专利名称：：蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b抑制剂及其制备方法和用途的制作方法蛋由酪氨酸裤酸醋酶1B抑制剂及其制备方法和用途技术领城本发明涉及一类PTPIB抑制剂，具体指一类可作为蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB(PTP1B)抑制剂的新型的小分子有机化合物，还涉及该抑制剂的制备方法及作为胰岛素增敏剂，在预防、延緩或治疗由PTP1B介导的疾病，特别是II型糖尿病和肥胖症的药物中的用途。
背景技术：
：糖尿病(DiabetesMellitus)是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，因胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水、电解质等一系列代谢紊乱。临床以高血糖为主要共同标志，久病可导致失明、心脑血管疾病、肾功能衰竭等多种并发症，病情严重和应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。糖尿病及其并发症已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。糖尿病分为I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)与II型糖尿病(非胰鳥素依赖型糖尿病，NIDDM)两类。I型糖尿病病人由于第6对染色体短臂上的HLA-D基因决定了遗传易感性，对环境因素反应异常，通过自身免疫反应，引起胰岛b细胞破坏，以致胰岛素绝对缺乏，患者必须依赖胰岛素治疗维持生命。而占到卯。/。以上的II型糖尿病的致病原因则是胰岛素分泌的相对不足和胰岛素抵抗，也有很强的遗传性，并呈显著的异质性，发病机制多样而复杂，各病人间存在较大差异。II型糖尿病所伴随的胰岛素敏感组织中的对胰岛素敏感性降低即胰烏素抵抗，原因是由于胰岛素信号在传导中减弱或紊乱，从而引起肌肉、肝脏及脂肪组织中的糖脂代谢平衡失调。胰岛素信号通路的信号传导中，分泌到体液中的胰岛素先与胰岛素敏感细胞上的胰岛素受体(IR)亚基结合，IR形成二聚体后亚基通过自磷酸化使得活性位点的酪氨酸纟皮,酸化，从而激活IR亚基的酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)活性，然后含有SH2结构域的接头蛋白如胰岛素受体底物l-4(insulinrec印torsubstrate,IRS)被招募到IR的SH2结合位点，随后PI3K被激活，接着下游糖代谢通路中的PKB、GLUT4进一步被激活，体内的糖脂代谢被启动。在此信号传导过程中，一个重要的调控机制就是对IR、IRS以及其他下游分子的蛋白质酪氨酸磷酸化进行可逆调节(WhiteM.R，KahnC.R.;J.Bio.Chem.，1996,269，1-4):被激活的磷酸化的IR内化，转移到内质网上被特定的酪氨酸磷酸酯酶(PTPase)如PTP1B去磷酸化而失活，胰岛素信号被终止。由此看来，特定PTPases和胰岛素通路中PTK间酶活性的不平衡可能是引起II型糖尿病胰岛素抵抗的原因。因此，通过寻找选择性作用于该通路中PTPases的抑制剂抑制其活性，加强和延长胰岛素信号，成为越来越受重视的治疗II型糖尿病的新途径。PTPases包括一大家族跨膜受体型和胞内非受体型酶。胞内型蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是最早被纯化和确定生物学特性的PTPases,全长约50kDa,在C末端有一段可被切割的35个氨基酸的疏水片段，该片段负责将PTP1B定位在内质网上(FrangioniJ.V.,BeahmP.H.,ShifrinV.，etal.;Cell，1992，68，544-560)。定位在内质网上的PTP1B与受体型激酶IR、EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor)和PDGFR(platelet-derivedgrowthfactorreceptor)相互作用使其去磷酸化(BouteN.,BoubekeurS"LacasaD.,etal.;EMBORep"2003,4(3),313-319;HajF.G，Ve簡rP.J"SquireA"etal.;Science,2002，295(5560)，1708-1711)。实验证据表明PTPIB在对IR的激酶活性和IRS的磷酸化水平的负调节过程中起着关键的作用(JohnsonT.O.，ErmolieffJ.，JiroueskM.R.;Nat.Rev.Drugdisc.,2002，1(9)，696-709)。PTPIB在胰岛素敏感组织中广泛表达，而且在胰岛素抵抗的肥胖人群和啮齿类动物的骨骼肌和脂肪细胞中蛋白表达和磷酸酯酶活性都高于对照组，这表明提高的PTPIB可能在胰岛素抵抗的病理过程中发挥了重要的作用(AhmadF.,AzevedoJ丄.，CortrightR.,etal.;J.Clin.Invest,1997,100(2),449-458;AhmadF.，ConsidineR.V.，BauerT丄.，etal.;Metabolism,1997，46(10)，1140-1145)。用腺病毒介导基因转染的方法，在L6肌细胞和Fao细胞中高表达PTP1B，能明显抑制胰岛素诱导的IR和IRS-1的磷酸化水平，从而抑制其下游通路的传导，及最终的糖原合成(EgawaK.etal.;J.Biol.Chem.，276(13)，10207-10211)。Ahmad等用PTPIB的特异性中和型抗体处理大鼠肝细胞KRC-7，发现通过抗体对胞内PTPIB活性的抑制，能够使胰島素信号通路的敏感性得到提高，IR和IRS-1的磷酸化水平及其下游通路的PI3K的活性也有明显提高(AhmadF.，etal.;J.Biol.Chem"簡，170(35)，20503-20508)。更为重要的实验证据来自PTPIB基因敲除小鼠。Elchebly等报道，运用同源重组的方法产生的PTPIB基因敲除的小鼠能维持正常的生理状态，对胰岛素敏感性显著增强，这与肝脏和骨骼肌中IR及IRSl磷酸化水平的增强相关(ElcheblyM.，etal.;Science,283，1544-1548)。令人惊奇的是，PTPIB基因敲除的小鼠对食物诱导的体重增加和胰岛素抵抗也有一定的^t氐抗能力，这归因于脂肪细胞体积减少，而脂肪细胞的数量并不改变，体内能量代谢速度提高(KlamanL.D.，etal.Mol.Cell.Bio.,20(15)，5479-5489)。这证明了PTP1B在胰岛素敏感性、能量消耗和脂肪储存方面的重要作用。随着人类基因组计划的进展，越来越多的遗传学证据表明PTP1B和胰岛素抵抗、肥胖及II型糖尿病等疾病有关。人源蛋白质酪氨酸磷酸酯酶lB(hPTPlB)基因位于人的染色体20ql3.1-13.2，含有十个外显子，存在只含前九个外显子和包括所有十个外显子的两种剪切形式，两种形式的表达都受到胰岛素信号本身的调控(ForsellRA.,BoieY.，MontalibetT.，etal.;Gene,2003，260(1-2),145-153)。研究发现当视网膜脂肪组织中PTP1B过表达且活性过高时，该组织胰岛素敏感性下降，从而导致全身的胰島素抵抗(WuX.D.，etal.;J.Clin.EndocrinolMetab,2001，86，5973-5980)。在一些人群中发现了一个能提高PTP1B的mRNA稳定性的插入突变，使PTP1B表达量提高，而在此人群中常伴随胰岛素抵抗及三醜基甘油和高密度脂蛋白(high-densitylipoprotein,HDL)的提高(EchwaldS.M.，etal.;Diabetes,2002,51，1-6)。另外还发现一个罕见的Pro387/Leu突变，使PTP1B调控序列上的Ser不能被磷酸化，整体水平的PTP1B的酶活性偏高，此人群患II型糖尿病的机率比正常人要高3.7倍(EchwaldS.M.，etal.;Diabetes,2002,51,1-6)。在OJI-OREE人群中发现位于第八个外显子上的981T/981C的单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP),而此人群患II型糖尿病和葡萄糖耐受减退(impairedglucosetolerance,IGT)的风险比正常人群低42°/。，其机理要归因于整体水平PTPlB的酶活性偏低(DiPaoiaR.，etal.;Am.J.Hum.Genet.，2002,70，806812)。综上所述，PTP1B是一个新颖的治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶点，通过抑制胰岛素敏感组织PTP1B的活性，对糖尿病和肥胖症的治疗都将会有显著改善，因此寻找PTP1B特异性的抑制剂有着广阔的应用前景。PTP1B选择性抑制剂的研究取得了一定的进展，但大多局限于一些肽类或类肽化合物，例如基于PTP1B去磷酸化的底物序列设计的抑制剂EEDE(F2PMP)M(Ki=7.2nM)、Glu-F2PMP-F2PMP(IC50=40nM)，虽然这些肽类抑制剂具有较强的抑制活性及较高的选择性，但它们是肽类磷酸化合物的事实使其很难成为药物候选化合物。最近，一系列非肽类非磷酸化合物类PTP1B抑制剂被报道，它们具有一定的选择性，更重要的是，其中一些化合物对降低ob/ob小鼠血浆中葡萄糖和胰島素水平有显著作用。这是第一例药理学的直接证据，证明PTP1B抑制剂具有抗糖尿病活性(Malamas,M.S.,etal.J.Med.Chem.,2000，43:1293-1310)。这些无疑为我们寻找新的小分子非肽类有机化合物作为高效、高选捧性PTP1B抑制剂提供了机遇。
