受体(KDR)(参见，Hennequin L.F.等，J.Med.Chem.45(6)1300(2002)。FGF根据通过FGF受体(FGFR)发信号而活化内皮细胞。实体瘤取决于新血管的形成(血管形成)而生长。因此，干扰生长信号转导并且由此减慢或防止血管形成的受体FGFR和KDR的抑制剂在预防和治疗实体瘤中是有用的药剂(参见，Klohs W.E.等，Current Opinion inBiotechnology，10544(1999))。
由于CDKs如CDK1充当细胞分裂的一般活化剂，所以可以将CDK1抑制剂用作抗增殖药剂。可以将这些抑制剂用于开发在抑制解除管制的细胞周期进展中的治疗干涉。
根据本发明，发现了式I的化合物 其中R1为氢、低级烷基、环烷基、芳氧基-低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、-NH2、-[CH2CH2O]vR8或R2-(X)n-；X选自低级亚烷基、亚环烷基、芳基低级亚烷基、羧基低级亚烷基、羟基低级亚烷基、酰氨基低级亚烷基、单-或二-卤代低级亚烷基、氨基低级亚烷基、单-或二-低级烷基氨基低级亚烷基和亚氨基低级亚烷基；R2为 并且选自芳基环，含有3至6个碳原子的环烷基环，含有3至5个碳原子和1至2个选自氧、氮和硫中的杂原子的4至6元杂环烷基环，和含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的5或6元杂芳族环；R5、R6和R7独立地选自羟基、低级烷基砜、羟基-低级烷基、氢、低级烷基、卤素、全氟低级烷基、低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基氨基，或当取代基R5、R6和R7中的两个在环 上的相邻碳原子上取代时，这两个取代基可以与它们相邻的、连接的碳原子一起形成芳基环，3至6元环烷基环，4至6元杂环烷基环，或4至6元杂芳族环，所述的杂环烷基环和所述的杂芳族环含有l至2个选自氧、氮或硫中的杂原子； 选自芳基环，含有3至6个碳原子的环烷基环，含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的4至6元杂环烷基环，或含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的5至6元杂芳族环；
R3为氰基、 和-R12-R14；R8、R11、R15、R16、R17和R18独立地为氢或低级烷基；R10为低级烷基；R12为O或S；R14选自羟基烷基、低级烷基、环烷基、卤代烷基、全氟烷基和保护的羟基烷基；x、n和k为0至1的整数；z为0至3的整数；y为1至3的整数；且v为1至6的整数，或上述化合物的N-氧化物，其中R2含有在所述的杂环烷基环或杂芳族环中的氮，和砜，其中R2含有在所述的杂环烷基环或杂芳族环中的硫；或其药用盐，抑制CDKs，特别是CDK1的活性。
本发明的这些药剂和含有这些药剂的药物组合物可以用于治疗与不受控制的或不需要的细胞增殖有关的各种疾病或疾病状态，如癌症、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌病、神经变性疾病和心血管疾病。
抑制和/或调节CDKs的活性，特别是CDK1的活性，使这些化学式的化合物和含有这些化合物的组合物可以用于治疗由激酶活性介导的疾病，特别是作为治疗癌症中的抗肿瘤药剂。
如本文中所指出的，式I的化合物是可能的抗增殖药剂，并且可以用于介导和/或抑制CDKs，特别是CDK1的活性，从而对于治疗与不受控制或异常的细胞增殖有关的癌症或其它疾病提供抗肿瘤药剂。
其中，优选的式I化合物是式I-A的化合物 其中R1’为氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基-低级烷基、-NH2、羟基低级烷基或[CH2CH2O]vR8；并且v、R3、R4和R8如上面所定义；或其药用盐。
进一步优选的式I化合物是式I-B的化合物
其中R1”为R2’-(X)n-； X选自低级亚烷基、亚环烷基、芳基低级亚烷基、羧基低级亚烷基、羟基低级亚烷基、酰氨基低级亚烷基、单-或二-卤代低级亚烷基、氨基低级亚烷基、单-或二-低级烷基氨基低级亚烷基和亚氨基低级亚烷基；R2’为 ，并且 选自芳基环，含有3至6个碳原子的环烷基环，含有3至5个碳原子和1至2个选自氧、氮和硫中的杂原子的4至6元杂环烷基环，含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的5或6元杂芳族环；R5’、R6’和R7’独立地选自羟基、低级烷基砜、羟基低级烷基、氢、低级烷基、卤素、全氟低级烷基、低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基氨基，或上述化合物的N-氧化物，其中R2’含有在所述的杂环烷基环或杂芳族环中的氮原子，和砜，其中R2’含有在所述的杂环或杂芳族环中的硫原子；n、R3和R4如上面所定义，以及其药用盐。
在本发明一个优选的实施方案中，式I、I-A和I-B化合物中的所有芳基取代基中的″芳基″为苯基。
本发明另一个优选实施方案为式I、I-A和I-B的化合物，其中R3为氰基、 并且R4为-O(CH2CH2O)y-R10、-O-R14、-S-R14、低级烷基，或 并且 R10、R11、R14、R15、R16、R17、R18、x和y具有上面给出的含义。
其中，式I-A化合物类的优选实施方案是式I-A的那些化合物，其中R1’为-[CH2CH2O]vR8；并且其中R8和v如上。
特别优选的是式I-A的那些化合物，其中R1’为-[CH2CH2O]vR8；R3为氰基，并且R8和v如上。
另一优选的式I-A化合物类是这些化合物，其中R1’为氢。再一优选的式I-A化合物类是那些化合物，其中R1’为氢，R3为氰基；并且R4为-O(CH2CH2O)y-R10、-O-R14、-S-R14、低级烷基，或 k＝0；并且 R10、R14、R17、R18和y具有上面给出的含义。
另一优选的式I-A化合物类是这些化合物，其中R1’为低级烷基。
另一优选的式I-A化合物类是这些化合物，其中R1’为环烷基。
另一优选的式I-A化合物类是这些化合物，其中R1’为羟基低级烷基，其中所述的低级烷基被羟基取代一次或两次。
另一优选的式I-A化合物类是这些化合物，其中R1’为-[CH2CH2O]v-CH3；环烷基、低级烷基，或被羟基取代一次或两次的低级烷基；R3为氰基；并且R4为-O-低级烷基、-O(CH2CH2O)y-CH3、-S-低级烷基，或 并且
v和y具有上面给出的含义。
特别优选的是那些化合物，其中R1’为环丙基。
另一优选的式I-B化合物类是这些化合物，其中R2′为环烷基和n＝0。
特别优选的是如上定义的那些化合物，其中R2′为环丙基和n＝0。
进一步优选的是式I-B的那些化合物，其中R2′为环烷基，R3为氰基，并且R4为-O(CH2CH2O)y-R10、低级烷基或 n＝0，并且R10、R17、R18、y和k如上所定义。
另一优选的式I-B化合物类是那些化合物，其中n为1。
特别优选的是式I-B的那些化合物，其中X为低级亚烷基、羟基低级亚烷基、亚环烷基或单-或二-卤代低级亚烷基；R3为氰基或-COOR11；R4为烷基、环烷基或-O(CH2CH2O)y-R10，n＝1，并且R10、R11和y如上。
在其中R1、R1″、R2′和X是含有芳基部分的取代基的化合物I和I-B中，优选的芳基部分为苯基。
特别优选的化合物是以下式的化合物4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸甲酯；
4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸酰胺；6-[2-((R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺；6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺；6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸甲酯；4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸；6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸；4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；盐酸盐；4-乙氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸乙酯；4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸二甲基酰胺；4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸甲酯；4-乙氧基-6-[2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈；2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-5-[1-[4-甲氧基-3-(5-甲基-噁唑-2-基)-喹啉-6-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[2-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(4-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[2-(2-咪唑-1-基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(吡嗪-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(嘧啶-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；6-[2-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈；6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈；4-{6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-3-氰基-喹啉-4-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(哌啶-4-基氧基)-喹啉-3-腈；6-[2-叔丁基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈；6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈；4-{3-氰基-6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-4-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯；6-(2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-4-(哌啶-4-基氧基)-喹啉-3-腈盐酸盐；4-乙氧基-6-[2-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[2-(R)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-叔丁硫基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙硫基-喹啉-3-腈；6-[2-(R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈；6-[2-(R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-腈；6-[2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙硫基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙硫基-喹啉-3-腈；与甲磺酸的复合物；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁基-喹啉-3-腈；与甲磺酸的复合物；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丁基-喹啉-3-腈；
6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(3-羟基-丙硫基)-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙硫基]-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-己基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丁硫基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙硫基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲硫基-喹啉-3-腈；4-异丙氧基-6-[4-氧代-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-环丙基-喹啉-3-腈；6-[2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈；6-[2-肼基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈；2-氨基-5-[1-(3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-苯基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈；与三氟乙酸的复合物；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(1-乙基-丙氧基)-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁硫基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁氧基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-喹啉-3-腈；6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(1-乙基-丙氧基)-喹啉-3-腈；6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁氧基-喹啉-3-腈；6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-喹啉-3-腈；
6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丙基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-戊基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲基-喹啉-3-腈；2-环丙基氨基-5-[1-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；2-氨基-5-[1-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈；6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈；4-丁氧基-6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丁氧基-喹啉-3-腈；以及6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈。
如此处所使用的，卤素包括全部四种卤素，如氯、氟、溴和碘。
如在说明书中所使用的，术语″低级烷基″单独或组合地是指含有1至6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语″环烷基″是指环状低级烷基取代基，其表示一价未取代的3至6元饱和碳环状的烃环。其中，优选的环烷基取代基是环丙基、环丁基、环己基等。
术语″低级烷氧基″是指由含有1至6个碳原子的低级烷基形成的直链或支链烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
术语″芳基″是指一价单-或双环未取代的芳族烃环，如苯基或萘基，其中优选苯基。
术语″杂环烷基″是指含有3至5个碳原子和1个或2个选自氧、氮或硫中的杂原子的4至6元单环饱和环。其中，优选的杂环烷基包括吗啉基、四氢、噻喃基(thiopyranyl)或四氢吡喃基。
术语″杂芳族环″是指含有4至5个碳原子和1至2个选自氧、氮或硫中的杂原子的一价5元或6元单环杂芳族环。其中，优选的杂芳族基包括噻吩基(thiopenyl)、噻唑基(thioazole)、吡啶基、呋喃基等。
术语″低级亚烷基″表示含有1至6个碳原子的二价饱和直链或支链烃取代基。
术语″羧基低级亚烷基″表示被羧基取代的，优选被单取代的如上所表示的低级亚烷基取代基。
术语″羟基低级亚烷基″表示被羟基取代的，优选单取代的低级亚烷基取代基。在使用酰氨基低级亚烷基时，这表示被酰氨基取代基取代的如上所述的低级亚烷基取代基。
术语″羟基烷基″或″羟基低级烷基″表示被羟基所取代的如上所述的低级烷基。优选地，这样的″羟基烷基″或″羟基低级烷基″被羟基取代一次或两次。
术语″单-或二-卤代低级亚烷基取代基″表示低级亚烷基取代基，其在低级亚烷基链上的一个或两个碳原子上被单取代或双取代。
术语″卤代烷基″表示被卤素单-或二-取代的低级烷基取代基。
术语″氨基低级亚烷基″表示被氨基取代的，优选单取代的低级亚烷基取代基。
术语″酰氨基低级亚烷基″表示用酰氨基在一个位置上取代的如上所定义的低级亚烷基取代基。在氨基低级亚烷基上的氨基可以被一个或两个低级烷基所取代。在一个低级烷基取代的情况下，使用术语″单-低级烷基氨基″。在氨基的氮原子上有两个低级烷基取代基的情况下，取代基为″二-低级烷基氨基″。
术语″芳氧基″表示芳氧基取代基，其中芳基如上。优选的芳基为苯基，并且优选的芳氧基为苯氧基。
术语″全氟-低级烷基″是指任何的低级烷基，其中低级烷基的全部氢被氟所取代或代替。其中，优选的全氟-低级烷基为三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基等，其中特别优选三氟甲基。
术语″保护的″，如例如在R14中的″保护的羟基烷基″中，是指在式I、I-A或I-B的化合物，或生成所述的化合物的中间体中可以存在的活性官能团连接到所谓的″保护基团″上，以防止它们反应。这些″保护基团″对于本领域的普通技术人员是周知的。实例是叔丁氧羰基或三烷基甲硅烷基，如叔丁基-二甲基-甲硅烷基等。
术语″药用盐″是指保留了式I、II、III、IV和V的化合物的生物效力和性质，并由合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐，和从有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等衍生的那些盐。碱加成盐的实例包括从铵、钾、钠和季铵氢氧化物如氢氧化四甲铵衍生的那些盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，药物化合物(即，药)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。参见，例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(第6版，1995)第196和1456-1457页。
根据本发明，式I的化合物可以由下式的化合物制备 其中R3和R4如上。
式II的化合物通过下面的反应方案转化为式I的化合物。
其中R1、R3和R4如上。
根据本发明，式II的化合物通过Knoevenegel反应与式III-A的化合物(绕丹宁(2-硫代-噻唑啉-4-酮))反应，以制备式Ⅳ的化合物。在进行此缩合时，可以采用在进行Knoevenegel反应时常规的任何条件。通常，此反应在碱金属乙酸盐和乙酸存在下、在回流温度进行。在此合成的下一步骤中，用甲基化试剂处理所得到的式IV的取代噻唑烷，以甲基化在式IV的化合物上的硫代基团，以制备式V的化合物。优选的甲基化试剂是甲基碘。此反应在有机胺碱如二异丙基乙胺(DIEA)中进行。在进行此反应时，温度和压力不是关键的，并且此反应可以在室温和大气压下进行。事实上，在进行此反应时，可以使用在甲基化硫代基团中常规的任何条件。
在此合成的下一步骤中，式V的化合物与式VI的化合物反应，以制备式I的化合物。式VI的化合物为胺，并且在进行此反应时，可以使用在甲基硫代基团的胺取代中常规使用的任何方法。根据一个实施方案，通过在常规溶剂如乙腈存在下，将式VI的化合物与式V的化合物反应，来进行此取代。通常，此反应在胺碱如二异丙基乙胺存在下进行。
另一方面，式I的化合物可以通过式II的化合物与下式的化合物反应来制备 其中R1如上。
式VII的化合物与式II的化合物制备式I化合物的反应在有机溶剂如苯或甲苯中，在100℃至200℃的高温，在封闭体系中进行。如此，该反应在高的温度和压力下进行。式VII的化合物可以通过用式III-A的化合物与下式的化合物反应的直接置换而直接地生成R1-NH2VI其中R1如上。
该置换反应通常在活性剂和胺碱存在下进行。其中，优选的活性剂是氯化汞。此反应在惰性有机溶剂中进行。可以利用任何常规的惰性有机溶剂，如乙腈、二氯甲烷等。在进行此反应时，使用胺碱，如二异丙基乙胺。在进行此反应时，温度和压力不是关键的，并且此反应可以在室温和大气压下进行。在进行此反应时，可以采用用胺置换巯基的任何常规方法。
在其中R1为R2-X-并且X为羟基低级亚烷基的式VI化合物中，这些化合物可以由相应的氨基酸或氨基酸酯通过用碱金属硼氢化物还原而制备。另一方面，这些羟基低级亚烷基化合物可以通过用氢化铝锂还原相应的氰基羧酸酯而制备。还原反应将氰基还原为氨基，并且将酯还原为羟基。此还原应当在式VI的化合物与式V的化合物反应之前发生。
另一方面，在其中R1为R2X-并且X为羧基低级亚烷基、酰氨基低级亚烷基或亚氨基低级亚烷基的式VI化合物中的情况下，这些化合物可以通过将相应的式VI的化合物与式V的化合物反应而直接转化为式I的化合物。
在环 或_是形成环 或_的含氮环中的氮原子的N-氧化物的情况下，这些N-氧化物可以由叔环氮原子通过氧化而形成。可以利用将叔氮原子氧化为N-氧化物的任何常规方法。优选的氧化剂为间-氯过苯甲酸(MCPBA)。
根据本发明，可以由下面的反应方案制各式II的化合物 其中R3为氰基或-C(＝O)-OR11，并且R4为-O(CH2CH2O)y-R10、 式XI的醚酯与碘苯胺，式X的化合物，缩合，制备式XII的取代胺。此反应为常规的缩合反应，其中由胺对αβ不饱和醚的取代通过胺与醚的缩合得以实现。通常，此反应在80℃至200℃的温度，在惰性有机溶剂中进行。在进行此反应时，可以采用任何常规的惰性有机溶剂。其中，可以用来进行此反应的常规惰性有机溶剂包括甲苯、苯等。通常，此反应通过长时间回流，即，长于5小时的回流来进行。
通过式XII的化合物的环化，将式XII的化合物转化为式XIII的化合物。通过在至少200℃，通常为200℃至300℃的温度，在高沸点醚如联苯基醚存在下，加热式XII的化合物，来进行此环化。含有式XIII的氧代基团的环化化合物可以通过用卤化剂如磷酰氯处理而转化为式XIV的卤化化合物。如此，可以将此反应混合物回流，以高收率地将氧代基团转化成为卤化物。在进行此反应时，可以使用在将芳族环上的羟基转化为卤素中常规的任何条件。
如果需要制备其中R4为取代-O(CH2CH2O)y-R10， -R12-R14(R12＝O)的式I化合物，期望在式I化合物4-位进行置换，通过式XIV化合物的卤化位与R4取代基的钠盐或钾盐反应，而将式XIV的化合物转化为式XV的化合物。通过在它们相应的醇溶剂体系中，在高压下，加热该盐和式XIV的化合物，来进行该反应。可以将氯基团与钠盐或钾盐反应的任何常规方法用来进行此反应。
如果需要制备其中R4为 (R12＝S，k＝1)或-R12-R14(R12＝S)的式I化合物，通过式XIV化合物的卤化位与相应的式HS-R的硫醇反应，而将式XIV的化合物转化为式XV的化合物。此反应在碱存在下在室温进行。可以将用硫醇基团取代卤素基团的任何常规方法用来进行此转化。
在此合成的最后一个步骤，使用甲酰化反应，将式XV的化合物转化为式II的化合物，从而将在苯环上的碘基团转化为CHO基团。此反应可以通过在加压下，在二苯基丙基膦(dpp)存在下，在碱存在下，使用乙酸钯作为催化剂，在40℃至120℃的温度，将式XV的化合物与一氧化碳反应来进行。在进行此反应时，通常利用50至80psi的压力。可以将通过与一氧化碳的反应而转化苯环上的卤素基团的甲酰化反应的任何常规方法用来将式XV的化合物转化为式II的化合物。
或者，式II的化合物可由下面的反应方案制备，条件是如果需要制备式I的化合物，其中R4为低级烷基或 利用与R4硼酸的Suzuki偶合，可以将式XIV-A的氯代化合物(在R3为-CN时，如实施例46c中合成的，或在R3为-SO2CH3时，如实施例61f中合成的)转化为式XV-A的化合物。利用钯催化剂和碱，在50℃至200℃的温度，可以进行此C-C键形成反应。可以将形成C-C键的任何常规方法用来将式XIV-A的化合物转化为式XV-A的化合物。