发明内容本发明的目的在于提供一类小分子有机化合物作为PTP1B抑制剂。本发明的另一目的在于提供制备该类化合物的方法。本发明的又一目的在于提供该类化合物作为胰岛素增敏剂，在预防、延緩或治疗由PTPiB介导的疾病，特别是n型糖尿病和肥胖症的药物中的用途。为了实现上述目的，本发明提供一种具有以下结构式I所示结构的化合物其中X为S、O、NH或CH-CH;R,为OCOR9、OCOCOR9、NHCOR9、NHCOCOR9、NHCONHR<其中，&和IV各自独立地为C2-C6烯基；Cl-C2烷氧羰基；C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的C3-C6环烷基；苯基，萘基，或被鹵素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的苯基；千基，或被卣素原子、羧基、Cl-C6烷氣基取代的千基；被卣素原子，羧基，苯基或取代苯基，千基或取代节基，O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，C3-C6环烷基，O、N、S原子取代的C3-C6环烷基，或羟基取代的C1-C13烷基；被O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基；含有羧基、曱酸曱酯基、或曱酸乙酯基的C1-C4烷基；或CH20Ru,其中，R,3为苯基，或被卣素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的苯基；爷基，或;故卤素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的节基；噻唑基，呋喃基，噻喻基，吡喃基，吡咬基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，萘基;C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的C3-C6环烷基；R2为H;卣素原子；C2-C6烯基；Cl-C2烷氧羰基；C3-C6环烷基，被卣素原子或幾Ji取代的C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的五或CH2R9，元或六元环烷基；笨基，萘基，或被卤素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的苯基；爷基，或被面素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的苄基；被面素原子，氣基，苯基或取代苯基，千基或取代千基，O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，C3-C6环烷基，O、N、S原子取代的C3-C6环烷基，或羟基取代的C1-C13烷基；被O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基；含有羧基、甲酸甲酯基、或甲酸乙酯基的Cl-C4烷基；被芳基或取代芳基取代的巯基、氧基、氨基、Cl-C6的烷基或C2-C6的烯基；R3为H;卣素原子；C2-C6烯基；Cl-C2烷氧羰基；C3-C6环烷基，被卣素原子或羧基取代的C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的五元或六元环烷基；苯基，萘基，或被面素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的苯基；苄基，或被卤素原子、羧基、Cl-C6烷氣基取代的千基；被卤素原子，羧基，或羟基取代的C1-C13烷基；被O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基；含有羧基、甲酸甲酯基、或曱酸乙酯基的Cl-C4烷基；优选为H或苯基；R4，R5,R6和R7各自独立地为H;卣素原子；C2-C6烯基；C3-C6环烷基；苯基或卣代苯基；千基；被囟素原子、Cl-C6烷氧基或羟基取代的C1-C13烷基；含有羧基、甲酸甲酯基、或曱酸乙酯基的C1-C4烷基；优选为H或甲基；其中R4和Rs可以分别处于双键的同侧或异侧；&和117可以分别处于双键的同侧或异侧；酸甲酯基、或曱酸乙酯基的Cl-C4烷基；优选为曱酸乙酯基或羧基。特别地，R3优选为H或苯基；Rj、R5、R^、R7各自独立地优选为H、Cl-C4的烷基，更优选为H或曱基；Rg优选为含有羧基、曱酸曱酯基、或甲酸乙酯基的C1-C4烷基，更优选为甲酸乙酯基或羧基。根据本发明的化合物，具有如下结构式II所示的结构其中X、R,、R3Rg定义如化合物I中定义；Y为S、O、NH;Cl-C6的烷基；C2-C6烯基；Ru)为H;卤素原子；羟基;C2-C6烯基；被卤素原子、Cl-C6烷氧基、苯基、千氧基、羟基取代的C1-C13垸基；苯基，萘基，或被卣素原子、羧基、Cl-C6烷基或烷氧基取代的苯基；节基，或者被面素原子、Cl-C6烷基或烷氧基取代的节基；含有羧基、曱酸甲酯基、或曱酸乙酯基的Cl-C4烷基；OCH2R42或OR12,其中，R,2为H;C2-C6烯基；被卤素原子、Cl-C6烷氧基、苯基、羟基取代的C1-C13烷基；含有羧基、曱酸曱酯基、或甲酸乙酯基的Cl-C4烷基；嚷唑基，呋喃基，噻吩基，吡喃基，吡啶基，苯并瘗唑基，苯并噢喻基，萘基；千基；苯基，或被卤素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的笨基；C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的五元或六元环烷基，具体地，R!。可以为H;-OH;苯基；-OCH3;-OCH2CH=CH2;-OCH2COOEt;-OCH2COOH;-OBn;2-曱酸乙酯基乙氧基；2-羟基乙氧基；丁氧基；4-氰基苯甲氧基；4-氟代苯曱氧基；4-甲氧基苯曱氧基；3-氟代苯甲氣基；2-氟代苯甲氧基；2-萘基曱氧基；4-硝基-2-氟代苯氧基；苯乙氧基；l-吡啶曱氧基；4-吡啶曱氧基；2-呋喃曱氧基；2-吡喃曱氧基；Rn为H;羟基；卤素原子；Cl-C6烷基；Cl-C6烷氧基；优选为H。根据本发明的化合物，具有如下结构式m所示的结构III其中X、R。R广R^、Y、Ru)Rn定义如化合物I1。特别地，在上述结构式n和m中，Y优选为-CH2-;Rw优选为H;羟基；苯基；-OCH3;-OCH2CH=CH2;-OCH2COOEt;-OCH2COOH;-OBn;2-甲酸乙酯基乙氧基；2-羟基乙氧基；丁氧基；4-M苯甲礼基；4-氟代苯曱氧基；4-甲氧基苯甲氧基；3-氟代苯曱氧基；2-氟代苯甲氧基；2-萘基曱氧基；4-硝基-2-氟代苯氧基；苯乙氧基;l-吡啶曱氧基；4-他咬甲氧基；2-呋喃甲氧基；2-吡喃曱氧基；R"优选为H。根据本发明的化合物，具有如下结构式IV所示的结构IV其中X、R3~R8、Y、R，oRu定义如化合物III;R9为C2-C6烯基；Cl-C2烷氧羰基；C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的C3-C6环烷基；苯基，萘基，或被囟素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的苯基；苄基，或被囟素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的卡基；被囟素原子，羧基，苯基或取代苯基，千基或取代卡基，0、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，C3-C6环烷基，0、N、S原子取代的C3-C6环烷基，或羟基取代的C1-C13烷基；被0、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基；含有羧基、曱酸曱酯基、或甲酸乙酯基的Cl-C4烷基；或CH2OR13;其中，Ru为苯基，或神皮面素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的苯基；苄基，或被被卤素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的苄基；噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡喃基，吡啶基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，萘基；C3-C6环烷基，或被氧，氮，硫原子取代的C3-C6环烷基；W为CO、CO-CO、CO-NH或CO-NR9，；其中，R9，为C2-C6烯基；Cl-C2烷氧羰基；C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的C3-C6环烷基；苯基，萘基，或被卣素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的苯基；千基，或被囟素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的节基；被卣素原子，羧基，苯基或取代苯基，千基或取代千基，O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，C3-C6环烷基，O、N、S原子取代的C3-C6环烷基，或羟基取代的C1-C13烷基；被O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基；含有羧基、甲酸曱酯基、或曱酸乙酯基的Cl-C4烷基；或CH20Ru;其中，Ru为苯基，或被囟素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的苯基；节基，或被被卤素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的节基；噻唑基，呋喃基，漆吩基，吡喃基，吡啶基，苯并p塞哇基，苯并p塞吩基，萘基；C3-C6环烷基，或被氧，氮，硫原子取代的C3-C6环烷基。