通过将式XV-A化合物中的酯基还原为醇，将式XV-A的化合物转化为式XV-B的化合物。在此反应中，喹啉环被同时还原为二氢-喹啉环。通常，优选使用氢硼化锂作为还原剂。可以将用于还原酯的任何常规方法用来进行该转化。通过将式XV-B化合物中的醇基氧化为醛，将式XV-B的化合物转化为式II的化合物。可以将用于将醇氧化为醛的任何常规方法例如二氧化锰用来进行此转化。
根据其中式XV化合物中的R3为 的另一个实施方案，下式的化合物 其中R4和R11如上。
该化合物可以转化为下式的化合物 转化方法包括将式XV-A的化合物与下式的胺反应 以制备下式的酰胺
在胺与式XV-A的酸或酯反应以生成式XVI的酰胺中，可以使用该胺与羧酸或其酯反应的任何常规方法。通过环化反应，将式XVI的酰胺转化为XV-B的化合物。通过在微波下，利用Burgess试剂((甲氧羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵，内盐)，进行此环化。如此，制备出式XV-B的化合物。可以将此化合物甲酰化，以制备式II的化合物，其中R3为 及相应的式I-A和I-B的化合物，其中R3为此取代基。
化合物XV-A可以转化为下式的化合物 转化方法包括将XV-A的化合物与下式的胺反应 以制备式XV-C酰胺。
在胺与式XV-A的酸或酯反应以生成式XV-C的酰胺中，可以使用该胺与羧酸或其酯反应的任何常规方法。可以将此化合物甲酰化，以制备式II的化合物，其中R3为
及相应的式I-A和I-B的化合物，其中R3为此取代基。
根据本发明的药物组合物可以备选地或除了式I的化合物外，还含有作为活性成分的药用前药、药学活性代谢物和这些化合物或代谢物的药用盐。这些化合物、前药、多聚体、盐和代谢物有时在本文中统称为″活性药剂″或″药剂″。
在药剂是固体的情况下，本领域的技术人员应当理解，本发明的化合物和盐可以以不同的晶体或多晶形形式存在，并且其全部都将在本发明和限定式的范围内。
可以将治疗有效量的本发明活性药剂用于治疗由蛋白激酶CDK1的调制或调节介导的疾病。″有效量″意指药剂显著地抑制增殖和/或防止真核细胞如哺乳动物、昆虫、植物或真菌细胞去分化的量，并且对于所指示的效用如特定治疗处理是有效的。
给定药剂与这样量相对应的量将根据因素如具体的化合物、疾病状态及其严重性、受试者或需要这种治疗的宿主的特性(例如，重量)而变化，但仍然可以根据此情形周围的具体环境，包括例如给药的具体药剂、给药路线、待治疗的症状以及受试者或将治疗的宿主而以本领域中已知的方式常规地确定。″治疗″意指至少减轻受试者如哺乳动物(例如，人类)中至少部分地由CDK1蛋白激酶的活性而影响的疾病状态，包括防止疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当发现哺乳动物倾向于具有该疾病状态而尚未诊断为具有该疾病状态，调节和/或抑制疾病状态；和/或缓和该疾病状态。本发明还涉及通过给药本发明的药剂而调节或抑制例如哺乳动物组织中的蛋白激酶CDK1活性。作为抗增殖剂的药剂的活性可以容易地由已知的方法测量，例如通过在MTT检测中使用全细胞培养来测量。可由本领域的技术人员可以获得的任何方法测量作为CDK1蛋白激酶活性调节剂的本发明药剂的活性，包括体内和/或体外检测。用于活性测量的适宜检测的实例包括在以下文献中所述的那些国际公布号WO99/21845；Parast等，Biochemistry，37，16788-16801(1998)；Connell-Crowley和Harpes，CellCycleMaterials和Methods，(Michele Pagano编辑，Springer，Berlin，Germany)(1995)；国际公布号WO97/34876；和国际公布号WO96/14843。这些性质可以例如通过使用在下面的实施例中列出的一种或多种生物学试验程序进行评估。
可以将本发明的活性药剂配制成如下所述的药物组合物。本发明的药物组合物包含有效调制、调节或抑制量的式I化合物和惰性的、药用载体或稀释剂。在药物组合物的一个实施方案中，提供有效水平的本发明药剂，以提供包括抗增殖活性的治疗益处。″有效水平″是指其中增殖得到抑制或控制的水平。将这些组合物以适宜于给药模式如肠胃外或口服给药的单位剂量形式制备。
本发明的药剂可以以常规剂量形式给药，常规剂量形式是通过将治疗有效量作为活性成分的药剂(例如，式I的化合物)与适宜的药学载体或稀释剂根据常规程序制备的。这些程序可以包括适宜于需要的制备的混合、粒化和压实或溶解所述的成分。
所采用的药学载体可以是固体或液体。示例性的固体载体是乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性的液体载体是糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，载体或稀释剂可以包括本领域已知的延时或缓释材料，如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或含有蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
可以采用各种药物形式。因此，如果使用固体载体，制剂可以形成片剂，以粉末或丸剂形式或以锭或锭剂形式放置于硬明胶胶囊中。固体载体的量可以变化。如果使用液体载体，制剂可以是糖浆、乳剂、软明胶胶囊、在安瓿中的可无菌注射溶液剂或混悬液的形式或非水性液体混悬液形式。
为了得到稳定的水溶性剂量形式，可以将活性药剂的药用盐溶解于有机或无机酸的水溶液中。如果不能得到溶解性盐的形式，则可以将药剂溶解于适宜的共溶剂或共溶剂的组合中。
应当理解，在本发明的组合物中使用的药剂的实际剂量将根据所使用的具体复合物、配制的具体组合物、给药的模式和将治疗的具体位置、宿主和疾病而变化。对于给定的一组症状的最佳剂量可以由本领域的技术人员考虑到药剂的实验数据，使用常规的剂量确定试验而确定。
本发明的组合物可以以对于制备药物组合物所通常已知的方式制备，例如使用常规的技术如混合、溶解、粒化、制糖丸、研磨、乳化、制胶囊、捕集或冻干。可以以常规方式使用一种或多种生理学上可以接受的载体配制药物组合物，所述的载体可以选自有利于将活性化合物加工成为药学上可以使用的制剂的赋形剂和辅剂。
对于口服给药，可以容易地将所述的化合物与本领域中已知的药用载体组合来配制该化合物。这些载体可以将本发明的化合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、混悬液等，用于由将治疗的患者经口摄入。口服使用的药物制剂可以通过以下方法得到使用与活性成分(药剂)混合的固体赋形剂，任选研磨得到的混合物，并且如果需要，在加入适宜的辅剂之后加工颗粒的混合物，以得到片剂或糖衣核。
实施例实施例14-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸甲酯 a)2-[(4-碘-苯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯的制备 将4-碘苯胺(50g，0.23mol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(50.3g，0.23mmol)的混合物于90℃搅拌10小时。加入150mL的乙醇，并且将混合物回流3小时。冷却后，收集固体，用己烷洗涤，并且用烘箱干燥，得到2-[(4-碘-苯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯(81g，91％)，为白色固体。
b)6-碘-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯的制备 将2-[(4-碘-苯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙酯(81g，0.21mol)在二苯基醚(60mL)中的混合物于240℃回流14小时。冷却后，加入乙醇，并且将混合物加热至回流3小时。冷却后，通过过滤收集固体，用己烷洗涤并且干燥，得到6-碘-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(59g，83％)，为黄色固体。
c)4-氯-6-碘-喹啉-3-羧酸乙酯的制备 将6-碘-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(56g，0.16mol)在磷酰氯(180mL)中的混合物在N2下回流14小时。冷却后，由旋转蒸发器，然后由油泵除去溶剂。慢慢地加入饱和碳酸氢钠(200mL)。通过过滤收集固体，用饱和碳酸氢钠、水洗涤，并且干燥，得到4-氯-6-碘-喹啉-3-羧酸乙酯(58g，98％)，为黄色固体。
d)6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸甲酯的制备 向4-氯-6-碘-喹啉-3-羧酸乙酯(14g，0.039mol)在无水甲醇(180mL)中的悬浮液中，加入甲醇钠(4.16g，0.07mol)。在压力管下，将混合物加热至100℃，并且搅拌10小时。在冷却至室温后，加入冰水。通过过滤收集固体，用水洗涤，并且干燥，得到6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸甲酯(12g，92％)，为黄色固体。LC-MS m/e 344(MH+)e)6-甲酰基-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸甲酯的制备
在压力管中，将6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸甲酯(实施例1d)(1.37g，4mmol)、三乙胺(1.4mL，10mmol)、二苯基丙基膦(dpp，45μL，0.2mmol)和乙酸钯(II)(45mg，0.2mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在一氧化碳下，在75psi，在室温搅拌10分钟。在加入三己基硅烷(2.8mL，8mmol)后，然后将混合物在一氧化碳下，在75psi，在80℃搅拌3小时。允许反应冷却至25℃，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)和水(3×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，己烷中的0％-40％乙酸乙酯，30分钟内)提供6-甲酰基-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸甲酯(0.48g，50％)，为白色固体。
f)2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮的制备 在室温，向(1R，2S)-2-苯基-环丙基胺盐酸盐(0.85g，5mmol)和绕丹宁(2-硫代-噻唑啉-4-酮)(0.68g，5mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液中，加入DIEA(二异丙基乙胺)(2.61mL，15mmol)。然后，将此溶液冷却至0℃，并且在10分钟的期间内，以两份加入氯化汞(1.35g，5mmol)。加入后，允许悬浮液温热至室温，并且搅拌2天。通过硅藻土垫过滤得到的黑色固体，并且用乙酸乙酯(500mL)洗涤。真空除去滤液，并且将粗剩余物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。分离成两层，并且将水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂并且在真空下除去溶剂，得到粗剩余物，其通过使用Biotage硅胶柱色谱纯化，得到0.474g(42％收率)的2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮，为白色无定形固体EI-HRMS m/e计算值C12H12N2OS(M+)232.0670，实测值232.0665。
g)4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸甲酯的制备 向6-甲酰基-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸甲酯(实施例1e，100mg，0.4mmol)、2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮(实施例1f，93mg，0.4mmol)和苯甲酸(benzolic acid)(5mg，0.04mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液中，加入哌啶(5μL，0.04mmol)。由微波将混合物加热至150℃20分钟。在冷却至室温后，通过过滤收集固体，用甲苯洗涤，并且干燥。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，二氯甲烷中的0％-10％甲醇，30分钟内)提供4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸甲酯(55mg，30％)，为淡黄色固体。LC-MS m/e 460(MH+)。
实施例24-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸酰胺
a)6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺的制备 在压力管中，将6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸甲酯(实施例1d)(1.7g，5mmol)在氢氧化铵(28％，75mL)中的悬浮液于150℃加热4天。冷却后，通过旋转蒸发器除去溶剂。通过过滤收集固体，用水洗涤，并且干燥，得到6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺(1.4g，88％)，为黑色固体。LC-MS m/e329(MH+)。
b)6-甲酰基-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺的制备 在压力管中，将6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺(实施例1d)(1.3g，4mmol)、三乙胺(1.4mL，3.5mmol)、二苯基丙基膦(dpp，45μL，0.2mmol)和乙酸钯(II)(45mg，0.2mmol)在无水N，N二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在一氧化碳下，在75psi下，在室温搅拌10分钟。在加入三己基硅烷(0.2.9mL，8mmol)后，然后将混合物在一氧化碳下，在75psi，在80℃搅拌4小时。允许反应冷却至25℃，然后用二氯甲烷(2×150mL)萃取。将合并的有机层相继用水(3×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的20％-100％乙酸乙酯，30分钟内)，提供6-甲酰基-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺(0.58g，64％)，为淡黄色固体。
c)4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸酰胺的制备 使用如实施例1g中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺(实施例2b)和2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮(实施例1f)开始，得到4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸酰胺。LC-MS m/e 445(MH+)。
实施例36-[2-((R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺三氟乙酸盐
a)2-(1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-噻唑-4-酮的制备 使用如实施例1f中所述的类似程序，由(R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙胺、绕丹宁(2-硫代-噻唑啉-4-酮)和DIEA(二异丙基乙基-胺)开始，得到2-(1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 251(MH+)。
c)6-[2-((R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺三氟乙酸盐的制备使用如实施例1g中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺(实施例2b)和2-(1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-噻唑-4-酮(实施例3a)开始。HPLC(反相C18，水中的10％-90％乙腈(0.1％TFA)，10分钟内)，得到6-[2-((R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺三氟乙酸盐。LC-MS m/e 463(MH+)。
实施例46-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺 a)2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻唑-4-酮的制备 使用如实施例1f中所述的类似程序，由(R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙胺、绕丹宁(2-硫代-噻唑啉-4-酮)和DIEA开始，得到2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 251(MH+)。
b)6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺的制备使用如实施例1g中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺(实施例2b)和2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻唑-4-酮(实施例3a)开始，得到6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺。LC-MS m/e 449(MH+)。
实施例56-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸甲酯
使用如实施例1g中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸甲酯(实施例1e)和2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻唑-4-酮(实施例3a)开始，得到6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸甲酯。LC-MS m/e 464(MH+)。
实施例64-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸
向4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸甲酯(实施例1)(50mg，0.11mmol)在甲醇(2mL)中的悬浮液中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.5mL，0.5mmol)。在搅拌12小时后，将粗产物由HPLC(反相C18，水中的10％-90％乙腈，10分钟内)纯化，提供4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸。LC-MS m/e 446(MH+)。
实施例76-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸 使用如实施例5中所述的类似程序，由6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸甲酯(实施例R)开始，得到6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸。LC-MS m/e 450(MH+)。
实施例84-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；盐酸盐
向4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸甲酯(实施例1)(50mg，0.11mmol)在氯仿(5mL)中的悬浮液中，加入二甲基亚乙基二胺(0.048mL，0.44mmol)。将混合物于120℃搅拌3小时。冷却后，通过过滤收集固体，并且用二氯甲烷洗涤。将固体溶解于乙腈中，并且加入1N盐酸(0.22mL，0.22mmol)。将得到的溶液冻干，得到4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；盐酸盐。LC-MSm/e 516(MH+)。
实施例94-乙氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸乙酯
a)6-碘-4-乙氧基-喹啉-3-羧酸乙酯的制备 向4-氯-6-碘-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例1c，1.5g，4.1mmol)在无水乙醇(25mL)中的悬浮液中，加入乙醇钠(0.7g，10.3mol)。在压力管中，将混合物加热至100℃，并且搅拌4小时。在冷却至室温后，加入冰水。通过过滤收集固体，用水洗涤，并且干燥，得到6-碘-4-乙氧基-喹啉-3-羧酸乙酯(0.58g，38％)，为黄色固体。LC-MS m/e 372(MH+)b)6-甲酰基-4-乙氧基-喹啉-3-羧酸乙酯的制备 在压力管中，将6-碘-4-乙氧基-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例9a)(0.58g，1.56mmol)、三乙胺(0.54mL，3.91mmol)、二苯基丙基膦(dpp，36μL，0.16mmol)和乙酸钯(II)(35mg，0.16mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(16mL)中的混合物在一氧化碳下，在75psi，在室温搅拌10分钟。在加入三己基硅烷(1.11mL，3.13mmol)后，然后将混合物在一氧化碳下，在75psi，在80℃搅拌3小时。使反应冷却至25℃，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)和水(3×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，己烷中的0％-40％乙酸乙酯，30分钟内)提供6-甲酰基-4-乙氧基-喹啉-3-羧酸乙酯(0.25g，59％)，为白色固体。
c)4-乙氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸乙酯的制备 使用如实施例1g中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-乙氧基-喹啉-3-羧酸乙酯(实施例9b)和2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮(实施例1f)开始，得到4-乙氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸乙酯。LC-MS m/e 488(MH+)。
实施例104-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸二甲基酰胺
a)6-甲酰基-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸的制备 向6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸甲酯(实施例1d)(5.91g，17.2mmol)在甲醇(20mL)中的悬浮液中，慢慢地加入氢氧化钠(2.76g，69mmol)在水(10mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌3小时。使用乙酸水溶液将该溶液调节至pH＝5.0。在加入更多的水后，通过过滤收集固体，用水洗涤，并且干燥，得到6-甲酰基-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸。LC-MS m/e 330(MH+)b)6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸二甲基酰胺的制备