根据本发明的化合物，具有如下结构式V或VI所示的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>VI其中X、W、Y、R广Rg、R9、R10Rn定义如化合物IV。根据本发明的化合物，具有如下结构式VII所示的结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>VII其中X、Y、R广Rg、R9、R，oRu定义如化合物V或VI;R9，为C2-C6烯基;Cl-C2烷氧羰基;C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的C3-C6环烷基；苯基，萘基，或被卣素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的苯基；苄基，或被卣素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的千基；被逸素原子，羧基，苯基或取代苯基，千基或取代苄基，0、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，C3-C6环烷基，O、N、S原子取代的C3-C6环烷基，或羟基取代的C1-C13烷基；被O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基；含有羧基、，甲酸甲酯基、或甲酸乙酯基的Cl-C4烷基；或CH;jOR，3;其中，R,3为苯基，或被卣素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的苯基；苄基，或被被卤素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的苄基；噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡喃基，吡。定基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，萘基；C3-C6环烷基，或被氧，氮，硫原子取代的C3-C6环烷基。特别地，在结构式IVVII中，R3优选为H或苯基；R4、R5、R6、R7各自独立地优选为H、Cl-C4的烷基，更优选为H或甲基；Rs优选为含有羧基、甲酸甲酯基、或甲酸乙酯基的Cl-C4烷基，更优选为甲酸乙酯基或羧基；R9为C1C6烯基；Cl-C2烷氧羰基；C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的C3-C6环烷基；苯基，萘基，或被卤素原子、羧基、Cl-C6烷氣基取代的苯基；苄基，或被卣素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的苄基；被卤素原子，羧基，苯基或取代苯基，苄基或取代苄基，O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，C3-C6环烷基，O、N、S原子取代的C3-C6环烷基，或羟基取代的C1-C13烷基；被O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基；含有羧基、曱酸甲酯基、或甲酸乙酯基的C1-C4烷基；Y优选为-CH2-;W优选为CO;Rio优选为H;羟基；苯基；-OCH3;-OCH2CH=CH2;-OCH2COOEt;-OCH2COOH;-OBn;2-曱酸乙酯基乙氧基；2-羟基乙氧基；丁氧基；4-氛基苯甲氧基；4-氟代苯甲氧基；4-甲氧基苯甲氧基；3-氟代苯甲氧基；2-氟代笨甲氧基；2-萘基甲氧基；4-硝基-2-氟代苯氧基；苯乙氧基;l-吡啶甲氧基；4-吡啶曱氧基；2-呋喃甲氧基；2-吡喃曱氧基；Rn优选为H。根据本发明的化合物，具有如下结构式VIII所示的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中X、Y、R广Rg、R9、Rn)Ru定义如化合物V或VI，且119优选为C2-C6烯基；Cl-C2烷氧羰基；C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的C3-C6环烷基；苯基，萘基，或被由素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的苯基；苄基，或被卣素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的苄基；被素原子，羧基，苯基或取代苯基，苄基或取代苄基，O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，C3-C6环烷基，O、N、S原子取代的C3-C6环烷基，或羟基取代的C1-C13烷基；被O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基；含有羧基、曱酸曱酯基、或曱酸乙酯基的C1-C4烷基；n=0、1、2、3,优选为0。■OBn根据本发明的化合物，优选为I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>本发明还提供了一种上述化合物的制备方法，该方法包括以下步骤步骤一根据化学反应式以二氯甲烷为溶剂，羧酸类化合物l与伯胺盐酸盐2在室温下发生偶合反应，生成化合物3;然后以四氬呋喃为溶剂，在回流的条件下，化合物3在Lawssen试剂作用下脱闭环生成X为S的噢唑芳香环类化合物4;或者在三氯氧磷的作用下生成X为O的噁唑芳香环类化合物4;或者在醋酸和醋酸钠的作用下生成X为NH的咪唑芳香环类化合物4;步骤二根据化学反应式以二氯甲烷为溶剂，在-78。C条件下，将曱酸乙酯取代的芳环类化合物4用二异丁基铝氢还原为对应的醛5;然后以四氢呋喃为溶剂，在室温或加热情况下，甲醛取代的芳环类化合物5与格氏试剂反应，得到相应的仲酵6;再以曱苯和二曱亚砜为溶剂，在50。C条件下，仲醇6被IBX氧化为相应的酮7;最后以四氢呋喃为溶剂，在0。C到室温的条件下，一类酮类化合物7与Wittig-Homer试剂反应，得到顺式或反式构型的a,p-不饱和羧基乙酯类化合物8;步骤三根据化学反应式以四氢呋喃为溶剂，在0。C到室温的条件下，a，g-不饱和羧基乙酯类化合物8被四氢锂铝还原为相应的醇，再以曱苯和二曱亚砜为溶剂，在50。C条件下，被IBX氧化为相应的醛9;然后以四氬呋喃为溶剂，在室温或加热情况下，a，p-不饱和醛9与格氏试剂反应，得到相应的仲醇10;再以甲苯和二甲亚砜为溶剂，在50。C条件下，仲醇10被IBX氧化为相应的酮ll;最后以四氢呋喃为溶剂，在0。C到室温的条件下，酮类化合物11与Wittig-Horner试剂反应，得到顺式或反式构型的被共轭双键取代的芳环类化合物12。步骤四根据化学反应式R2&R6x人R5R8I将化合物12中R!3基团的保护基脱除，以二氯甲烷为溶剂，与相应的R9COCW、R9COCl或R9COCOOH偶联；或者以四氢吹喃为溶剂，与R9NH2在羰基二咪唑的作用下偶联；或者以二氯甲烷为溶剂，与R9COC(PPh3)CN在臭氧化的条件下反应，得到化合物I。以上四个步骤中X、R、、R3~R9、Rn定义如化合物I;Y、R10~R12定义如化合物II。Ru优选为NHBoc或OTBS。以上反应的反应时间根据具体反应物而定。通常用TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后一般采用的后处理方法包括抽滤、浓缩反应液除尽溶剂、重结晶、萃取、柱层析分离等。最终产物用核磁共振镨图来检测证明。本发明设计与合成的一类新型的三氮唑稠杂环PTP1B抑制剂，在体外试验中能有效抑制PTP1B的活性，可用于制成预防、延緩或治疗由PTP1B介导的疾病，特别是II型糖尿病和肥胖症的药物。附困说嘴图1为WY586s对CHO/IR细胞内胰岛素受体磷酸化水平的影响，化合物WY586s在终浓度为0.21、0.43、0.85、1.70,四个浓度，溶剂DMSO作为阴性对照(以0代表)，钒酸钠作为阳性化合物(以V代表)时对胰岛素受体磷酸化的影响(p-IR),IRp是胰岛素受体e亚基，代表胰島素受体的本底表达水平。具体实施方式下面的实施例将有助于理解本发明，但本发明不局限于这些实施例。