向6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸(实施例1b)(1.5g，4.56mmol)、在THF(四氢呋喃)中的2M二甲基胺(9.11mL，18.2mmol)、HOBt(0.74g，5.5mmol)和DIEA(二异丙基乙胺)(2.38mL，13.7mmol)在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(40mL)中的混合物中，慢慢地加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)(2.08g，5.47mmol)在DMF(10mL)中的溶液。在室温搅拌3小时后，将产物用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)和水(3×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，使用乙酸乙酯作为洗脱剂)提供6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸二甲基酰胺(1.27g，78％)，为固体。LC-MS m/e 357(MH+)。
c)6-甲酰基-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸二甲基酰胺的制备 在压力管中，将6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸二甲基酰胺(实施例10b)(1.27g，3.57mmol)、三乙胺(1.23mL，8.93mmol)、二苯基丙基膦(dpp，81μL，0.36mmol)和乙酸钯(II)(80mg，0.36mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在一氧化碳下，在75psi，在室温搅拌10分钟。在加入三己基硅烷(2.54mL，7.14mmol)后，然后将混合物在一氧化碳下，在75psi，在80℃搅拌3小时。使反应冷却至25℃，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)和水(3×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的0％-40％乙酸乙酯，30分钟内)提供6-甲酰基-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸二甲基酰胺，为白色固体。LC-MS m/e 259(MH+)。
d)4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸二甲基酰胺的制备
使用如实施例1g中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸二甲基酰胺(实施例9c)和2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮(实施例1f)开始，得到4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸二甲基酰胺。LC-MS m/e 473(MH+)。
实施例114-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸甲酯盐酸盐 向4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸甲酯(实施例1，20mg)乙腈和水的溶液中，加入1NHCl水溶液。将溶液冻干，得到4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸甲酯盐酸盐。LC-MS m/e460(MH+)。
实施例124-乙氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈 向4-乙氧基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例14e)(68mg，0.3mmol)和2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-噻唑-4-酮(实施例1f，70mg，0.3mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液中，加入苯甲酸(3.5mg，0.03mmol)和哌啶(35μL，0.03mmol)。将混合物由微波加热至150℃20分钟。在冷却至室温后，通过过滤收集固体，用甲苯洗涤，并且干燥。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，在二氯甲烷中的0％-5％甲醇，30分钟内)提供4-乙氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(35mg，27％)，为淡黄色固体LC-MS m/e 441(MH+)。
实施例134-乙氧基-6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈
使用如实施例1g中所述的类似程序，由4-乙氧基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例14e)和2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-噻唑-4-酮(实施例3a)开始，得到4-乙氧基-6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 445(MH+)。
实施例144-乙氧基-6-[2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈 a)2-氰基-3-(4-碘-苯基氨基)-丙烯酸乙酯和(E)-2-氰基-3-(4-碘-苯基氨基)-丙烯酸乙酯的制备 将4-碘苯胺(110g，0.5mol)和乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯(85g，0.5mmol)在甲苯(250mL)中的混合物在回流下搅拌10小时。在冷却至室温后，加入乙醚(250mL)。收集固体，用乙醚洗涤，并且用烘箱干燥，得到(Z)-2-氰基-3-(4-碘-苯基氨基)-丙烯酸乙酯和(E)-2-氰基-3-(4-碘-苯基氨基)-丙烯酸乙酯的混合物(150g，88％)，为白色固体。LC-MS m/e 343(MH+)。
b)6-碘-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-腈的制备 将(Z)-2-氰基-3-(4-碘-苯基氨基)-丙烯酸乙酯和(E)-2-氰基-3-(4-碘-苯基氨基)-丙烯酸乙酯(实施例14a，150g，0.44mol)在二苯基醚(1500mL)中的混合物于260℃回流12小时。在冷却后，加入乙醚。通过过滤收集固体，用乙醚洗涤，并且干燥，得到6-碘-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-腈(110.5g，85％)，为黑色固体。LC-MS m/e 297(MH+)。
c)4-氯-6-碘-喹啉-3-腈的制备
将66-碘-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-腈(实施例14b)(100g，0.34mol)在磷酰氯(300mL)中的混合物在N2下回流7小时。冷却后，由旋转蒸发器，然后由油泵除去溶剂。慢慢地加入饱和碳酸氢钠(200mL)和冰水。通过过滤收集固体，用饱和碳酸氢钠、水洗涤，并且干燥，得到4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(58g，98％)，为黄色固体。LC-MS m/e 315(MH+)。
d)4-乙氧基-6-碘-喹啉-3-腈的制备 向4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)(14g，0.039mol)在无水乙醇(180mL)中的悬浮物中，加入乙醇钠(4.16g，0.07mol)。在压力管中，将混合物加热至100℃，并且搅拌10小时。在冷却至室温后，加入冰水。通过过滤收集固体，用水洗涤，并且干燥，得到4-乙氧基-6-碘-喹啉-3-腈(12g，92％)，为黄色固体。LC-MS m/e 325(MH+)。
e)4-乙氧基-6-甲酰基-喹啉-3-腈的制备 在压力管中，将4-乙氧基-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14d，6.4g，20mmol)、三乙基胺(6.9mL，50mmol)、二苯基丙基膦(dpp，0.23μL，1mmol)和乙酸钯(II)(0.22g，1mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中的混合物在一氧化碳下，在75psi，在室温搅拌10分钟。在加入三己基硅烷(14mL，40mmol)后，然后将混合物在一氧化碳下，在75psi，在80℃搅拌3小时。使反应冷却至25℃，然后用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)和水(3×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的5％-40％乙酸乙酯，30分钟内)提供4-乙氧基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(2.3g，51％)，为白色固体。LC-MS m/e 227(MH+)。
f)4-乙氧基-6-[4-氧代-2-硫代-噻唑烷-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈的制备 向4-乙氧基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例14e，1.13g，5mmol)和绕丹宁(2-硫代-噻唑啉-4-酮)(1.0g，7.5mmol)在无水甲苯(50mL)中的悬浮液中加入乙酸铵(0.77g，10mmol)。将混合物在回流下搅拌6小时。在冷却至室温后，通过过滤收集固体，用水、甲苯洗涤，并且干燥，得到4-乙氧基-6-[4-氧代-2-硫代-噻唑烷-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(1.7g，100％)，为灰色固体。LC-MS m/e 342(MH+)g)4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈的制备
将4-乙氧基-6-[4-氧代-2-硫代-噻唑烷-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例141)(1.7g，5mmol)、甲基碘(0.62mL，10mmol)和DIEA(二异丙基乙胺)(1.7mL，10mmol)在无水乙醇(25mL)中的悬浮液于室温搅拌24小时。在加入己烷(50mL)后，通过过滤收集固体，用己烷洗涤，并且干燥。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，在二氯甲烷中的0％-5％甲醇，30分钟内)，得到4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(1.25g，75％)，为黄色固体。LC-MS m/e 356(MH+)h)4-乙氧基-6-[2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈的制备将4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例14g)(71mg，0.2mmol)、间-氟苯基乙基胺(28μl，0.22mmol)和DIEA(二异丙基乙胺)(0.11mL，0.44mmol)在乙腈(2mL)中的悬浮液在80℃搅拌4小时。在冷却至室温后，通过过滤收集固体，用少量的乙腈洗涤，并且干燥。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，在二氯甲烷中的0％-5％甲醇，30分钟内)提供4-乙氧基-6-[2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(60mg，67％)，为淡黄色固体LC-MS m/e447(MH+)。
实施例15
6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈 向4-乙氧基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例14e)(45mg，0.2mmol)和假乙内酰硫脲(35mg，0.3mmol)在乙酸(1mL)中的悬浮液中加入乙酸钠(66mg，0.8mol)。将混合物加热至110℃4小时。在冷却至室温后，加入冰水。通过过滤收集固体，用水洗涤，并且干燥。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，在二氯甲烷中的0％-5％甲醇，30分钟内)提供6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈(30mg，47％)，为淡黄色固体LC-MS m/e 445(MH+)。
实施例162-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-5-[1-[4-甲氧基-3-(5-甲基-噁唑-2-基)-喹啉-6-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮
a)1-氨基-丙-2-酮盐酸盐的制备 于-15℃至-5℃，在N2下，向Boc-甘氨酸Weinreb酰胺(10g，46mmol)在无水THF(四氢呋喃)(100mL)中的溶液中慢慢地加入在甲苯/THF中的1.4M甲基氯化镁(72mL，100mmol)。加入后将混合物于室温搅拌过夜。在0℃加入1.0N HCl水溶液(115mL)后，将产物用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层相继地用水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的0-30％乙酸乙酯，30分钟内)提供(2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(6.99g，88％)，为无色油。
向(2-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(6.99mg，40.4mmol)中，加入4N在二噁烷中的HCl(120mL)。在搅拌12小时并且除去溶剂后，加入乙醚。通过过滤收集固体且用乙醚洗涤，并且干燥，得到1-氨基-丙-2-酮盐酸盐(4.51g，100％)。
b)6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸(2-氧代-丙基)-酰胺的制备 向6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸(实施例1b)(4g，12.2mmol)、1-氨基-丙-2-酮盐酸盐(3.94g，36.5mmol)、HOBt(1.97g，14.6mmol)和DIEA(二异丙基乙胺)(8.5mL，48.8mmol)在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(100mL)中的混合物中，慢慢地加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)(5.5g，14.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液。在室温搅拌12小时后，将产物用二氯甲烷(2×300mL)萃取。将合并的有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液(3×150mL)和水(3×150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在二氯甲烷中的0-10％MeOH)提供6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸(2-氧代-丙基)-酰胺(1.63g，33％)，为黄色固体。LC-MS m/e 385(MH+)。
c)6-碘-4-甲氧基-3-(5-甲基-噁唑-2-基)-喹啉的制备 将6-碘-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸(2-氧代-丙基)-酰胺(实施例16b)(1,3g，3.38mmol)和Burgess试剂((甲氧羰基氨磺酰基)-三乙基氢氧化铵，内盐)(2.0g，8.5mmol)在THF中的混合物由微波加热至150℃15分钟。由旋转蒸发器除去溶剂。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的0％-50％乙酸乙酯，30分钟内)提供6-碘-4-甲氧基-3-(5-甲基-噁唑-2-基)-喹啉(0.49g，40％)，为白色固体。LC-MS m/e 367(MH+)。
d)6-甲酰基-4-甲氧基-3-(5-甲基-噁唑-2-基)-喹啉的制备 在压力管中，将6-碘-4-甲氧基-3-(5-甲基-噁唑-2-基)-喹啉(实施例16c)(492mg，1.34mmol)、三乙胺(0.46mL，3.35mmol)、二苯基丙基膦(dpp，31μL，0.13mmol)和乙酸钯(II)(31mg，0.13mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在一氧化碳下，在75psi，在室温搅拌10分钟。在加入三己基硅烷(1.01mL，2.68mmol)后，然后将混合物在一氧化碳下，在75psi，在80℃搅拌5小时。使反应冷却至25℃，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)和水(3×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的0％-50％乙酸乙酯，30分钟内)提供6-甲酰基-4-甲氧基-3-(5-甲基-噁唑-2-基)-喹啉(144mg，40％)，为白色固体。LC-MS m/e269(MH+)。
e)2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-噻唑-4-酮的制备 使用如实施例1f中所述的类似程序，由2-(3-氟-苯基)-乙胺、绕丹宁(2-硫代-噻唑啉-4-酮)和DIEA开始，得到2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 239(MH+)。
f)2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-5-[1-[4-甲氧基-3-(5-甲基-噁唑-2-基)-喹啉-6-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮的制备使用如实施例1g中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-甲氧基-3-(5-甲基-噁唑-2-基)-喹啉(实施例16d)、2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-噻唑-4-酮(实施例16e)、苯甲酸和哌啶开始，得到2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-5-[1-[4-甲氧基-3-(5-甲基-噁唑-2-基)-喹啉-6-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e489(MH+)。
实施例174-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈
使用如实施例14h中所述的类似程序，由4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例14g)、(吡啶-2-基甲基)-胺和DIEA开始，得到4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 416(MH+)。
实施例184-乙氧基-6-[2-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈 使用如实施例14h中所述的类似程序，由4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例14g)、2-羟基-2-苯基-乙胺和DIEA开始，得到4-乙氧基-6-[2-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 445(MH+)。
实施例194-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(4-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈 使用如实施例14h中所述的类似程序，由4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例14g)、4-三氟甲基-吡啶-2-基甲胺和DIEA开始，得到4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(4-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 484(MH+)。
实施例204-乙氧基-6-[2-(2-咪唑-1-基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈 使用如实施例14h中所述的类似程序，由4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例14g)、2-咪唑-1-基-乙胺和DIEA开始，得到4-乙氧基-6-[2-(2-咪唑-1-基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 417(MH+)。
实施例214-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(吡嗪-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈 使用如实施例14h中所述的类似程序，由4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例14g)、吡嗪-2-基甲胺和DIEA开始，得到4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(吡嗪-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 417(MH+)。
实施例224-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(嘧啶-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈
使用如实施例14h中所述的类似程序，由4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例14g)、嘧啶-2-基甲胺和DIEA开始，得到4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(嘧啶-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 417(MH+)。
实施例236-[2-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈 使用如实施例14h中所述的类似程序，由4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例14g)、2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙胺和DIEA开始，得到6-[2-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 466(MH+)。
实施例246-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈 使用如实施例14h中所述的类似程序，由4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例14g)、环丙胺和DIEA开始，得到6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 365(MH+)。
实施例256-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈
使用如实施例14h中所述的类似程序，由4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例14g)、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙胺和DIEA开始，得到6-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 427(MH+)。
实施例264-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈 使用如实施例14h中所述的类似程序，由4-乙氧基-6-[4-氧代-2-硫代-噻唑烷-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例14g)、(四氢-吡喃-4-基甲胺和DIEA开始，得到4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 423(MH+)。
实施例274-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈
使用如实施例14h中所述的类似程序，由4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例14g)、噻唑-2-基甲基-胺和DIEA开始，得到4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 422(MH+)。
实施例286-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈
a)6-碘-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈的制备 向二甘醇单甲醚(0.75mL，6.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(0.26g，6.4mmol)。于室温搅拌30分钟后，将6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)(1.0g，3.18mmol)加入至混合物中。于室温再搅拌30分钟后，将冰水慢慢地加入至反应中。将反应用二氯甲烷萃取。将合并的有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的0％-45％乙酸乙酯，30分钟内)提供6-碘-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈(0.59g，46％)，为淡黄色固体。LC-MS m/e 399(MH+)。
b)6-甲酰基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈的制备 在压力管中，将6-碘-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈(实施例14d)(0.78g，1.96mmol)、三乙胺(6.81mL，4.9mmol)、二苯基丙基膦(dpp，44μL，0.2mmol)和乙酸钯(II)(44mg，0.2mmol)在无水DMSO(15mL)中的混合物在一氧化碳下，在75psi，在室温搅拌10分钟。在加入三己基硅烷(1.4mL，4.0mmol)后，然后将混合物在一氧化碳下，在75psi，在80℃搅拌5小时。使反应冷却至25℃，然后用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)和水(3×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的5％-50％乙酸乙酯，30分钟内)提供6-甲酰基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈(0.47g，81％)，为白色固体。LC-MS m/e 301(MH+)。
c)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈的制备 将6-甲酰基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈(实施例28b，50mg，0.17mmol)、假乙内酰硫脲(19.3mg，0.17mmol)和乙酸钠(55mg，0.68mmol)在乙酸(180μL)中的悬浮液于130℃搅拌12小时。在冷却至室温后，加入水。通过过滤收集固体，用水洗涤，并且干燥。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在二氯甲烷中的0％-7％甲醇，30分钟内)提供6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈(16.2mg，24％)，为淡黄色固体。LC-MS m/e 399(MH+)。
实施例294-{6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-3-氰基-喹啉-4-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
a)4-(3-氰基-6-碘-喹啉-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备 使用如实施例28a中所述的类似程序，由4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)和氢化钠开始，得到4-(3-氰基-6-碘-喹啉-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。LC-MS m/e 480(MH+)。
b)4-(3-氰基-6-甲酰基-喹啉-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
使用如实施例28b中所述的类似程序，由4-(3-氰基-6-碘-喹啉-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例31a)、三乙胺、二苯基丙基膦、乙酸钯(II)和三己基硅烷开始，得到4-(3-氰基-6-甲酰基-喹啉-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。LC-MS m/e 382(MH+)。
c)4-{6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-3-氰基-喹啉-4-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备使用如实施例28c中所述的类似程序，由4-(3-氰基-6-甲酰基-喹啉-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到4-{6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-3-氰基-喹啉-4-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯。LC-MS m/e 480(MH+)。
实施例306-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(哌啶-4-基氧基)-喹啉-3-腈盐酸盐
向4-{6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-3-氰基-喹啉-4-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例29，34mg，0.071mmol)中加入4N在二噁烷中的HCl(3mL)。在搅拌30分钟并且除去溶剂后，加入乙醚。通过过滤收集固体且用乙醚洗涤，并且干燥，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(哌啶-4-基氧基)-喹啉-3-腈盐酸盐。LC-MS m/e 480(MH+)。
实施例316-[2-叔丁基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈 使用如实施例14h中所述的类似程序，由4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例14g)、叔丁胺和DIEA开始，得到6-[2-叔丁基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 381(MH+)。
实施例326-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈 使用如实施例28c中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈(实施例30b)、2-环丙基氨基-噻唑-4-酮、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 439(MH+)。
实施例334-{3-氰基-6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-4-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用如实施例28c中所述的类似程序，由4-(3-氰基-6-甲酰基-喹啉-4-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例31b)、2-环丙基氨基-噻唑-4-酮、乙酸钠和乙酸开始，得到4-{3-氰基-6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-4-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯。LC-MS m/e 520(MH+)。
实施例346-(2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-4-(哌啶-4-基氧基)-喹啉-3-腈；盐酸盐
使用如实施例30中所述的类似程序，由4-{3-氰基-6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-4-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例33)和4N HCl/二噁烷开始，得到6-(2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-4-(哌啶-4-基氧基)-喹啉-3-腈；盐酸盐。LC-MS m/e 420(MH+)。
实施例354-乙氧基-6-[2-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈 使用如实施例14h中所述的类似程序，由4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例14g)、2-((S)-2-羟基-2-苯基-乙胺和DIEA开始，得到4-乙氧基-6-[2-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 445(MH+)。
实施例364-乙氧基-6-[2-((R)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈
使用如实施例14h中所述的类似程序，由4-乙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例14g)、2-((R)-2-羟基-2-苯基-乙胺和DIEA开始，得到4-乙氧基-6-[2-((R)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 445(MH+)。
实施例376-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈 a)4-异丙氧基-6-碘-喹啉-3-腈的制备 向4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c，3g，9.55mmol)在无水异丙醇(60mL)中的悬浮液中加入异丙醇钠(3.2g，38.2mmol)。在压力管下中将混合物加热至120℃，并且搅拌7小时。在冷却至室温后，加入冰水。通过过滤收集固体，用水和饱和碳酸钠洗涤，并且干燥，得到4-异丙氧基-6-碘-喹啉-3-腈(1.63g，51％)，为黄色固体。LC-MS m/e 339(MH+)。
b)4-异丙氧基-6-甲酰基-喹啉-3-腈的制备 在压力管中，将4-异丙氧基-6-碘-喹啉-3-腈(实施例37a，1.4g，4.14mmol)、三乙胺(1.43mL，10.35mmol)、二苯基丙基膦(dpp，95μL，0.41mmol)和乙酸钯(II)(0.093g，0.41mmol)在无水DMSO(40mL)中的混合物在一氧化碳下，在75psi，在室温搅拌10分钟。在加入三己基硅烷(2.95mL，8.3mmol)后，然后将混合物在一氧化碳下，在75psi，在80℃搅拌4小时。使反应冷却至25℃，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)和水(3×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的0％-50％乙酸乙酯，40分钟内)提供4-异丙氧基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(0.48g，48％)，为白色固体。LC-MS m/e 241(MH+)。
c)2-环丙基氨基-噻唑-4-酮的制备 使用如实施例1f中所述的类似程序，由环丙胺、绕丹宁(2-硫代-噻唑啉-4-酮)和DIEA开始，得到2-环丙基氨基-噻唑-4-酮。LC-MS m/e157(MH+)。
d)6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈的制备将4-异丙氧基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例37b，50mg，0.21mmol)、2-环丙基氨基-噻唑-4-酮(实施例37c，32.5mg，0.21mmol)和乙酸钠(68.2mg，0.83mmol)的悬浮液搅拌10分钟。向上述溶液中加入乙酸(0.12mL)。将混合物加热至130℃1小时。在冷却至室温后，加入冰水。通过过滤收集固体，用水洗涤，并且干燥。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，在二氯甲烷中的0％-10％甲醇，30分钟内)提供6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈(58mg，73％)，为淡黄色固体LC-MS m/e 379(MH+)。
实施例386-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈 将4-异丙氧基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例37b，100mg，0.42mmol)、假乙内酰硫脲(65mg，0.42mmol)和乙酸钠(137mg，1.66mmol)的悬浮液搅拌10分钟。向上述溶液中加入乙酸(0.2mL)。将混合物加热至130℃1小时。在冷却至室温后，加入冰水。通过过滤收集固体，用水和饱和碳酸钠洗涤，并且干燥。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，在二氯甲烷中的0％-10％甲醇，30分钟内)提供6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈(71mg，50％)，为淡黄色固体LC-MS m/e339(MH+)。
实施例396-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-叔丁硫基-喹啉-3-腈 a)4-叔丁硫基-6-碘-喹啉-3-腈的制备 向4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c，1.0g，3.18mmol)在无水DMF(1mL)和DIEA(1.67mL，9.54mmol)中的溶液中加入2-甲基-2-丙硫醇(0.72μl，6.4mmol)。将混合物于室温搅拌4小时。将反应用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层相继用水(3×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的0％-50％乙酸乙酯，30分钟内)提供4-叔丁硫基-6-碘-喹啉-3-腈(0.57g，48％)，为白色固体。LC-MS m/e 369(MH+)。
b)4-叔丁硫基-6-甲酰基-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例37b中所述的类似程序，由4-叔丁硫基-6-碘-喹啉-3-腈(实施例39a)、三乙胺、二苯基丙基膦(dpp)、乙酸钯(II)、一氧化碳和三己基硅烷开始，得到4-叔丁硫基-6-甲酰基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 271(MH+)。
c)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-叔丁硫基-喹啉-3-腈的制备使用如实施例38中所述的类似程序，由4-叔丁硫基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例39b)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-叔丁硫基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 369(MH+)。
实施例406-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-叔丁硫基-喹啉-3-腈 a)4-异丙硫基-6-碘-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例39a中所述的类似程序，由4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)、DIEA和2-丙硫醇开始，得到4-异丙硫基-6-碘-喹啉-3-腈。LC-MS m/e355(MH+)。
b)4-异丙硫基-6-甲酰基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例37b中所述的类似程序，由4-异丙氧基-6-碘-喹啉-3-腈(实施例40a)、三乙胺，二苯基丙基膦(dpp)、乙酸钯(II)、一氧化碳和三己基硅烷开始，得到4-异丙硫基-6-甲酰基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 257(MH+)。
c)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙硫基-喹啉-3-腈的制备使用如实施例38中所述的类似程序，由4-异丙硫基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例40b)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙硫基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 355(MH+)。
实施例416-[2-((R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈 a)4-异丙氧基-6-[4-氧代-2-硫代-噻唑烷-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈的制备 将4-异丙氧基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例37b，290mg，1.21mmol)、绕丹宁(2-硫代-噻唑啉-4-酮)(161mg，1.21mmol)和乙酸钠(397mg，4.84mmol)的悬浮液搅拌10分钟。向上述溶液中加入乙酸(0.73mL)。将混合物加热至130℃2小时。在冷却至室温后，加入冰水。通过过滤收集固体，用水洗涤，并且干燥，得到4-异丙氧基-6-[4-氧代-2-硫代-噻唑烷-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(0.4g，88％)，为黄色固体。LC-MS m/e 356(MH+)b)4-异丙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈的制备 将4-异丙氧基-6-[4-氧代-2-硫代-噻唑烷-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例41a，0.41g，1.14mmol)、甲基碘(0.14mL，2.3mmol)和DIEA(二异丙基乙胺)(0.3mL，1.7mmol)在无水乙醇(4mL)中的悬浮液于室温搅拌24小时。在加入水(50mL)后，通过过滤收集固体，用水洗涤，并且干燥，得到4-异丙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(0.26mg，62％)，为黄色固体。LC-MS m/e 370(MH)+c)6-[2-((R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈的制备将4-异丙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例41b，37mg，0.1mmol)，(R)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(20mg，0.2mmol)和DIEA(二异丙基乙胺)(0.052mL，0.3mmol)在乙腈(2mL)中的悬浮液于75℃搅拌4小时。在冷却至室温后，快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，在二氯甲烷中的0％-5％甲醇，30分钟内)提供6-[2-((R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈(25mg，60％)，为淡黄色固体LC-MS m/e 425(MH+)。
实施例426-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈 使用如实施例41c中所述的类似程序，由4-异丙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例41b)、(R)-2-羟基-1-苯基-乙胺和DIEA开始。在反应完成后，通过过滤收集固体，用少量乙腈洗涤，并且干燥。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，在二氯甲烷中的0％-5％甲醇，30分钟内)提供6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 459(MH+)。
实施例436-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-腈 a)6-碘-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-腈的制备 将氢化钠(60％，0.76g，19.1mmol)在无水THF(90mL)中的溶液于室温搅拌30分钟。向上述溶液中加入4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c，3g，9.55mmol)。将混合物于室温搅拌1小时。将反应用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层相继用水(3×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的0％-50％乙酸乙酯，30分钟内)提供6-碘-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-腈(1.67g，45％)，为白色固体。LC-MS m/e 379(MH+)。
b)6-甲酰基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例37b中所述的类似程序，由6-碘-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-腈(实施例40a)、三乙胺、二苯基丙基膦(dpp)、乙酸钯(II)、一氧化碳和三己基硅烷开始，得到6-甲酰基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 281(MH+)。
c)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-腈的制备使用如实施例38中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-腈(实施例43b)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 379(MH+)。