下述制备例中，NMR用Varian生产的Mercury-Vx300M仪器测定，NMR定标5H/C7.26〃7.23ppm(CDC13);试剂主要由上海化学试剂公司提供，产品纯化主要用柱色谱法，硅胶(200-300目)，柱色谱法所用的碌胶型号为粗空(ZLX-n),由青岛海洋化工厂分厂生产。实施例1s202122a.i)伊0O2q,(Et)sN;拟二親六环；ii)TBSCI,咪性，DMF;b.i)NH3,N-甲基吗啡啉,CICOOBu.DME;ii).Lawws(^拥,DME;c.i)溴代丙酺乙亂KHC03.DME;ii)TFM;d.D旧AL-H;CH2CI2;-78T:;e.(EtOfeP(琳H(Rs)COOEtNaH:THF;f.i)LiAIH4,TAP,ii>DMSO,<COCI)2,ft)3N;CH2CI2;-78'C:h.(CF3CH2C|P(qfcH(R7)COOBKN(TMS)2;THF;i.i)TBAF,THF;H>BnBr,K2C03,DMF;j.i>TFA,CH2Cl2;H)leCOC(PPh3)CN,03.CHA,Ag2。.将55m加ol酪氨酸悬浮于100mL水和lOOmL1，4-二氧六环中，加入110mmol三乙胺，反应lh,再加入83mmol(Boc)20，反应20h，旋千。水水稀释，乙酸乙酯萃洗，水相调pH至2，乙酸乙酯萃取。浓缩产物溶于100mLDME中，加入0.22mol咪唑，搅拌10分钟后，加入O.lmol1BSC1,反应过夜。冰水淬灭，乙醚萃取，浓缩，得化合物14(产率80%)。将32mmo1化合物14溶于200mL重蒸DME中，-13。C下加入32mmolN-甲基吗啉和32mmol氯甲酸异丁酯，室温反应lh，通入氨气4h，水水淬灭，氯仿萃取。浓缩产物溶于200mL重蒸DME，加入16mmo1Lawesson试剂，反应5h，冰水淬灭，调pH至8,二氯曱烷萃取，旋干，过柱得化合物15(产率80%)。将lmm01化合物15和8mmo1碳酸氢钾溶于10mL重蒸DME,反应15min，加入3mmo1a-溴代丙酮酸乙酯，反应3h,0'C下滴入三氟乙酸酐(4mmol)与2,6-二曱基吡吱(8mmol)的5mLDME溶液，反应5h。旋除DME，水洗，乙酸乙酯萃取，旋干过柱，得化合物16(产率90°/0)。步骤二将化合物16(7.5mmol)溶于50mL二氯曱烷中，-78°C滴加DIBAL-H(19mmol)的正己烷溶液(19mL),反应10h,丙酮淬灭，升至室温。加入20%酒石酸钾钠溶液搅拌10h，乙酸乙酯萃取，浓缩，过柱，得化合物17(产率70%)。将6mmoi膦酸酯(EtO)2P(0)CH(CH3)C02Et溶于10mL无水THF，加入7mmo1NaH,反应30min，冰浴下加入3mmo1化合物17的THF溶液，室温反应4h,冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，过柱，得化合物18(产率82%)。步骤三将0.5mmo1四氬锂铝溶于20mL无水THF中，加入0.5mmo1化合物18的THF溶液10mL，反应lh,冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩产物投入下步反应。将lmmol草酰氯溶于2mL二氯曱烷，冷至-78°。后，加入二甲基亚砜(2mmol)的二氯曱烷溶液，搅拌30min，滴加化合物20(0.5mmol)的二氯曱烷溶液，反应8h，加入3mmol三乙胺，室温搅拌10h,加入水水，二氯甲烷萃取，浓缩，过柱，得化合物19(产率70%)。将27m醮o118-冠醚-6及5.5mmo1膦酸酯(CF3CH20)2P(0)CH(CH3)C02Et溶于10mL无水THF中，冷至-78。C，加入六曱基硅胺钾溶液5.5mmol,反应lh，加入化合物19(13mmol)的THF溶液5mL，反应2h,饱和氟化铵溶液淬灭，升至室温，冰水稀释，乙酸乙酯萃取，浓缩，过柱，得化合物20(产率90%)。步骤四将0.05顶mo1化合物20溶于重蒸THF中，滴入0.075mmo1四正丁基氟化胺，反应2h。旋去溶剂，加入0.5mmo1无水碳酸钾和2mLDMF,滴入0.2511111101千淡，反应过夜。冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，过柱，得化合物21(产率80%)。将0.05mmo1化合物21溶于2mL二氯甲烷中，滴入0.75mL三氟乙酸，反应2h,旋去溶剂和三氟乙酸，中间体待用。将叶立德CH3(CH2)3COC(PPh3)GN(O.lmmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，冷至-78'C，通入臭氧至体系变蓝，加入之前由化合物21得到的中间体的二氯曱烷溶液2mL,反应lh,旋去溶剂，加入氧化银(0.5mmol)的THF/H20溶液(0.4mL/0.1mi)，反应过夜，冰水淬灭，二氯曱烷萃取，浓缩，石油醚乙酸乙酯-4:1过柱，得化合物22(产率20-50%)。化合物22(WY574)^NMR(CC13，300MHz)数据S0.91(t,3H),1.27(t，3H),1.32(m,2H),1.57(叫2H)，2.03(s,3H)，2.15(s，3H)，2.88(t,2H)，3.25(d，2H)，4.21(q，2H),5.21(s，2H),5.42(q,1H),6.27(s,1H),6.47(s，1H)，6.84(d,2H)，6.99(s，1:H)，7.01(d,2H)，7.33-7.42(5H)，7.65(d，1H).实施例2~13用类似于实施例1的方法制备得到表1-1中实施例2~13的最终产物。表l-l袭终产物(R5-R7=Me)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>10WY5882-四氢呋喃基S1.27(t，3H)，1.54-1.87(4H)，2.03(s，3H)，2.11(d，3H)，3.24(dt,2H)，3.81(dq，2H)，4.21(q,2H)，4.34(m,1H)，5.02(d，2H),5.53(q，1H)，6.27(s,1H)，6.47(d，1H)，6.94(d，2H),7.00-7.09(3H)，7,26-7.40(6H).11WY5832-吡咯基51.26(t，3H)，2.04(s,3H)，2.18(s，3H)，3.32(d，2H)，4.22(q,2H)，5.00(s，2H)，5.52(q，1H)，6.35(s，1H)，6.36(d，1H)，6.50(s，1H)，6.85(d，2H)，7.01(s,1H)，7.05(d，2H)，7.10(br,1H)，7.31-7.42(5H),8.23(br,1H)12WY548羟甲基S1.27(t，3H)，2.03(s,3H)，2.12(s，3H)，3.23(dd,2H)，4.10(d，2H)，4.20(q,2H)，5.01(s,2H)，5.55(q，1H),6.27(s,1H)，6.47(s,1H)，6.84(d，2H)，6.83(s,1H),7.00(d，2H),7.32-7.42(6H).13WY6OOt2-噻汾基M.25(t，3H)，2.04(s,3H),2.18(s,3H)，3.32(d，2H),4.22(q，2H)，5.00(s,2H)，5.53(q,1H),6.28(s，1H)，6.49(d，1H)，6.87(d，2H)，7.01(s，1H),7.04(d，2H),7.16(t,1H)，7.31-7.42(5H),7.82(dd，2H),8.04(d，2H),8.39(dd，2H).实施例14a.i)TFA,CH2CI2;ii)R9COOH,EDCI,DMAP.化合物21的制备方法与实施例1中相同。将O.O^miol化合物21溶于lmL二氯曱烷中，滴入三氟乙酸0.3mL，反应2h，旋去溶剂和三氟乙酸。加入0.06mmolF3CCOOH、0.12mmolEOCI、O.OlmmolDMAP和2mLDMF，反应过夜，冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，石油醚乙酸乙酯=4:l过柱，得化合物23(产OBnCGOEt化合物23(wY558f)!HNMR(C13，300MHz)数据S1.26(t,3H)，2.04(s，3H),2.17(s，3H):3.26(dq，2H),4.21(q，2H)，5.02(s，2H)，5.47(q，1H)，6.27(s，1H)，6.48(s:1H)，6.88(d，2H),6.98(d，2H)，7.04(s，1H)，7.32-7.44(5H)，7.48(d，1H).实施例15~35用类似于实施例14的方法制备得到表l-2中实施例15~34的最终产物。表l-2最终产物(R5-R7-Me)实施例化合物R9结构式&醒R(CDC13，300MHz)数据15WY584s4-氟苯基51.24(t，3H)，1.99(s，3H)，2.14(s，3H)，3.34(dq，2H),4.17(q,2H),5.01(s,2H),5.69(q，1H)，6.27(s，1H)，6.49(s，1H)，6.84(d，2H),7.00(s,1H)，7.02(d，2H)，7.09(m，2H),7.31-7.42(5H)，7.76(m，2H).16WY566s苯基S1.26(t，3H),2.03(s，3H)，2.16(s，3H),3.34(dq,2H),4.21(q,2H)，5.01(s，2H)，5.72(q，1H),6.28(s,1H)，6.50(s，1H)，6.85(d,2H),7.05(s，1H)，7.08(d，2H)，7.12(d，1H),7.31-7.74(8H)，7.75(d，2H).