实施例446-[2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙硫基-喹啉-3-腈
使用如实施例41c中所述的类似程序，由4-异丙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例41b)，2，3-二羟基-丙胺和DIEA开始。在反应完成后，通过过滤收集固体，用少量乙腈洗涤，并且干燥。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，在二氯甲烷中的0％-5％甲醇，30分钟内)提供6-[2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙硫基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 429(MH+)。
实施例456-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-喹啉-3-腈 a)6-碘-4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-喹啉-3-腈的制备
向4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c，3.14g，10mmol)和碳酸钾(5.5g，40mmol)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中加入1，1，1，3，3，3-六氟-丙醇。将混合物于室温搅拌2天。在加入水后，通过过滤收集固体且用饱和碳酸钠和水洗涤，并且干燥，得到6-碘-4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-喹啉-3-腈(3.7g，83％)，为褐色固体。LC-MS m/e 447(MH+)。
b)6-甲酰基-4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例37b中所述的类似程序，由6-碘-4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-喹啉-3-腈(实施例45a)、三乙胺、二苯基丙基膦(dpp)、乙酸钯(II)、一氧化碳和三己基硅烷开始，得到6-甲酰基-4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 349(MH+)。
c)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-喹啉-3-腈的制备使用如实施例38中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-喹啉-3-腈(实施例45b)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 447(MH+)。
实施例466-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁基-喹啉-3-腈 a)4-(2-氰基-2-乙氧羰基-乙烯基氨基)-苯甲酸乙酯的制备 将原甲酸三乙酯(33.3mL，0.2mol)和氰基乙酸乙酯(21.3mL，0.2mol)在乙酸酐(80mL)中的混合物于150-160℃加热5小时。在冷却至室温后，在减压下除去溶剂，得到2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯，为黄色固体(28.5g，84％)。
将2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(28.5g，0.168mol)和4-氨基苯甲酸乙酯(26.5g，0.16mol)的混合物于150℃加热2小时，由HPLC检测。在冷却至室温后，将反应混合物在减压下干燥，得到4-(2-氰基-2-乙氧羰基-乙烯基氨基)-苯甲酸乙酯，为灰色固体。LC-MS m/e 289(MH+)。
b)3-氰基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-羧酸乙酯的制备 将4-(2-氰基-2-乙氧羰基-乙烯基氨基)-苯甲酸乙酯(55g，0.19mol)在二苯基醚(300mL)中的混合物在回流下搅拌4小时。HPLC显示所有的原料消失。在冷却至40℃后，将该溶液倾倒入石油醚(1000mL)中。过滤固体且用石油醚、乙酸乙酯洗涤，并且干燥，得到3-氰基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-羧酸乙酯，为褐色固体(39g，85％)。HPLC显示出90％纯度。LC-MS m/e243(MH+)c)4-氯-3-氰基-喹啉-6-羧酸乙酯的制备 将6 6-碘-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-腈(实施例14b，100g，0.34mol)在磷酰氯(300mL)中的混合物在N2下回流12小时。冷却后，由旋转蒸发器，然后由油泵除去溶剂。慢慢地加入冰水和饱和碳酸氢钠(200ml)和冰水。通过过滤收集固体，用饱和碳酸钠、水洗涤，并且干燥，得到4-氯-3-氰基-喹啉-6-羧酸乙酯(12.6g，97％)，为灰色固体。LC-MS m/e 261(MH+)。
d)3-氰基-4-异丁基-喹啉-6-羧酸乙酯的制备
将4-氯-3-氰基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例46c，1.3g，5mmol)、(2-甲基丙基)硼酸(1.0g，10mmol)、碳酸钠(3.18g，30mmol)和POPd(双[双(1，1-二甲基乙基)三价膦酸-κP]二氯化钯，CAS391683-95-7)(75mg，0.15mmol)在二甲基氧基乙烷(DME)(20mL)中的混合物于100℃搅拌2天。在冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取产物。将合并的有机层相继用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的0％-50％乙酸乙酯，30分钟内)提供3-氰基-4-异丁基-喹啉-6-羧酸乙酯(1.1g，79％)，为透明油。LC-MS m/e 283(MH+)。
e)6-羟基甲基-4-异丁基-1，4-二氢-喹啉-3-腈的制备 向氢硼化锂(93mg，4.3mmol)和甲醇(170μL，4.3mmol)在乙醚(20mL)中的悬浮液中，加入3-氰基-4-异丁基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例46d，600mg，2.1mmol)在乙醚(5mL)中的溶液。将混合物在回流下搅拌过夜。将水和甲醇(v/v 1∶1，40mL)的混合物加入至上述溶液中。然后，加入1N HCl(3mL)，以猝灭反应。用乙酸乙酯萃取产物。将合并的有机层相继用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的5％-50％乙酸乙酯，50分钟内)提供6-羟基甲基-4-异丁基-1，4-二氢-喹啉-3-腈(220mg，43％)，为黄色固体。LC-MS m/e 243(MH+)。
f)6-甲酰基-4-异丁基-喹啉-3-腈的制备 向6-羟基甲基-4-异丁基-1，4-二氢-喹啉-3-腈(200mg，0.83mmol)在氯仿(6mL)中的溶液中加入二氧化锰(300mg)。将混合物在回流下搅拌10小时。在通过过滤除去固体后，将滤液真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的0％-30％乙酸乙酯，30分钟内)提供6-甲酰基-4-异丁基-喹啉-3-腈(110mg，56％)，为白色固体。LC-MS m/e 239(MH+)。
g)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁基-喹啉-3-腈的制备使用如实施例38中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-异丁基-喹啉-3-腈(实施例46f)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 337(MH+)。
实施例476-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙硫基-喹啉-3-腈甲磺酸盐
向6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁基-喹啉-3-腈(实施例40c，30mg，0.085mmol)在二氯甲烷(2.5mL)和甲醇(2.5mL)中的溶液中，加入在甲醇(1mL)中的甲磺酸(13μL，0.196mmol)。在搅拌10分钟之后，慢慢地加入乙醚(20mL)。将混合物搅拌1小时。通过过滤收集固体，并且用乙醚洗涤，并且干燥，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙硫基-喹啉-3-腈甲磺酸盐，为淡黄色固体(30mg，75％)。LC-MSm/e 355(MH+)。
实施例486-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁基-喹啉-3-腈甲磺酸盐 使用如实施例47中所述的类似程序，由6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁基-喹啉-3-腈(实施例46g)和甲磺酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁基-喹啉-3-腈甲磺酸盐。LC-MS m/e 337(MH+)。
实施例496-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丁基-喹啉-3-腈 a)3-氰基-4-丁基-喹啉-6-羧酸乙酯的制备 使用如实施例46d中所述的类似程序，由4-氯-3-氰基-喹啉-6-羧酸乙酯、丁基硼酸、碳酸钠和POPd开始，得到3-氰基-4-丁基-喹啉-6-羧酸乙酯，为透明油。LC-MS m/e 283(MH+)。
b)6-羟基甲基-4-丁基-1，4-二氢-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例46e中所述的类似程序，由3-氰基-4-丁基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例49a)和氢硼化锂开始，得到6-羟基甲基-4-丁基-1，4-二氢-喹啉-3-腈，为黄色固体。LC-MS m/e 243(MH+)。
c)6-甲酰基-4-丁基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例46f中所述的类似程序，由6-羟基甲基-4-丁基-1，4-二氢-喹啉-3-腈(实施例49b)和二氧化锰开始，得到6-甲酰基-4-异丁基-喹啉-3-腈，为白色固体。LC-MS m/e 239(MH+)。
d)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁基-喹啉-3-腈的制备使用如实施例38中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-丁基-喹啉-3-腈(实施例49c)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丁基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 337(MH+)。
实施例50
6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(3-羟基-丙硫基)-喹啉-3-腈 a)4-(3-羟基-丙硫基)-6-碘-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例39a中所述的类似程序，由4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)、DIEA和3-巯基-1-丙醇开始，得到4-(3-羟基-丙硫基)-6-碘-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 371(MH+)。
b)4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙硫基]-6-碘-喹啉-3-腈的制备
向4-(3-羟基-丙硫基)-6-碘-喹啉-3-腈(实施例50a，3.0g，8.1mmol)和咪唑(2.2g，32.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，滴加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMS-Cl，2.94g，19.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取产物。将合并的有机层相继用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的5％-30％乙酸乙酯，50分钟内)提供4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙硫基]-6-碘-喹啉-3-腈(3.41g，87％)，为黄色固体。LC-MS m/e485(MH+)。
c)4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙硫基]-6-甲酰基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例37b中所述的类似程序，由4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙硫基]-6-碘-喹啉-3-腈(实施例50b)、三乙胺、二苯基丙基膦(dpp)、乙酸钯(II)、一氧化碳和三己基硅烷开始，得到4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙硫基]-6-甲酰基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 387(MH+)。
d)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(3-羟基-丙硫基)-喹啉-3-腈的制备将4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙硫基]-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例50c，200mg，0.52mmol)、假乙内酰硫脲(81mg，0.52mmol)和乙酸钠(170mg，2.1mmol)的悬浮液搅拌10分钟。向上述溶液中加入乙酸(0.3mL)。将混合物加热至130℃1小时。在冷却至室温后，加入冰水。通过过滤收集固体，用水和饱和碳酸钠洗涤，并且干燥。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，在二氯甲烷中的0％-10％甲醇，30分钟内)提供两种产物6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(3-羟基-丙硫基)-喹啉-3-腈(34mg，18％)，为淡黄色固体LC-MS m/e 371(MH+)；以及另一种产物6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙硫基]-喹啉-3-腈(90mg，36％)，为淡黄色固体LC-MS m/e 485(MH+)。
实施例516-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙硫基]-喹啉-3-腈 参见用于制备6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙硫基]-喹啉-3-腈的实施例50d。
实施例526-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-己基-喹啉-3-腈 a)3-氰基-4-己基-喹啉-6-羧酸乙酯的制备 使用如实施例46d中所述的类似程序，由4-氯-3-氰基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例46c)、正己基硼酸、碳酸钠和POPd开始，得到3-氰基-4-己基-喹啉-6-羧酸乙酯，为透明油。LC-MS m/e 311(MH+)。
b)4-己基-6-羟基甲基-1，4-二氢-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例46e中所述的类似程序，由3-氰基-4-己基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例52a)和氢硼化锂开始，得到4-己基-6-羟基甲基-1，4-二氢-喹啉-3-腈，为黄色固体。LC-MS m/e 271(MH+)。
c)6-甲酰基-4-己基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例46f中所述的类似程序，由4-己基-6-羟基甲基-1，4-二氢-喹啉-3-腈(实施例52b)和二氧化锰开始，得到6-甲酰基-4-己基-喹啉-3-腈，为白色固体。LC-MS m/e 267(MH+)。
d)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-己基-喹啉-3-腈的制备使用如实施例38中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-己基-喹啉-3-腈(实施例52c)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-己基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 365(MH+)。
实施例53
6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丁硫基-喹啉-3-腈 a)4-丁硫基-6-碘-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例39a中所述的类似程序，由4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)、丁烷-1-硫醇和DIEA开始，得到4-丁硫基-6-碘-喹啉-3-腈。LC-MS m/e369(MH+)。
b)4-丁硫基-6-甲酰基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例37b中所述的类似程序，由4-丁硫基-6-碘-喹啉-3-腈(实施例53a)、三乙胺、二苯基丙基膦(dpp)、乙酸钯(II)、一氧化碳和三己基硅烷开始，得到4-丁硫基-6-甲酰基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 271(MH+)。
c)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丁硫基-喹啉-3-腈的制备使用如实施例38中所述的类似程序，由4-丁硫基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例53b)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丁硫基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 367(MH+)。
实施例546-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙硫基-喹啉-3-腈 a)4-乙硫基-6-碘-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例39a中所述的类似程序，由4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)、乙硫醇和DIEA开始，得到4-乙硫基-6-碘-喹啉-3-腈。LC-MS m/e341(MH+)。
b)4-乙硫基-6-甲酰基-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例37b中所述的类似程序，由4-乙硫基-6-碘-喹啉-3-腈(实施例54a)、三乙胺、二苯基丙基膦(dpp)、乙酸钯(II)、一氧化碳和三己基硅烷开始，得到4-乙硫基-6-甲酰基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 243(MH+)。
c)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙硫基-喹啉-3-腈的制备使用如实施例38中所述的类似程序，由4-乙硫基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例54b)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙硫基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 341(MH+)。
实施例556-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲硫基-喹啉-3-腈 a)6-碘-4-甲硫基-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例39a中所述的类似程序，由4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)、甲硫醇和DIEA开始，得到6-碘-4-甲硫基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e327(MH+)。
b)6-甲酰基-4-甲硫基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例37b中所述的类似程序，由6-碘-4-甲硫基-喹啉-3-腈(实施例55a)、三乙胺、二苯基丙基膦(dpp)、乙酸钯(II)、一氧化碳和三己基硅烷开始，得到6-甲酰基-4-甲硫基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 229(MH+)。
c)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲硫基-喹啉-3-腈的制备使用如实施例38中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-甲硫基-喹啉-3-腈(实施例55b)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲硫基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 327(MH+)。
实施例564-异丙氧基-6-[4-氧代-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈 使用如实施例41c中所述的类似程序，由4-异丙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例41b)、2-噻吩甲胺和DIEA开始。在反应完成后，通过过滤收集固体，用少量乙腈洗涤，并且干燥。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，在二氯甲烷中的0％-5％甲醇，30分钟内)提供4-异丙氧基-6-[4-氧代-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 435(MH+)。
实施例576-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-环丙基-喹啉-3-腈 a)3-氰基-4-环丙基-喹啉-6-羧酸乙酯的制备
使用如实施例46d中所述的类似程序，由4-氯-3-氰基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例46c)、环丙基硼酸、碳酸钠和POPd开始，得到3-氰基-4-环丙基-喹啉-6-羧酸乙酯，为无色油。LC-MS m/e 267(MH+)。
b)4-环丙基-6-羟基甲基-1，4-二氢-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例46e中所述的类似程序，由3-氰基-4-环丙基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例57a)和氢硼化锂开始，得到4-环丙基-6-羟基甲基-1，4-二氢-喹啉-3-腈，为黄色固体。LC-MS m/e 227(MH+)。
c)4-环丙基-6-甲酰基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例46f中所述的类似程序，由4-环丙基-6-羟基甲基-1，4-二氢-喹啉-3-腈(实施例57b)和二氧化锰开始，得到4-环丙基-6-甲酰基-喹啉-3-腈，为白色固体。LC-MS m/e 223(MH+)。
d)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-环丙基-喹啉-3-腈的制备使用如实施例38中所述的类似程序，由4-环丙基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例57c)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-环丙基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 321(MH+)。
实施例586-[2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈 使用如实施例41c中所述的类似程序，由4-异丙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例41b)、2-氨基-丙烷-1，3-二醇和DIEA开始。在反应完成后，通过过滤收集固体，用少量乙腈洗涤，并且干燥。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，在二氯甲烷中的0％-5％甲醇，30分钟内)提供6-[2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 413(MH+)。
实施例596-[2-肼基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈
向4-异丙氧基-6-[2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈(实施例41b，73mg，0.2mmol)和二异丙基乙基胺(0.104mL，0.6mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中，慢慢地加入在乙腈(1mL)中的无水肼(0.014mL，0.4mmol)。将得到的反应混合物于室温搅拌1小时。在反应完成后，除去溶剂。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，在二氯甲烷中的0％-20％甲醇，40分钟内)提供6-[2-肼基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 354(MH+)。
实施例606-[2-肼基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈盐酸盐 向6-[2-肼基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈(实施例59，15mg，0.042mmol)在乙腈和水(8mL)中的溶液中，加入盐酸(1N，0.17mL)。通过将上述混合物于室温搅拌短时间，该反应完成。由真空和冻干机去除溶剂和过量的盐酸，得到6-[2-肼基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈盐酸盐。LC-MS m/e 354(MH+)。
实施例612-氨基-5-[1-(3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮 a)甲硫基-乙酸乙酯的制备 将溴乙酸乙酯(167g，1mol)和硫代甲醇钠(20％，367.5g，1.05mol)在乙醇(500mL)中的溶液在回流温度加热5小时。在冷却至室温后，在减压下除去大部分的溶剂，然后加入水。用乙酸乙酯萃取得到的混合物。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到甲硫基-乙酸乙酯(73.4g，55％)，为无色油。LC-MS m/e 135(MH+)。
b)甲磺酰基-乙酸乙酯的制备 向甲硫基-乙酸乙酯(实施例61a，73.4g，0.547mol)在二氯甲烷(1000mL)中的溶液中，成份地加入3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA，217g，1.094mol)加入，以保持温度低于10℃。在加入后，使反应混合物在约室温搅拌24小时。反应后，过滤固体，将滤液用碳酸钾中和至pH＝7。收集有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到甲磺酰基-乙酸乙酯(90g，100％)，为固体。LC-MS m/e 167(MH+)。
c)3-乙氧基-2-甲磺酰基-丙烯酸乙酯的制备 将甲磺酰基-乙酸乙酯(实施例61b)(90g，0.547mol)、原甲酸三乙酯(242.9g，0.641mol)和乙酸酐(227mL)的混合物于130-140℃加热3小时。在将反应冷却至室温后，减压下除去溶剂，得到3-乙氧基-2-甲磺酰基-丙烯酸乙酯(纯度50％)。将该粗化合物在没有进一步纯化的条件下用于下面的反应。LC-MS m/e 223(MH+)。
d)4-(2-乙氧羰基-2-甲磺酰基-乙烯基氨基)-苯甲酸乙酯的制备 将化合物3-乙氧基-2-甲磺酰基-丙烯酸乙酯(实施例61c，52g，0.234mol)和苯胺(38.65g，0.234mol)混合，并且于140-150℃在搅拌下加热2小时。在将反应冷却至室温后，除去溶剂，得到4-(2-乙氧羰基-2-甲磺酰基-乙烯基氨基)-苯甲酸乙酯。将该粗化合物在没有进一步纯化的条件下用于下面的反应。LC-MS m/e 342(MH+)。
e)4-羟基-3-甲磺酰基-喹啉-6-羧酸乙酯的制备 向4-(2-乙氧羰基-2-甲磺酰基-乙烯基氨基)-苯甲酸乙酯(实施例61d)在磷酰氯(700mL)中的溶液中加入多磷酸(PPA，445g)。在机械搅拌下，将得到的混合物于70℃加热8小时。在反应后，将反应混合物冷却至室温，然后在减压下蒸发磷酰氯。向剩余物中加入水。过滤固体，收集，用水彻底洗涤，然后干燥。柱色谱得到4-羟基-3-甲磺酰基-喹啉-6-羧酸乙酯(25g，纯度70％)。LC-MS m/e 232(MH+)f)4-氯-3-甲磺酰基-喹啉-6-羧酸乙酯的制备 将4-羟基-3-甲磺酰基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例61e，15g，51mmol)溶解于磷酰氯(450mL)中。然后将反应混合物在回流温度加热6小时。在将反应冷却至约室温后，在减压下蒸发溶剂。将二氯甲烷加入至剩余物中，接着用水萃取。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。柱色谱得到4-氯-3-甲磺酰基-喹啉-6-羧酸乙酯(22g，纯度70％)。LC-MS m/e250(MH+)。
g)3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-羧酸乙酯的制备 向4-氯-3-甲磺酰基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例61f，200mg，0.64mmol)在DME(8mL)中的溶液中，加入苯基硼酸(116mg，0.96mmol)、催化量的四(三苯膦)-钯(0)(147mg，0.13mmol)和碳酸钠溶液(2M，1.12ml，2.23mmol)。将得到的溶液在微波辐照下于150℃加热15分钟。在冷却至室温后，将反应混合物用DME通过硅藻土垫过滤。将滤液用水猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的30％-50％乙酸乙酯，15分钟内，然后用在己烷中的50％乙酸乙酯，9分钟内)提供3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-羧酸乙酯(159mg，70％)。LC-MS m/e 356(MH+)。
h)(3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-基)-甲醇的制备 将在无水四氢呋喃(8 mL)中的3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例61g，100mg，0.28mmol)冷却至0℃。将第一部分在THF中的氢化二异丁基铝(aminum)(1M，930μL，0.93mmol)加入至上述混合物中，并且反应在约室温进行1小时。然后，将反应冷却至0℃，并且加入第二部分在THF中的氢化二异丁基铝(1M，930μL，0.93mmol)。反应在约室温继续另外45分钟。使用LC-MS监测反应的完成。加入另一部分在THF中的氢化二异丁基铝(1M，620μL，0.62mmol)，并且反应进行另外30分钟。用饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应，接着用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用乙酸乙酯通过硅藻土垫过滤。收集滤液，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的60％乙酸乙酯，10分钟内，然后用在己烷中的60-100％乙酸乙酯，13分钟内)，提供(3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-基)-甲醇(70mg，79％)。LC-MS m/e314(MH+)。
i) 3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-甲醛的制备 向(3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-基)-甲醇(实施例61h，90mg，0.29mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入活性氧化锰(250mg，2.88mmol)。将反应混合物在回流温度加热45分钟。在冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷通过硅藻土垫过滤。收集滤液，并且真空浓缩，得到3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-甲醛。LC-MS m/e 312(MH+)。
j)5-(3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-基亚甲基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮的制备
将3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-甲醛(实施例6li，78mg，0.25mmol)、绕丹宁(67mg，0.50mmol)、乙酸钠(82mg，1.0mmol)和乙酸(2.5mL)的混合物在微波辐照下于160℃加热40分钟。在冷却至约室温后，将反应混合物过滤，并且收集固体，用水洗涤，干燥，得到5-(3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-基亚甲基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮(82mg，76％)，为黄色。LC-MS m/e427(MH+)。
k)5-(3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-基亚甲基)-2-甲硫基-噻唑-4-酮的制备 使用如实施例41b中所述的类似程序，由5-(3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-基亚甲基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮(实施例61j)、甲基碘和在乙腈中的DIEA(二异丙基乙胺)开始，得到5-(3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-基亚甲基)-2-甲硫基-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 441(MH+)。
1)2-氨基-5-[1-(3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮的制备使用如实施例41c中所述的类似程序，由5-(3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-基亚甲基)-2-甲硫基-噻唑-4-酮(实施例61k)和在甲醇中的氨开始，得到2-氨基-5-[1-(3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 410(MH+)。
实施例626-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-苯基-喹啉-3-腈 a)3-氰基-4-苯基-喹啉-6-羧酸乙酯的制备 使用如实施例61g中所述的类似程序，由4-氯-3-氰基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例46c)、苯基硼酸、四(三苯膦)钯(0)和碳酸钠溶液开始，得到3-氰基-4-苯基-喹啉-6-羧酸乙酯。LC-MS m/e 303(MH+)。
b)6-羟基甲基-4-苯基-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例61h中所述的类似程序，由3-氰基-4-苯基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例62a)和氢化二异丁基铝开始，得到6-羟基甲基-4-苯基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 261(MH+)。
c) 6-甲酰基-4-苯基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例6li中所述的类似程序，由6-羟基甲基-4-苯基-喹啉-3-腈(实施例62b)和活性氧化锰开始，得到6-甲酰基-4-苯基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 259(MH+)。
d)6-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-4-苯基-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例61j中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-苯基-喹啉-3-腈(实施例62c)、绕丹宁、乙酸钠和乙酸开始，得到6-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-4-苯基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 374(MH+)。
e)6-(2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-4-苯基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例41b中所述的类似程序，由6-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-4-苯基-喹啉-3-腈(实施例62d)、甲基碘和在乙腈中的DIEA(二异丙基乙胺)开始，得到6-(2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-4-苯基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 388(MH+)。
f)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-苯基-喹啉-3-腈的制备使用如实施例41c中所述的类似程序，由6-(2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-4-苯基-喹啉-3-腈(实施例62e)和在甲醇中的氨开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-苯基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e357(MH+)。
实施例636-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈；与三氟乙酸的复合物
a)3-氰基-4-吡啶-3-基-喹啉-6-羧酸乙酯的制备 使用如实施例61g中所述的类似程序，由4-氯-3-氰基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例46c)、吡啶-3-硼酸、四(三苯膦)钯(0)和碳酸钠溶液开始，得到3-氰基-4-吡啶-3-基-喹啉-6-羧酸乙酯。LC-MS m/e 304(MH+)。
b)6-羟基甲基-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例61h中所述的类似程序，由3-氰基-4-吡啶-3-基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例63a)和氢化二异丁基铝开始，得到6-羟基甲基-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 262(MH+)。
c)6-甲酰基-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例6li中所述的类似程序，由6-羟基甲基-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈(实施例63b)和活性氧化锰开始，得到6-甲酰基-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 260(MH+)。
d)6-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例61j中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈(实施例63c)、绕丹宁、乙酸钠和乙酸开始，得到6-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 375(MH+)。
e)6-(2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例41b中所述的类似程序，由6-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈(实施例63d)、甲基碘和在乙腈中的DIEA(二异丙基乙胺)开始，得到6-(2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 389(MH+)。
f)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈；与三氟乙酸的复合物的制备使用如实施例41c中所述的类似程序，由6-(2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈(实施例63e)和在甲醇中的氨开始，得到6-(2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈。使用少量三氟乙酸作为共溶剂的快速色谱得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈；与三氟乙酸的复合物。LC-MS m/e358(MH+)。
实施例646-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(1-乙基-丙氧基)-喹啉-3-腈
a)4-(1-乙基-丙氧基)-6-碘-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例28a中所述的类似程序，由3-戊醇、4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)和在THF溶剂体系中的氢化钾开始，得到4-(1-乙基-丙氧基)-6-碘-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 367(MH+)。
b)4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲酰基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例28b中所述的类似程序，由6-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈(实施例64a)、一氧化碳、三乙胺、二苯基丙基膦、乙酸钯(II)和三己基硅烷开始，得到4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲酰基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e269(MH+)。
c)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(1-乙基-丙氧基)-喹啉-3-腈的制备使用如实施例28c中所述的类似程序，由4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例64b)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(1-乙基-丙氧基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 367(MH+)。
实施例656-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁硫基-喹啉-3-腈 a)6-碘-4-异丁硫基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例28a中所述的类似程序，由2-甲基-丙烷-1-硫醇、4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)和在四氢呋喃溶剂体系中的氢化钾开始，得到6-碘-4-异丁硫基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 369(MH+)。
b)6-甲酰基-4-异丁硫基-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例28b中所述的类似程序，由6-碘-4-异丁硫基-喹啉-3-腈(实施例65a)、一氧化碳、三乙胺、二苯基丙基膦、乙酸钯(II)和三己基硅烷开始，得到6-甲酰基-4-异丁硫基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 271(MH+)。
c)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁硫基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例28c中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-异丁硫基-喹啉-3-腈(实施例65b)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁硫基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e369(MH+)。
实施例666-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁氧基-喹啉-3-腈
a)6-碘-4-异丁氧基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例28a中所述的类似程序，由2-甲基-丙-1-醇、4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)和在THF溶剂体系中的氢化钾开始，得到6-碘-4-异丁氧基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 353(MH+)。
b)6-甲酰基-4-异丁氧基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例28b中所述的类似程序，由6-碘-4-异丁氧基-喹啉-3-腈(实施例66a)、一氧化碳、三乙胺、二苯基丙基膦、乙酸钯(II)和三己基硅烷开始，得到6-甲酰基-4-异丁氧基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 255(MH+)。
c)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁氧基-喹啉-3-腈的制备使用如实施例28c中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-异丁氧基-喹啉-3-腈(实施例66b)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁氧基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e353(MH+)。