<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>哌咬基(s，3H),2.86(m，2H)，3.22(dd，2H),4.20(q，2H),5.01(s，2H),5.53(q，1H),6.27(s，1H),6.31(d，1H)，6.47(s,1H)，6.84(d，2H),6.96(d,2H)，6.99(s，1H),7.31-7.42(5H).35WY572s环己基S1.26(t，3H)，1.30-1.44(4H)，1.66-1.80(6H),2.03(s，3H)，2.07(m，1H),2.14(s，3H),3,22(dd，2H)，4.20(q，2H)，5.02(s，2H),5.53(q,1H)，6.27(s，1H),6.32(d,1H义6.48(s，1H)，6.84(d,2H)，6.98(d,2H)，6.99(s，1H)，7.30-7.43(5H).实施例36,OTBS.OTBSBocHN'a.i)TFA,CH2CI2;.ii)环己甲酸，EDCI,DMAP,DMF;b.i)TBAF,THRii)R12X(X=CI,Br,I),K2C03,DMF.化合物20的制备方法与实施例1中相同将0.05加mo1化合物20溶于lmL二氯曱烷中，滴入0.3mL三氟乙酸，反应2h，旋去溶剂和三氟乙酸。加入0.056mmol环己基曱酸、0.12mmolEDCI、O.OlmmolDMAP和2mLDMF,反应过夜，水水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，过柱，得化合物24(产率80%)。将0.04mmol化合物24溶于lmLTHF中，滴入0.06mmol四正丁基氟化胺，反应2h。旋去溶剂，加入0.5mmol无水碳酸钾和2mLDMF，滴入CH31，反应过夜。冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，石油醚乙酸乙酯=4:l过柱，得化合物25(产率60-950/。)。化合物25(WY496h)N嫩(CDC13，300MHz)数据S1.27(t,3H)，1.30-1.44(4H),1.66-1.81(6班)，2.02(s，3H)，2.07(m,1H),2.14(s,3H)，3.22(m，2H)，3.76(s，3H)，4.21<q，2H)，5.52(q，1H),6.23(d，1H)，6.27(s,1H)，6.47(s，1H)，6.76(d，2H)，6.%(d,2H)，6.98(s，1H).实施例37~55用类似于实施例35的方法制备得到表1-3中实施例36~54的最终产物。表1-3袭终产物(R5-R7=Me)化合物Rl2结构式^NMR(CDC13，300MHz)数据37WY482h氢51.27(t，3H)，1.30-1.44(4H)，1.66-1.81(6H)，2.02(s，3H),2.07(m,1H),2.13(s，3H)，3.17(d，2H)，4.21(q,2H),5.53(q，1H),6.27(s,IH)，6.39(d，1H),6.48(s，1H),6.70(d,2H)，6.90(d，2H),6.99(s，1H).38WY568h乙酸乙酉旨基S1.27(m，6H)，1.30-1.44(4H)，1.66-1.81(6H)，2.02(s，3H)，2.07(m，IH)，2.13(s,3H)，3.22(m,2H),4.22(m,4H),4.56(s,2H)，5.51(q,1H),6.24(d，IH)，6.26(s,IH)，6.46(s，IH)，6.77(d,2H)，6.97(d,2H)，6.98(s，1H).39WY540a乙酸基51.27(m，3H),1.30-1.44(4H),1.66-1.81(6H)，2.02(s，3H)，2.06(m，IH)，2.13(s，3H),3.16(m,2H),4.22(q,2H)，4.61(s，2H),5.51(q，1H),6.26(s,IH)，6.47(s,IH)，6.67(d，IH)，6.78(d,2H)，6.95(d，2H)，49<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>化合物20的制备方法与实施实例1中相同。将0.05節mo1化合物20溶于lmL二氯曱烷中，滴入0.3mL三氟乙酸，反应2h，旋去溶剂和三氟乙酸。加入0.125mmol三氟曱磺酸酐、0.15mmo1DMAP和2mLCH2Cl2,反应过夜，浓缩，得化合物26(产率100%)。将0.04加mo14匕合物26、0.004mmo1四三苯基石舞4巴、0.06mmo1无水碳酸钾和硼酸溶于2mL重蒸曱苯，5(TC反应过夜。水水淬灭,乙酸乙酯萃取，浓缩，石油醚乙酸乙酯=4:1过柱，得化合物27(产率60-90%)。力NME(CDCb，300MHz)数据S1.27(t，3H)，1.30-1.44(4H)，1.66-1.80(6H),2.03(s,3H)，2.07(m，1H),2.13(s,3H)，3.20(dd，2H)，4.21(q，2H)，5.56(q，1H)，6.27(br，2H),6.46(br，1H),7.02(s，1H)，7.15(br，4H).实施例57用类似予实施例56的方法制备得到表1-4中实施例56的最终产物。表1-4最终产物(R5-R7-Me)实施例化务物Rio结构式&NMR(CDC13，細MHz)数据57WY542h苯基S1.27(t，3H)，1.30-1.44(4H)，1.66-1.80(6H)，2.03(s，3H),2.07(m,1H)，2.15(s，3H),3.23(dd，2H)，4.21(q，2H)，5.60(q，1H),6.27(br,2H)，6.47(br，1H),7.01(s，1H)，7.13-7.57(8H).实施例58a.BCI3,CH2CI2化合物25的制备方法与实施实例36中相同。将0.2m聰o1化合物25溶于5mL二氯甲烷中，冰盐浴，滴入1.2mmo1三氯化硼三氟乙酸，反应3h。冰水淬灭,乙酸乙酯萃取，浓缩，石油醚乙酸乙酯-4:l过柱,得化合物28(产率50-80%)。表l-5最终产物(R5=R7-Me)化合物Rl2结构式&NMR(CDC13，300MHz)数据WY522b烯丙基LJH、SJ/1COOEtS1.27(t，3H)，1.30-1.44(4H),1.66-1.81(6H)，2.02(s,3H)，2.07(m,1H)，2.14(s，3H)，3.21(m，2H)，4.19(q，2H)，4.48(d，2H)，5.26(d，1H)，5.34(d，1H)，5.51(q，<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>实施例59<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>化合物17的制备方法与实施例1中相同。化合物18，、化合物19，和化合物20，的制备方法参照实施例1中化合物18、化合物19和化合物20的制备。将化合輪0.05mmo120，溶于lmL二氯甲烷中，滴入0.3mL三氟乙酸，反应2h，旋去溶剂和三氟乙酸。加入0.056mmo1环己基曱酸、0.12mmolEDCI、O.OlmmolDMAP和2mLDMF,反应过夜，冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，过柱。以上所得化合物溶于lmLTHF中，滴入0.075mmo1四正丁基氟化胺，反应2h。旋去溶剂，加入0.5mmo1无水碳酸钾和2喊DMF，滴入0.2511111101千溴，反应过夜。冰水淬灭,乙酸乙酯萃取，浓缩，石油醚乙酸乙酯=4:1过柱，得化合物29(产率50曙80%)。表1-6最终产物29(R5=R7=Me)化合物Ai她《，刊a&NMR(CDC13，300MHz)数据WY572-251.26(t,3H)，1.30-1.44(4H)，1.66-1.80(6H)，2.10(s，3H)，2.15(br，1H)，2.30(s，3H)，3.24(d，2H),4.24(q，2H),5.02(s,2H),5.56(q，1H)，6.33(d，1H)，6.60(s，1H),6.85(d,2H),7.00(d，2H),7.07(s，1H)，7.28(s,1H)，7.32-7.42(5H).WY572曙S1.30(t,3H)，1.32-1.41(4H)，1.66-1.80(6H),1.90(s，3H)，2.11(s，3H)，2.13(m，1H),3.19(m，2H)，4.22(q,2H)，5.02(s,2H)，5.51(q,1H),6.36(d,1H),6.55(s，1H),6.90(d,2H)，6.95(d，2H)，6.97(s,1H),7.31-7.43(5H)，7.79(s,1H).WY572曙4jT^T^f^C00EtS1.26(t，3H)，1.32-1.41(4H),1.66-1.80(6H)，2.03(br,6H),2.10(m，1H),3.21(d，2H)，4.16(q,2H)，5.01(s，2H),5.49(q，1H)，6.36(d,1H)，6.40(s，1H)，6.75(s,1H)，6.84(d，2H)，6.91(s,1H),6.97(d,2H),7.32-7.43(5H).实施例60OBnBocHN'，.i)TFA,CH2Cl2;ii)R9NHR9',CDI,THF.化合物21的制备方法与实施例1中相同将0.05nnol化合物21溶于lmL二氯甲烷中，滴入0.3mL三氟乙酸，反应2h，旋去溶剂和三氟乙酸。将0.06mmolR9NHR9,溶于lmLTHF中，加入0，沐mmol羰基二咪唑，搅拌2h，加入以上产物的THF溶液(0.5mL)，回流反应过夜。4t去溶剂，石油醚乙酸乙酯=4:1过柱，得化合物3G(产率50-90%)。表1-7最终产物30化合物錄构式&醒R(CDC13，300MHz)数据WY951;』"HHv'C81.26(t，3H)，2.03(s，3H)，2.12(s,3H),3.26(dq,2H)，4.21(q，2H),5.03(s，2H)，5.46(q，1H),6.27(s，1H)，6.45(s,1H),6.86(d,2H),6.97(d，2H)，7.04(s，1H)，7.32-7.44(5H).WY645so丄」H、S』'COOEtS1.22-1.32(6H),1.62(m,2H)，1.85(m,2H),2.02(s，3H),2.12(s,3H)，2.45(m,1H)，2.86(m,2H)，3.22(m，2H),3.80(m，2H)，4.18(m,4H)，4.95(d，1H)，5.00(s，2H)，5.42(br,1H)，6.26(br，1H),6.48(br，1H),6.81(d,2H),6.98(br，3H)，7.30-7.42(5H)-WY617a丄JH、SJ1COOEt51.26(t，3H),1.65(m,2H),1.91(m,2H)，2.03(s，3H)，2.10(s,3H),2.51(m，1H)，2.92(m，2H),3.22(dq，2H)，3.85(m，2H)，4.20(q，2H)，5.01(s,2H),5.42(q，1H)，5.59(d，1H)，6.27(br,1H)，6.49(br，1H)，6.84(d，2H)，6.97(d,3H)，7.00(s，1H)，7.30-7.42(5H).实施例61NH2HCILawssen试剂，THF,回流.将50rnmo1化合物13溶于氢氧化钠溶液(100mmol/50mL)中，搅拌1.5h,滴入皿铜(25mmol/25mL)溶液，搅拌30min，加入曱醇，水浴，滴加51mnKil爷溴,室温反应3h，抽滤，2NHC1洗，真空干燥。所得产物悬浮于100mL水和100mL1，4-二氧六环中，加入llOmmol三乙胺，反应lh，加入75mmol(Boc)20，反应20h，旋干。水水稀释，乙酸乙酯萃取，水相调pH至2，乙酸乙酯萃取，浓缩，得化合物31(产率80%)。将12nMno1化合物31与lOmmolCH3COC(COOEt)NH2HC1、12mmolEDCI、2mmo1DMAP和20mmol吡咬溶于50mL二氯甲烷中，反应过夜。水水稀释，乙酸乙酯萃取，浓缩，过柱，得化合物32(产率70o/o)。将lm咖l化合物32与1.5mmolLawssen试剂溶于10mLTHF中，回流反应过夜。旋去溶剂，过柱，得化合物33(产率60-95%)。从化合物33得到化合物34的方法参见实施例1中从化合物16得到化合物20的方法。从化合物34得到化合物35的方法参见实施例14中从化合物21得到化合物23的方法。表1-8最终产物35(R5-R7-Me)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>1H)，6.87(d,2H),7.05(d，2H),7.31-7.43(10H),WY628z异丁基环己基S0.89(d，6H),1.26(t,3H)，1.29-1.44(4H)，1.66-1.85(6H)，2.03(s，3H)，2.08(m，1H),2.13(s，3H)，2.56(d，2H)，3.20(m，2H)，4.20(q,2H)，5.01(s，2H)，5.47(q,1H)，6.25(br,2H)，6.36(d，1H)，6.82(d，2H)，6.96(d,2H)，7.31-7.42(5H).WY662z苯基环己基曱基S0.89(m，2H)，1.26(t，3H)，1.64-1.75(9H)，2.00(s，3H)，2.07(m，2H)，2.18(s,3H),3.27(m，2H),4.17(q，2H)，5.02(s,2H),5.58(q，1H)，6.20(s，1H),6.23(d,1H)，6.34(d，1H),6.87(d,2H)，7.07(d，2H)，7.31-7.50(10H).WY628z2异丁基环己基S0.89(d，6H)，1.26(t，3H)，1.29-1.44(4H),1.66-1.85(6H),2.03(s,3H)，2.08(m，1H)，2.13(s，3H)，2.56(d，2H),3.20(m，2H),4.20(q，2H)，5.01(s，2H)，5.47(q,1H),6.25(br，2H)，6.36(d，1H),6.82(d，2H),6.96(d，2H)，7.31-7.42(5H).实施例62将0.02mmo1化合物36和0.08mmo1氢氧化锂溶于水和二氧六环(0.5mL/0.5mL)的混合溶剂中，回流过夜。调pH值为2,乙酸乙酯萃取，浓缩，得化合物37(产率100%)。表l-9最终产物37化合物结辨式_^NMR(CDCl3，300MHz)数据WY544S1.30-1.44(4H)，1.66-1.80(6H)，2.03(s,3H)，2.07(m，1H),2.15(s，3H)，3.19(br，2H),5.00(s，2H),5.53(q，1H)，6.36(s，1H)，6.58(s，1H),6.84(d，2H),6.98(d，2H)，7.01(s,1H),7.30-7.42(5H).WY544-251.30-1.44(4H)，1.66-1.80(6H)，2.10(s,3H),2.15(br,1H)，2.30(s，3H)，3.00(d，2H)，4.49(d，1H),5.06(s,2H)，5.20(m,2H)，6.60(s,1H)，6.91(d,2H),7.17(s,1H)，7.18(d，2H)，7.31-7.44(5H)，7.56(s,1H)，8.46(d,1H).WY558a30.85(m，2H)，1.16(m，3H),1.62-1.72(6H),2.03(s,3H)，2.07(m,2H),2.14(s，3H)，3.22(d,2H)，4.99(s，2H)，5.54(q,1H)，6.34(s，1H),6.58(s，1H)，6.83(d，2H)，6.95(d，1H),7.01(br，3H)，7.27-7.39(5H).WY620r^T^sA1COOHS1.34-1.42(4H),1.63-1.78(6H)，2.05(s,3H)，2.08(m，1H),2.17(s，3H)，3.23(d,2H)，5.00(s，2H)，5.54(q，1H),6.29(s，1H),6.36(s，1H)，6.85(d,2H),6.91(d,1H)，7.06(d，2H),7.28-7.39(卿.WY6343。PhS0.89(m，2H)，1.64-1.75(9H),2.01(m，2H),2.03(s,3H),2.15(s，3H)，3.22(d,2H),4.98(s，2H)，5.57(q,1H)，6.28(s,1H)，6.38(d，1H),6.85(d，2H),7.07(d,2H),7.30-7.38(10H).实验实施例l:PTP1B抑制活性测试1)测试原理利用分子生物学手段在大肠杆菌系统表达hPTPlB催化结构域，经純化后的hPTPlB重组蛋白能水解底物pNPP的磷脂键，得到的产物在410nm处有很强的光吸收，因此可以通过直接检测410nm情况。标准的测活体系如下50mMMops,PH7.0，1mMEDTA，2mMDTT，2mMP1UPP,2%DMSO，40nMhPTPlB。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>2)观翻旨标动态测定波长为410nm处的光吸收，时间为3min，其动力学曲栽一级反应的斜率作为酶的活性指标。3)样品测试1、将1mg样品溶于200pLDMSO中。取20^L加入到96孔聚丙烯板的A2-H11样品孔中，然后加80jaLDMSO，作为母板。2、用Biomek2000自动加样系统取2pL样品加入到96孔聚苯乙烯板的对应样品孔中，作为筛选用的子板。3、A1-D1、E12-H12中加入2pLDMSO作为百分之百酶活性对照。4、A12-D12、E1-H1中加入2^L不同浓度的阳性对照物(由10nL/mL两倍稀释的四个浓度)。5、A1-H12分别加入88pLAssaymix。6、Al-H12分别加入10pLhPTPlB。7、在Spectr福AX340上测量410nm处光吸收，时间为3min。8、将数据输出为文本文件，然后以Excel方式打开，以A1-D1、E12-H12的Vmax值平均作为100°/。酶活力。化合物对PTP1B的抑制率通过以下公式求得-.%抑制牟==(1-各筛选孔Vmax值/空白对照Vmax平均值)100%4)测试结果筛选结杲是当化合物的浓度为20|ng/mL时对酶活性的百分抑制率，抑制活性高于50%时，按常规筛选得出IC50，阳性对照4-[4-(4-莩酰基-苯氣曱基)-苯曱氣基]-苯乙酮酸(4-[4-(4-oxalylt"phenoxymethyl)-b^izyloxy]-phenyl腳oxo-aceticacid)的IC50为5.4|xM[ChristopherT.Seto，etal.J.Med.Chem.，2002，453946-3952]。