实施例676-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-喹啉-3-腈 a)4-(2，2-二甲基-丙氧基)-6-碘-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例28a中所述的类似程序，由2，2-二甲基-1-丙醇、4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)和在THF溶剂体系中的氢化钾开始，得到4-(2，2-二甲基-丙氧基)-6-碘-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 367(MH+)。
4-(2，2-二甲基-丙氧基)-6-甲酰基-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例28b中所述的类似程序，由4-(2，2-二甲基-丙氧基)-6-碘-喹啉-3-腈(实施例67a)、一氧化碳、三乙胺、二苯基丙基膦、乙酸钯(II)和三己基硅烷开始，得到4-(2，2-二甲基-丙氧基)-6-甲酰基-喹啉-3-腈。LC-MSm/e 269(MH+)。
c)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-喹啉-3-腈的制备使用如实施例28c中所述的类似程序，由4-(2，2-二甲基-丙氧基)-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例67b)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 367(MH+)。
实施例676-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(1-乙基-丙氧基)-喹啉-3-腈 使用如实施例28c中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈(实施例64b)、2-环丙基氨基-噻唑-4-酮(实施例37c)、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(1-乙基-丙氧基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 407(MH+)。
实施例696-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁氧基-喹啉-3-腈 使用如实施例28c中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-异丁氧基-喹啉-3-腈(实施例66b)、2-环丙基氨基-噻唑-4-酮(实施例37c)、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁氧基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 393(MH+)。
实施例706-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-喹啉-3-腈 使用如实施例28c中所述的类似程序，由4-(2，2-二甲基-丙氧基)-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例67b)、2-环丙基氨基-噻唑-4-酮(实施例37c)、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 407(MH+)。
实施例716-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丙基-喹啉-3-腈 a)2-(3-氰基-6-碘-喹啉-4-基)-2-乙基-丙二酸二乙酯的制备 在氩气下，用新打开的己烷洗涤氢化钾(35％油分散液，220mg，1.91mmol)。然后，加入无水四氢呋喃(55mL)，接着加入2-乙基-丙二酸二乙酯(480mg，2.54mmol)。将反应混合物在约室温搅拌10分钟。然后，将在无水四氢呋喃(3mL)中的4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c，200mg，0.64mmol)加入到上述混合物中，然后反应在室温继续另外30分钟。用冰水猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，己烷中的20％乙酸乙酯，25分钟内)提供2-(3-氰基-6-碘-喹啉-4-基)-2-乙基-丙二酸二乙酯(250mg，85％)，为无色粘性油。LC-MS m/e 467(MH+)。
b)6-碘-4-丙基-喹啉-3-腈的制备
将2-(3-氰基-6-碘-喹啉-4-基)-2-乙基-丙二酸二乙酯(实施例71a，250mg，0.54mmol)、氯化锂(45mg，0.72mmol)、水(10μL，0.54mmol)和二甲亚砜(10цL)的混合物于180℃加热1小时。在冷却至室温后，用水猝灭反应，接着加入乙酸乙酯。用乙酸乙酯通过硅藻土垫过滤除去不溶性物质。将水层用乙酸乙酯萃取两次以上。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩开始，得到为暗色粘性油的粗产物。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，在己烷中的10-20％乙酸乙酯，30分钟内)提供6-碘-4-丙基-喹啉-3-腈(40mg，23％)，为固体。LC-MS m/e 323(MH+)。
c)6-甲酰基-4-丙基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例28b中所述的类似程序，由6-碘-4-戊基-喹啉-3-腈(实施例71b)、三乙胺、二苯基丙基膦、乙酸钯(II)和三己基硅烷开始，得到6-甲酰基-4-丙基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 225(MH+)。
d)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丙基-喹啉-3-腈的制备使用如实施例28c中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-丙基-喹啉-3-腈(实施例71c)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丙基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 323(MH+)。
实施例726-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-戊基-喹啉-3-腈 a)2-丁基-2-(3-氰基-6-碘-喹啉-4-基)-丙二酸二乙酯的制备 使用如实施例71a中所述的类似程序，由4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)、丙二酸二乙基正丁酯和氢化钾开始，得到2-丁基-2-(3-氰基-6-碘-喹啉-4-基)-丙二酸二乙酯。LC-MS m/e 495(MH+)。
6-碘-4-戊基-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例71b中所述的类似程序，由2-丁基-2-(3-氰基-6-碘-喹啉-4-基)-丙二酸二乙酯(实施例72a)、氯化锂、水和二甲亚砜开始，得到6-碘-4-戊基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 351(MH+)。
c)6-甲酰基-4-戊基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例28b中所述的类似程序，由6-碘-4-戊基-喹啉-3-腈(实施例72b)、三乙胺、二苯基丙基膦、乙酸钯(II)和三己基硅烷开始，得到6-甲酰基-4-戊基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 253(MH+)。
d)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-戊基-喹啉-3-腈的制备使用如实施例28c中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-丙基-喹啉-3-腈(实施例72c)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-戊基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 351(MH+)。
实施例736-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲基-喹啉-3-腈
a)2-(3-氰基-6-碘-喹啉-4-基)-丙二酸二乙酯的制备 使用如实施例71a中所述的类似程序，由4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)、丙二酸酯和氢化钾开始，得到2-(3-氰基-6-碘-喹啉-4-基)-丙二酸二乙酯。LC-MS m/e 439(MH+)。
b)6-碘-4-甲基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例71b中所述的类似程序，由2-(3-氰基-6-碘-喹啉-4-基)-丙二酸二乙酯(实施例73a)、氯化锂、水和二甲亚砜开始，得到6-碘-4-甲基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 295(MH+)。
c)6-甲酰基-4-甲基-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例28b中所述的类似程序，由6-碘-4-甲基-喹啉-3-腈(实施例73b)、三乙胺、二苯基丙基膦、乙酸钯(II)和三己基硅烷开始，得到6-甲酰基-4-甲基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 197(MH+)。
d)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲基-喹啉-3-腈的制备使用如实施例28c中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-甲基-喹啉-3-腈(实施例73c)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 295(MH+)。
实施例742-环丙基氨基-5-[1-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮 a)4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-羧酸乙酯的制备
将4-氯-3-甲磺酰基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例61f，7.96g，25.4mmol)溶解在含有乙醇钠(3.45g，50.8mmol)的无水乙醇(500mL)中。将混合物在搅拌下于60℃加热6小时。在反应后，在减压下除去溶剂，然后加入二氯甲烷。过滤后，浓缩滤液，得到4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-羧酸乙酯，其在没有进一步纯化的条件下用于下一步骤。LC-MS m/e 324(MH+)。
b)(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲醇的制备 由丙酮和干冰浴将4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-羧酸乙酯(实施例74a)在无水二氯甲烷(500mL)中的溶液冷却至-78℃。将在甲苯中的DIBAL-H(1M，50.8mL，50.8mmol)滴加入上述溶液中。使溶液在-78℃反应4小时。然后，将甲醇加入到反应混合物中。将得到的反应混合物于-78℃搅拌另外30分钟，然后慢慢地温热至室温。在反应后，蒸发溶剂；将二氯甲烷加入至剩余物中。在过滤出不溶物后，收集滤液，并且浓缩，得到(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲醇，其在没有进一步纯化的条件下用于下一反应。LC-MS m/e 282(MH+)。
c)4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-甲醛的制备
向(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲醇(实施例74b，25.4mmol)在无水二氯甲烷(500mL)中的溶液中加入氧化锰(13.3g，152.4mmol)。将反应混合物于25℃搅拌6小时。在反应后，过滤出固体；真空浓缩滤液。柱色谱得到4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-甲醛(3.92g，55％)。LC-MS m/e280(MH+)。
d)5-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基亚甲基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮的制备 使用如实施例61j中所述的类似程序，由4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-甲醛(实施例74c)、乙酸钠和乙酸开始，得到5-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基亚甲基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮。LC-MS m/e 395(MH+)。
e)5-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基亚甲基)-2-乙硫基-噻唑-4-酮的制备
使用如实施例41b中所述的类似程序，由5-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基亚甲基)-2-硫代-噻唑烷-4-酮(实施例74d)、甲基碘和在乙腈中的DIEA(二异丙基乙胺)开始，得到5-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基亚甲基)-2-乙硫基-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 409(MH+)。
f)2-环丙基氨基-5-[1-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮的制备使用如实施例41c中所述的类似程序，由5-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基亚甲基)-2-乙硫基-噻唑-4-酮(实施例74e)、环丙胺和DIEA(二异丙基乙胺)开始，得到2-环丙基氨基-5-[1-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 418(MH+)。
实施例752-氨基-5-[1-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮 使用如实施例41c中所述的类似程序，由5-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基亚甲基)-2-乙硫基-噻唑-4-酮(实施例74e)、在甲醇中的氨和DIEA(二异丙基乙胺)开始，得到2-氨基-5-[1-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮。LC-MS m/e 378(MH+)。
实施例766-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈 6-碘-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例28a中所述的类似程序，由4-羟基四氢吡喃、4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)和在THF溶剂体系中的氢化钾开始，得到6-碘-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 381(MH+)。
6-甲酰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例28b中所述的类似程序，由6-碘-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈(实施例76a)、一氧化碳、三乙胺、二苯基丙基膦、乙酸钯(II)和三己基硅烷开始，得到6-甲酰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 283(MH+)。
c)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈的制备使用如实施例28c中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈(实施例76b)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 381(MH+)。
实施例776-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈 6-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例28a中所述的类似程序，由2-甲氧基-乙醇，4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)和在THF溶剂体系中的氢化钾开始，得到6-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 355(MH+)。
6-甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例28b中所述的类似程序，由6-碘-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈(实施例77a)、一氧化碳、三乙胺、二苯基丙基膦、乙酸钯(II)和三己基硅烷开始，得到6-甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈。LC-MSm/e 257(MH+)。
c)6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈的制备使用如实施例28c中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈(实施例77b)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 355(MH+)。
实施例786-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈 使用如实施例28c中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈(实施例76b)、2-环丙基氨基-噻唑-4-酮(实施例37c)，乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 421(MH+)。
实施例794-丁氧基-6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈 a)4-丁氧基-6-碘-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例28a中所述的类似程序，由丁醇、4-氯-6-碘-喹啉-3-腈(实施例14c)和在THF溶剂体系中的氢化钾开始，得到4-丁氧基-6-碘-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 352(MH+)。
b)4-丁氧基-6-甲酰基-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例28b中所述的类似程序，由4-丁氧基-6-碘-喹啉-3-腈(实施例79a)、一氧化碳、三乙胺、二苯基丙基膦、乙酸钯(II)和三己基硅烷开始，得到4-丁氧基-6-甲酰基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 255(MH+)。
c)4-丁氧基-6-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-喹啉-3-腈的制备
使用如实施例41a中所述的类似程序，由4-丁氧基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例79b)、乙酸钠和乙酸开始，得到4-丁氧基-6-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 370(MH+)。
d)4-丁氧基-6-(2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-喹啉-3-腈的制备 使用如实施例41b中所述的类似程序，由1-丁氧基-7-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-萘-2-腈(实施例79c)、甲基碘和在乙腈中的DIEA(二异丙基乙胺)开始，得到4-丁氧基-6-(2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 384(MH+)。
e)4-丁氧基-6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈的制备使用如实施例41c中所述的类似程序，由1-丁氧基-7-(2-甲硫基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-萘-2-腈(实施例79d)、环丙胺和DIEA(二异丙基乙胺)开始，得到4-丁氧基-6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 393(MH+)。
实施例806-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丁氧基-喹啉-3-腈 使用如实施例28c中所述的类似程序，由4-丁氧基-6-甲酰基-喹啉-3-腈(实施例79b)、假乙内酰硫脲、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丁氧基-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 381(MH+)。
实施例816-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈 使用如实施例28c中所述的类似程序，由6-甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈(实施例77b)、2-环丙基氨基-噻唑-4-酮(实施例37c)、乙酸钠和乙酸开始，得到6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈。LC-MS m/e 395(MH+)。
实施例82本发明化合物的药理学性能可以由许多药理学检测证实。已经用根据本发明的化合物及它们的盐进行了下面的示例性药理学检测。本发明化合物显示出CDK1/细胞周期蛋白B活性，其中Ki值低于5.0μM。这证明所有这些化合物对于抑制CDK1/细胞周期蛋白B具有活性。
激酶检测为了测定Cdk1活性的抑制，进行FlashPlateTM检测(NENTM-Life ScienceProducts)检测或HTRF检测。两种类型的检测都是使用重组人CDK1/细胞周期蛋白B复合物进行的。Baylor College of Medicine，Houston，TX的WHarper博士提供在杆状病毒载体中的GST-细胞周期蛋白B(GST-cycB)和CDK1cDNA克隆。在High FiveTM昆虫细胞中共表达蛋白质，如前所描述(Harper，J.W等Cell 1993，75，805-816)，在谷胱甘肽琼脂糖树脂(Pharmacia，Piscataway，NJ)上纯化复合物。成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白(氨基酸386-928)的6x-组氨酸标记的截短型被用作CDK1/细胞周期蛋白B检测的底物(表达质粒由英国Welwyn Garden City，Roche Research Centre，Department ofMolecular Virology的Veronica Sullivan博士提供)。Rb蛋白为通过CDK1磷酸化的天然底物(参见Herwig和Strauss Eur.J.Biochem.Vol.246(1997)pp.581-601，及其中引用的参考文献)。62Kd蛋白的表达受M15 E.Coli菌株中IPTG可诱导的启动子控制。通过超声处理裂解细胞，通过将pH8.0的裂解产物结合到预先用1mM咪唑预处理的Ni-螯合的琼脂糖柱上，进行纯化。然后用逐渐降低至pH6.0的pH缓冲液洗涤树脂几次，用500mM咪唑洗脱。将洗脱的蛋白用20mM HEPES pH7.5、30％甘油、200mM NaCl和1mM DTT透析。纯化的Rb融合蛋白原液定量蛋白浓度，分成等份，在-70℃下储存。
对于FlashPlate激酶的检测，Rb蛋白以10μg/ml的浓度，每孔使用100μl涂布96孔FlashPlate。在4℃下温育该板过夜，或在振摇器、室温下温育该板3小时。为了控制非特异性磷酸化，一行孔用100μl/孔涂布缓冲液(20mM HEPES，0.2M NaCl)涂布。然后用洗涤缓冲液(0.01％吐温20在磷酸盐缓冲液中)冲洗该板两次。要测试的化合物(“测试化合物”)以5×最终浓度加入到孔中。通过立即加入40μl反应混合物(25mM HEPES，20mMMgCl2，0.002％吐温20，2mM DTT，1μM ATP，4nM33P-ATP)和足够量的酶引发反应，获得高于背景至少10倍的计数。在振摇器、室温下温育该板30分钟。用洗涤缓冲液洗涤该板4次，密封，并在TopCount闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Downers Grove，IL]上计数。根据下式确定Rb磷酸化抑制百分数，其为CDK活性抑制的衡量标准100×[1-(测试化合物-非特异性数)/(总数-非特异性数)]其中“测试化合物”指重复测试的每分钟的平均计数，“非特异性数”指当不加入CDK1/细胞周期蛋白B等时的每分钟平均计数，而“总数”指不加入化合物时每分钟的平均计数。IC50值为在所述测试条件下放射标记的蛋白激酶诱导的掺入减少50％的测试化合物的浓度。由下式计算抑制剂常数Ki的值Ki＝IC50/(1+[S]/Km)，其中[S]是ATP浓度，并且Km为Michaelis常数。
使用96-孔聚丙烯板BD Biosciences，Bedford，MA)进行均匀时间分辨荧光(HTRF)激酶检测。将试验化合物首先溶解于DMSO中，然后稀释于激酶检测缓冲液1(25mM HEPES，pH7.0，8mM MgCl2，1.5mM DTT，和162μM ATP)，其中DMSO浓度为15％。将CDK1/细胞周期蛋白B酶稀释于激酶检测缓冲液2(25mM HEPES，pH7.0，8mM MgCl2，0.003％吐温20，0.045％BSA，1.5mM DTT，和0.675μM Rb蛋白)。为了引发激酶反应，将20μL的化合物溶液与40μL的CDK1/细胞周期蛋白B溶液在检测板中混合，其中CDK1/细胞周期蛋白B和Rb的最终浓度分别为0.1μg/mL和0.225μM，并且在37℃温育30分钟。将15μL的抗-磷酸-Rb(Ser 780)抗体(CellSignaling Technology，Beverly，MA，)在抗体1∶7692稀释的条件下加入。于37℃继续温育25分钟，然后，将LANCE-Eu-W1024标记的抗兔IgG(1nM，PerkinElmer，Wellesley，MA)和共轭到SureLight-Allophucocyanin(20nM，PerkinElmer，Wellesley，MA)的抗-His抗体加入至孔中。在37℃继续温育另外40分钟。将温育完成后，将35μl的反应混合物转移到新鲜的384-孔黑聚苯乙烯板(Corning Incorporated，Corning，NY)中，并且在340nm的激发波长和665/615nm的发射波长下在荧光板读出器上读出。
显示出采用本发明主题的化合物的CDK1/细胞周期蛋白B活性的Ki值的范围为约0.001μM至约5.000μM。一些实施例的具体数据如下
权利要求
1.一种式I的化合物 其中R1为氢、低级烷基、环烷基、芳氧基-低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、-NH2、-[CH2CH2O]vR8或R2-(X)n-；X选自低级亚烷基、亚环烷基、芳基低级亚烷基、羧基低级亚烷基、羟基低级亚烷基、酰氨基低级亚烷基、单-或二-卤代低级亚烷基、氨基低级亚烷基、单-或二-低级烷基氨基低级亚烷基和亚氨基低级亚烷基；R2为 并且 选自芳基环、含有3至6个碳原子的环烷基环、含有3至5个碳原子和1至2个选自氧、氮和硫中的杂原子的4至6元杂环烷基环，和含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的5或6元杂芳族环；R5、R6和R7独立地选自羟基、低级烷基砜、羟基-低级烷基、氢、低级烷基、卤素、全氟低级烷基、低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基氨基，或当取代基R5、R6和R7中的两个在环 上的相邻碳原子上取代时，这两个取代基可以与它们相邻的、连接的碳原子一起形成芳基环，3至6元环烷基环、4至6元杂环烷基环，或4至6元杂芳族环，所述的杂环烷基环和所述的杂芳族环含有1至2个选自氧、氮或硫中的杂原子； 选自芳基环、含有3至6个碳原子的环烷基环、含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的4至6元杂环烷基环，或含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的5至6元杂芳族环；R3为氰基、 R4为-O(CH2CH2O)y-R10，低级烷基， 和-R12-R14;R8、R11、R15、R16、R17和R18独立地为氢或低级烷基；R10为低级烷基；R12为O或S；R14选自羟基烷基、低级烷基、环烷基、卤代烷基、全氟烷基和保护的羟基烷基；x、n和k为0至1的整数；z为0至3的整数；y为1至3的整数；且v为1至6的整数，或上述化合物的N-氧化物，其中R2含有在所述的杂环烷基环或杂芳族环中的氮，和砜，其中R2含有在所述的杂环烷基环或杂芳族环中的硫；或其药用盐。
2.式I-A的根据权利要求1的化合物 其中R1’为氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基-低级烷基、-NH2、羟基低级烷基或[CH2CH2O]vR8；并且v、R3、R4和R8如权利要求1中所定义；或其药用盐。
3.权利要求2的化合物，其中R1’为低级烷氧基、芳氧基低级烷基、NH2或羟基低级烷基。
4.权利要求2的化合物，其中R1’为-[CH2CH2O]vR8；并且R8和v具有权利要求1中给出的含义。
5.权利要求4的化合物，其中R3为氰基，R4为-O(CH2CH2O)y-R10，并且y和R10具有权利要求1中给出的含义。
6.权利要求2的化合物，其中R1’为氢、环烷基或低级烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R3为氰基。
8.权利要求7的化合物，其中R4为-O(CH2CH2O)y-R10，并且y和R10具有权利要求1中给出的含义。
9.权利要求7的化合物，其中所述的R4为 其中环 为杂环烷基环，并且k＝1。
10.权利要求9的化合物，其中所述的环含有氮或氧原子作为仅有的杂原子。
11.权利要求3的化合物，其中R1’为低级烷基。
12.式I-B的根据权利要求1的化合物 其中R1”为R2’-(X)n-；并且X选自低级亚烷基、亚环烷基、芳基低级亚烷基、羧基低级亚烷基、羟基低级亚烷基、酰氨基低级亚烷基、单-或二-卤代低级亚烷基、氨基低级亚烷基、单-或二-低级烷基氨基低级亚烷基或亚氨基低级亚烷基；R2’为 并且 选自芳基环、含有3至6个碳原子的环烷基环、含有3至5个碳原子和1至2个选自氧、氮和硫中的杂原子的4至6元杂环烷基环，和含有1至2个选自氧、硫和氮中的杂原子的5或6元杂芳族环；R5’、R6’和R7’独立地选自羟基、低级烷基砜、羟基低级烷基、氢、低级烷基、卤素、全氟低级烷基、低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基氨基，或上述化合物的N-氧化物，其中R2’含有在所述的杂环烷基环或杂芳族环中的氮原子，和砜，其中R2’含有在所述的杂环或杂芳族环中的硫原子；n、R3和R4如权利要求1中所定义，以及其药用盐。
13.权利要求12的化合物，其中芳基为苯基。
14.权利要求13的化合物，其中n为0。
15.权利要求14的化合物，其中R2′为环烷基环。
16.权利要求15的化合物，其中所述的环烷基环为环丙基。
17.权利要求16的化合物，其中R3为氰基，并且R4为-O(CH2CH2O)y-R10或 其中k＝1，或-R12-R14；并且R10、R12、R14、R17、R18和y具有权利要求1中给出的含义。
18.权利要求17的化合物，其中R4为 环 是含有氮或氧原子作为仅有的杂原子的杂环烷基环，并且k＝1。
19.权利要求13的化合物，其中n为1。
20.权利要求19的化合物，其中X选自低级亚烷基、羟基低级亚烷基、亚环烷基以及单-或二-卤代低级亚烷基。
21.权利要求20的化合物，其中X为亚环丙基。
22.权利要求21的化合物，其中R2′为苯基。
23.权利要求22的化合物，其中R3为氰基或 并且z＝0和R11如权利要求1中所定义。
24.权利要求23的化合物，其中R4为-O(CH2CH2O)y-R10、低级烷基和环烷基，或-R12-R14-，并且y、R10、R12和R14具有权利要求1中给出的含义。
25.权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸甲酯；4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸；4-乙氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸乙酯；4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸甲酯和4-乙氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈。
26.权利要求22的化合物，其中R4为-O(CH2CH2O)y-R10，或-R12-R14-，并且R3为 其中x、y、R10、R12、R14、R15和R16具有权利要求1中给出的含义。
27.权利要求1的化合物，其中所述的化合物为4-乙氧基-6-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(4-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-{6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-3-氰基-喹啉-4-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(哌啶-4-基氧基)-喹啉-3-腈；4-{3-氰基-6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-4-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯；6-(2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-5-亚基甲基)-4-(哌啶-4-基氧基)-喹啉-3-腈；4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸酰胺；4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸二甲基酰胺；和4-甲氧基-6-[4-氧代-2-((1R，2S)-2-苯基-环丙基氨基)-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺。
28.权利要求20的化合物，其中X为羟基-低级亚烷基。
29.权利要求28的化合物，其中R3为氰基， 并且R4为-O(CH2CH2O)y-R10或-R12-R14，并且x、y、R10、R12、R14、R11、R15和R16具有权利要求1中给出的含义。
30.权利要求29的化合物，其中R2’为苯基、全氟低级烷基取代的苯基或卤素取代的苯基。
31.权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸甲酯；6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸；4-乙氧基-6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[2-(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；6-[2-((R)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺；6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-喹啉-3-腈；6-[2-叔丁基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈；和6-[2-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰胺。
32.权利要求20的化合物，其中X为低级亚烷基。
33.权利要求32的化合物，其中R2’为苯基、卤代苯基、全氟低级烷基苯基。
34.权利要求33的化合物，其中R3为氰基、 并且R4为-O(CH2CH2O)y-R10或-R12-R14，并且x、y、z R10、R11、R12、R14、R15和R16具有权利要求1中给出的含义。
35.权利要求33的化合物，其中R3为 R4为-O(CH2CH2O)y-R10或-R12-R14，并且k、y、R10、R12、R14、R17和R18具有权利要求1中给出的含义。
36.权利要求35的化合物，其中 是含有氮和氧作为杂原子的杂芳族环。
37.权利要求32的化合物，其中R2’为 并且为含有一个或两个氮原子作为仅有的杂原子的杂芳族环，并且和R5’、R4’和R7’具有权利要求1中给出的含义。
38.权利要求37的化合物，其中R3为氰基、 R4为-O(CH2CH2O)y-R10、低级烷基和环状低级烷基或-R12-R14，并且x、y、z、R10、R12、R14、R15和R16具有权利要求1中给出的含义。
39.权利要求38的化合物，其中所述的杂芳族环含有一个或两个氮原子作为仅有的杂原子。
40.权利要求38的化合物，其中所述的杂芳族环含有作为杂原子的硫和氮原子。
41.权利要求32的化合物，其中R2′为 并且环 为杂环烷基环。
42.权利要求41的化合物，其中R3为氰基、 R4为-O(CH2CH2O)y-R10、低级烷基和环状低级烷基或-R12-R14，并且x、y、z、R10、R11、R12、R14、R15和R16具有权利要求1中给出的含义。
43.权利要求20的化合物，其中X为单或二卤代-低级亚烷基。
44.权利要求43的化合物，其中构成R2′的环为含有1或2个氮原子作为仅有的杂原子的杂芳族环。
45.权利要求44的化合物，其中R3为氰基、 R4为-O(CH2CH2O)y-R10、低级烷基和环状低级烷基或-R12-R14，并且x、y、z、R10、R11、R12、R14、R15和R16具有权利要求1中给出的含义。
46.权利要求7的化合物，其中R4为-R12-R14，其中R12为O，并且R14具有权利要求1中给出的含义。
47.权利要求46的化合物，其中R14为烷基。
48.权利要求47的化合物，其中所述的化合物为6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基]-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(1-乙基-丙氧基)-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁氧基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丁氧基-喹啉-3-腈；6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈；6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈；6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(1-乙基-丙氧基)-喹啉-3-腈；6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁氧基-喹啉-3-腈；6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2-二甲基-丙氧基)-喹啉-3-腈，以及6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈。
49.权利要求7的化合物，其中R4为-R12-R14，其中R12为S，并且R14具有权利要求1中给出的含义。
50.权利要求49的化合物，其中R14为烷基。
51.权利要求50的化合物，其中所述的化合物为6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-叔丁硫基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙硫基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙硫基-喹啉-3-腈；与甲磺酸的复合物；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丁硫基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙硫基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲硫基-喹啉-3-腈和6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁硫基-喹啉-3-腈。
52.权利要求7的化合物，其中R4为烷基。
53.权利要求52的化合物，其中所述的化合物为6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丁基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丁基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-己基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-丙基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-戊基-喹啉-3-腈；和6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-甲基-喹啉-3-腈。
54.权利要求7的化合物，其中R4为 并且环R、R12、R17、R18和k具有权利要求1中给出的含义。
55.权利要求54的化合物，其中k＝0。
56.权利要求55的化合物，其中环R为环丙基。
57.权利要求56的化合物，其中所述的化合物为6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-环丙基-喹啉-3-腈。
58.权利要求1的化合物，其中所述的化合物为6-[2-(2，2-二氟-2-吡啶-2-基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-乙氧基-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[2-(2-咪唑-1-基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(嘧啶-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(吡嗪-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-5-[1-[4-甲氧基-3-(5-甲基-噁唑-2-基)-喹啉-6-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；4-乙氧基-6-[2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；和4-乙氧基-6-[4-氧代-2-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈。
59.权利要求1的化合物，选自4-乙氧基-6-[2-((S)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；4-乙氧基-6-[2-(R)-2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；6-[2-(R)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈；6-[2-(R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-喹啉-3-腈；6-[2-(2，3-二羟基-丙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙硫基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(3-羟基-丙硫基)-喹啉-3-腈；和6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙硫基]-喹啉-3-腈。
60.权利要求1的化合物，选自4-异丙氧基-6-[4-氧代-2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；6-[2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈；6-[2-肼基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-异丙氧基-喹啉-3-腈；2-氨基-5-[1-(3-甲磺酰基-4-苯基-喹啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-苯基-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-吡啶-3-基-喹啉-3-腈；与三氟乙酸的复合物；2-环丙基氨基-5-[1-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；2-氨基-5-[1-(4-乙氧基-3-甲磺酰基-喹啉-6-基)-甲-(Z)-亚基]-噻唑-4-酮；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-喹啉-3-腈；6-[2-氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈；4-丁氧基-6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-喹啉-3-腈；和6-[2-环丙基氨基-4-氧代-4H-噻唑-(5Z)-亚基甲基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-3-腈。
61.一种制备根据权利要求1的式I化合物的方法，由该方法，a)式II的化合物 与式III-A的化合物反应， 得到式IV的化合物 并且b)所述式IV的化合物进一步反应，得到式V的化合物 并且c)在式VI的化合物存在下，所述式V的化合物进一步反应，R1-NH2(VI)，得到相应的式I化合物，该化合物可以d)如果需要，转化为药用盐；其中R1、R3和R4具有权利要求1中给出的含义。
62.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1的式I化合物及药用辅剂。
63.根据权利要求62的药物组合物，用于治疗或控制癌症。
64.根据权利要求62的药物组合物，用于治疗或控制实体瘤。
65.根据权利要求1的式I化合物在治疗或控制癌症中的应用。
66.根据权利要求1的式I化合物在治疗或控制实体瘤中的应用。
67.根据权利要求1的式I化合物在制备治疗或控制癌症的药物中的应用。
68.根据权利要求1的式I化合物在制备治疗或控制实体瘤的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供式(I)的新型噻唑啉酮双取代的喹啉衍生物，其中喹啉环在3，4位被双取代，该衍生物证明具有CDK
文档编号A61K31/4709GK1976927SQ200580021959
公开日2007年6月6日 申请日期2005年6月23日 优先权日2004年7月1日
发明者陈力, 陈少清, C·米舒 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司