各测试化合物抑制hPTPlB的IC50值见表2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>4-[4(4-攀酰基-苯氧曱基)-苯甲氧基]-苯乙酮酸表2测试化合物抑制PTPIB活性数据<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>实验实施例2:化合物WY586s对CHO/IR细胞内IR磷酸化水平的影响试验一、试验原理胰鸟素敏感细胞内胰岛素受体IR的磷酸化水平受到PTK和PTPase的严密调控，PTP1B在这个过程中起着负调控因子的作用。通过检测CHO/IR细胞内IR磷酸化水平变化，可以判断PTP1B抑制剂是否进入细胞以及在细胞内的作用效果。二、试验方法1、细胞接种生长状态良好的细胞以3-4x105细胞/孔的密度接入6孔板，每孔2mL含10%FBS的F12培养基。2、饥饿培养24h后，2mL无血清F12培养基过夜培养12h。3、给药去除旧培养基，加入含化合物的无血清F12培养基0.9mL,醉育2-4小时。其中分别以lmM的NasV04和0.1%的DMSO做阳性和阴性对照。4、胰為素刺激每孔中加入100nM胰岛素lOO^L,使得终浓度为10nM，作用10分钟。5、收样弃去培养基，每孔加150(xLxl上样緩冲液，裂解细胞，收样。三、试验结果本实验检验WY586s对CHO/IR细胞内胰岛素受体磷酸化水平影响，对于被检验化合物WY586s，设有终浓度为0.21、0.43、0.85、1.7(HiM四个浓度，溶剂DMSO作为阴性对照(以0代表)，钒酸钠作为阳性化合物(以V代表)。如图1所示p-IR为磷酸化的胰岛素受体，代表胰烏素受体活性水平；IRP是胰岛素受体P亚基，代表胰岛素受体的本底表达水平；f激动蛋白作为内参，代表总上样量。对化合物WY586s的研究表明随着抑制剂浓度的升高，IR的磷酸化水平呈现明显的升高趋势。由此可见，WY586s在细胞内IR的去磷酸化过程中起抑制作用，可以提高细胞对胰岛素的敏感性，预示着该类化合物具有增强胰岛素的作用，能够在一定程度上緩解胰岛素抵抗。权利要求1.一种具有以下结构式I所示结构的化合物id="icf0001"file="A2007100378480002C1.gif"wi="50"he="17"top="40"left="36"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X为S、O、NH或CH＝CH；R1为OCOR9、OCOCOR9、NHCOR9、NHCOCOR9、NHCONHR9、id="icf0002"file="A2007100378480002C2.gif"wi="16"he="11"top="88"left="23"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或CH2r9；其中，R9和R9’各自独立地为C2-C6烯基；C1-C2烷氧羰基；C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的C3-C6环烷基；苯基，萘基，或被卤素原子、羧基、C1-C6烷氧基取代的苯基；苄基，或被卤素原子、羧基、C1-C6烷氧基取代的苄基；被卤素原子，羧基，苯基或取代苯基，苄基或取代苄基，O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，C3-C6环烷基，O、N、S原子取代的C3-C6环烷基，或羟基取代的C1-C13烷基；被O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基；含有羧基、甲酸甲酯基、或甲酸乙酯基的C1-C4烷基；或CH2OR13，其中，R13为苯基，或被卤素原子、C1-C6烷氧基、羟基取代的苯基；苄基，或被卤素原子、C1-C6烷氧基、羟基取代的苄基；噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡喃基，吡啶基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，萘基；C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的C3-C6环烷基；R2为H；卤素原子；C2-C6烯基；C1-C2烷氧羰基；C3-C6环烷基，被卤素原子或羧基取代的C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的五元或六元环烷基；苯基，萘基，或被卤素原子、羧基、C1-C6烷氧基取代的苯基；苄基，或被卤素原子、羧基、C1-C6烷氧基取代的苄基；被卤素原子，羧基，苯基或取代苯基，苄基或取代苄基，O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，C3-C6环烷基，O、N、S原子取代的C3-C6环烷基，或羟基取代的C1-C13烷基；被O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基；含有羧基、甲酸甲酯基、或甲酸乙酯基的C1-C4烷基；被芳基或取代芳基取代的巯基、氧基、氨基、C1-C6烷基或C2-C6烯基；R3为H；卤素原子；C2-C6烯基；C1-C2烷氧羰基；C3-C6环烷基，被卤素原子或羧基取代的C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的五元或六元环烷基；苯基，萘基，或被卤素原子、羧基、C1-C6烷氧基取代的苯基；苄基，或被卤素原子、羧基、C1-C6烷氧基取代的苄基；被卤素原子，羧基，或羟基取代的C1-C13烷基；被O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基；含有羧基、甲酸甲酯基、或甲酸乙酯基的C1-C4烷基；R4、R5、R6和R7各自独立地为H；卤素原子；C2-C6烯基；C3-C6环烷基；苯基或卤代苯基；苄基；被卤素原子、C1-C6烷氧基或羟基取代的C1-C13烷基；含有羧基、甲酸甲酯基、或甲酸乙酯基的C1-C4烷基；其中，R4和R5可以分别处于双键的同侧或异侧；R6和R7可以分别处于双键的同侧或异侧；R8为含有羧基、甲酸甲酯基、或甲酸乙酯基的C1-C4烷基。2、根据权利要求1所述的化合物，其中，113为H或苯基；R4、R5、R6、R7各自独立地为H、Cl-C4的烷基，优选为H或曱基；Rg为含有羧基、甲酸甲酯基、或甲酸乙酯基的Cl-C4烷基，优选为甲酸乙酯基或氣基。3、根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构式II所示的结构其中X、R,、R3Rs定义如权利要求1所述；Y为S、O、NH;Cl-C6的烷基；C2-C6烯基；Ru)为H;卣素原子；羟基；C2-C6烯基；被卤素原子、Cl-C6烷氧基、苯基、千氧基、羟基取代的C1-C13烷基；苯基，萘基，或被卣素原子、羧基、Cl-C6烷基或烷氧基取代的苯基；千基，或者被卣素原子、Cl-C6烷基或烷氧基取代的千基；含有羧基、曱酸甲酯基、或甲酸乙酯基的Cl-C4烷基；OCH2R,2或OR12;其中，Ru为H;C2-C6烯基；被卣素原子、Cl-C6烷氧基、苯基、轻基取代的C1-C13烷基；含有羧基、曱酸甲酯基、或甲酸乙酯基的Cl-C4烷基；噻喳基，呋喃基，噻吩基，吡喃基，吡啶基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，萘基；爷基；苯基，或被卣素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的苯基；C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的五元或六元环烷基；Rn为H;羟基；卣素原子；Cl-C6烷基；Cl-C6烷氧基。4、根据权利要求3所述的化合物，其具有如下结构式III所示的结构其中X、R,、R3R8、Y、RujRn定义如权利要求3所述。5、根据权利要求3或4所述的化合物，其特征在于Y为-CHr;R10为H;羟基；苯基；-OCH3;-OCH2CH=CH2;-OCH2COOEt;-OCH2COOH;-OBn;2-曱酸乙酯基乙氧基；2-羟基乙氧基；丁氧基；4-氰基苯甲氧基；4-氟代苯曱氧基；4-曱氧基苯甲氧基；3-氟代苯曱氧基；2-氟代苯甲氧基；2-萘基甲氧基；4-硝基-2-氟代苯氧基；苯乙氧基;l-吡啶曱氧基；4-吡咬曱氧基；2-呋喃甲氧基；2-吡喃甲氧基；6、根据杈利要求4所述的化合物，其具有如下结构式IV所示的结构R为H。其中X、R3~Rs、Y、Ru)Ru定义如权利要求4所述；R9为C2-C6烯基；Cl-C2烷氧羰基；C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的C3-C6环烷基；苯基，萘基，或被卣素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的苯棊；苄基，或被卣素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的苄基；被卤素原子，羧基，苯基或取代苯基，节基或取代千基，O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，C3-C6环烷基，O、N、S原子取代的C3-C6环烷基，或鞋基取代的C1-C13烷基；被O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基；含有羧基、曱酸曱酯基、或曱酸乙酯基的Cl-C4烷基；或CH2OR13;其中，R,3为苯基，或被卤素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的苯基；苄基，或被被卤素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的苄基；噻唑基，呋喃基，噻呤基，吡喃基，吡啶基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，萘基；C3-C6环烷基，或被氧，氮，硫原子取代的C3-C6环烷基；W为CO、CO-CO、CO-NH或CO-NR9，；其中，IV为C2-C6烯基；Cl-C2烷氧羰基；C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的C3-C6环烷基；苯基，萘基，或被卣素原子、羧基、Cl-C6统氧基取代的苯基；节基，或被卣素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的爷基；被卣素原子，羧基，苯基或取代苯基，节基或取代千基，O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，C3-C6环烷基，O、N、S原子取代的C3-C6环烷基，或羟基取代的C1-C13烷基；被O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基；含有羧基、甲酸甲酯基、或甲酸乙酯基的Cl-C4烷基；或CH2。R,3;其中，Ru为苯基，或被卣素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的苯基；苄基，或禎j皮卤素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的千基；噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡喃基，吡啶基，笨并嚷唑基，苯并噢吩基，萘基；C3-C6环烷基，或被氧，氮，硫原子取代的C3-C6环烷基。7、根据权利要求6所述的化合物，其具有如下结构式V或VI所示的结构其中X、Y、W、R3R8、R9、RKrRn定义如权利要求6所述。8、根据权利要求6所述的化合物，其具有如下结构式VII所示的结构其中X、Y、R3~R8、R9、Ru)Ru定义如权利要求7所述;R9，为C2-C6烯基；Cl-C2烷氧羰基；C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的C3-C6环烷基；笨基，萘基，或被卣素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的苯基；千基，或被闺素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的卡基；被卤素原子，羧基，苯基或取代苯基，爷基或取代爷基，O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，C3-C6环烷基，O、N、S原子取代的C3-C6环烷基，或羟基取代的C1-C13烷基；被O、N、S原子取4气的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取4戈的五元或六元芳香环基；含有羧基、曱酸曱酯基、或曱酸乙酯基的Cl-C4烷基；或CH2OR13;其中，Ru为苯基，或被卤素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的苯基；节基，或被被卣素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的千基；噻唾.基，呋喃基，噻吩基，吡喃基，吡啶基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，萘基；C3-C6环烷基，或被氧，氮，硫原子取代的C3-C6环烷基。9、根据权利要求68任一项所述的化合物，其特征在于113为H或苯基；R4、R5、R6、R7各自独立地为H、Cl-C4的烷基，优选为H或甲基；Rg为含有羧基、甲酸曱酯基、或甲酸乙酯基的C1-C4烷基，优选为甲酸乙酯基或羧基；R9为C2-C6烯基；Cl-C2烷氧羰基；C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的C3-C6环烷基；苯基，萘基，或被卤素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的笨基；苄基，或被卤素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的爷基；被离素原子，羧基，苯基或取代苯基，节基或取代千基，O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，C3-C6环烷基，O、N、S原子取代的C3-C6环烷基，或羟基取代的C1-C13烷基；被O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基；含有羧基、甲酸曱酯基、或曱酸乙酯基的Cl-C4烷基；Y为-CH2-;W为CO;R10为H;羟基；苯基；-OCH3;-OCH2CH=€H2;-OCH2COOEt;-OCH2COOH;-OBn;2-甲酸乙酯基乙氧基；2-羟基乙氧基；丁氧基；4-氛基苯甲氡基；4-氟代苯曱氧基；4-甲氧基苯曱氧基；3-氟代苯甲氧基；2-氟代苯曱氧基；2-萘基曱氧基；4-硝基-2-氟代苯氧基；苯乙氧基;l-吡啶甲氧基；4-吡啶甲氧基；2-呋喃甲氧基；2-吡喃甲氧基；10、根振权利要求6所述的化合物，其有如下结构式VIII所示的结构其中X、Y、R3~Rg、R9、Rn)Rn定义如权利要求7所述;n=0，1,2,3。11、根据权利要求IO所述的化合物，其特征在于n=0;Ru为H,R9为C2-C6烯基；Cl-C2烷氧羰基；C3-C6环烷基，或被O、N、S原子取代的C3-C6环烷基；苯基，萘基，或被卣素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的苯基；千基，或被卣素原子、羧基、Cl-C6烷氧基取代的苄基；被卤素原子，羧基，苯基或取代苯基，爷基或取代爷基，O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，C3-C6环烷基，O、N、S原子取代的C3-C6环烷基，或羟基取代的C1-C13烷基；被O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基，或苯并的O、N、S原子取代的五元或六元芳香环基；含有羧基、曱酸甲酯基、或曱酸乙酯基的C1-C4烷基。12、根振权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>13、根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，所述化合物为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>14、一种制备权利要求1所述的化合物的方法，该方法包括如下步骤步骤一才艮据化学反应式通过Hantzsch法，得到芳香环类化合物4;步骤二根据化学反应式将芳环类化合物4还原为对应的醛5;所得醛5与格氏试剂反应，得到相应的仲醇6;所得仲醇6被氧化为相应的酮7;所得酮7与Wittig-Homer试剂反应，得到顺式或反式构型的a，P-不饱和羧酸乙酯类化合物8;步骤三根据化学反应式以与步驟2相同的方式，得到顺式或反式构型的被共扼双键取代的芳香环类化合物12;步骤四根据化学反应式将化合物12中Rn基团的保护基脱除，与相应的R9COOH、R9COCl、R9COCOOH、119顺2或R9COC(PPh3)CN偶联，得到化合物I;其中，当与R9COOH、R9COCl或R9COCOOH偶联时，反应溶剂为二氯曱烷；当与R9NH2偶联时，反应溶剂为四氬呋喃，在羰基二咪唑的作用下反应；当与R9COC(PPh3)CN偶联时，反应溶剂为二氯曱烷，在臭氧化的条件下反应；以上四个步骤中，X、R3Rg定义如权利要求1所述；Y、R，。Rn定义如权利要求3所述；R!3为笨基，或被卤素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的苯基；苄基，或被卣素原子、Cl-C6烷氧基、羟基取代的爷基；嚷唑基，呋喃基，噻吩基，吡喃基，吡咬基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，萘基；C3-C6环烷基，或被氧，氮，硫原子取代的C3-C6环烷基。15、权利要求1所述的化合物作为胰岛素增敏剂，在制备预防、延緩或治疗由PTP1B介导的疾病，特别是II型糖尿病和肥胖症的药物中的用途。全文摘要本发明提供一类PTP1B抑制剂，其具体结构如下。试验表明该抑制剂能有效抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)活性，可作为胰岛素增敏剂，用于预防、延缓或治疗由PTP1B介导的胰岛素抵抗的相关病症，特别是II型糖尿病和肥胖症。本发明还提供了该抑制剂的制备方法。文档编号A61P3/06GK101260086SQ200710037848公开日2008年9月10日申请日期2007年3月6日优先权日2007年3月6日发明者南发俊,薇张,佳李,李静雅,磊石,轶韦申请人:中国科学院上海药物研究所