一类取代哌嗪类化合物、其制备方法、用途及包含此类化合物的药物组合物的制作方法

专利名称：一类取代哌嗪类化合物、其制备方法、用途及包含此类化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类取代哌嗪类化合物，此类化合物的制备方法，以及含有这些化合物中一种或多种作为活性成分的药物组合物；本发明还涉及此类化合物在制备用于治疗由大麻素-1受体介导的疾病的药物中的应用，具体涉及在制备治疗肥胖症、精神疾病和神经疾病的药物中的应用。

背景技术：
由于肥胖发生率逐年增长，导致健康风险不断增加，已经成为重要的公共健康问题。肥胖和超重一般由体重指数(BMI)定义。BMI以体重(千克为单位)除以身高平方(米为单位)计算(kg/m2)，与总身体脂肪有关，普遍用于评价由此引起相关疾病的相对风险。一般定义，BMI25-29.9kg/m2为超重，BMI达到或超过30kg/m2为肥胖。[参见NationalHeart，Lung，and Blood Institute，Clinical Guidelines on the Identification，Evaluation，and Treatment of Overweight and Obesity in Adults，TheEvidence Report，Washington，DCU.S.Department of Health and HumanServices，NIH publication no.98-4083(1998)]。
肥胖和超重增加许多疾病发生的风险，包括冠心病、中风、高血压、II型糖尿病、血脂异常、睡眠呼吸暂停、骨关节炎、胆囊病、抑郁和某些形式的癌症(例如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌)。肥胖对健康的负面影响使其成为美国第二大可预防的导致死亡的原因，并对社会造成明显的经济和心理影响。[参见McGinnis M，Foege WH.，″ActualCauses of Death in the United States，″JAMA，270，2207-12(1993)]。
大麻类物质是最早被人类认识的成瘾性物质之一，其主要活性成分是Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)，大约有一千年的药用历史，大麻类物质具有止痛、镇静、抗痉挛、抗呕吐、抗青光眼及抗高血压等多种药理作用，美国Scripps研究所的研究人员日前报告中说，Δ9-THC延缓阿尔茨海默氏症恶化的效果优于现有市场药物(Eubanks，L.M.，et al.，A MolecularLink between the Active Component of Marijuana and Alzheimer’s DiseasePathology.MOLECULAR PHARMACEUTICS，2006.3p.773-777.)，但由于易产生耐受性和成瘾性，限制了它在治疗领域的使用。大麻类物质根据来源主要包括三大类(1)从天然植物中提取的大麻类物质植物大麻成分不下60几种，其共同特征是含有一个多环结构。1964年纯化并阐明结构的Δ9-THC是第一个被确认的大麻类物质(Gaoni，Y.and R.Mechoulam，Isolation，Structure，and Partial Synthesis of an ActiveConstituent of Hashish.J.Am.Chem.Soc.，1964.86(8)p.1646-1647.)；(2)此后，许多大麻受体的配体被合成用于进行结构和功能性的研究，这类配体在化学结构上表现出丰富的多样性，如以CP55，940为代表的双环大麻衍生物、氨烷基吲哚类衍生物以WIN55，212-2为代表和选择性的CB2激动剂HU-308、AM-1241、JWH-133；(3)与天然THC类似，从猪脑中分离出花生四烯酸乙醇胺(Anandamide，AN)能够通过G蛋白调节腺苷酸环化酶(AC)和Ca2+通道功能，并与THC间存在交叉耐受，因此被认为是第一个内源性CBRs配体(Devane，W.A.，et al.，Isolation andstructure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor.Science，1992.258(5090)p.1946-1949.)，体内其他的一些多元不饱和脂肪酸衍生物，也可激动CBRs，如2-花生四烯酸甘油脂(2-AG)(Mechoulam，R.，et al.，Identification of an Endogenous 2-Monoglyceride，Present in Canine Gut，That Binds to Cannabinoid Receptors.BiochemicalPharmacology，1995.50(1)p.83-90.)、noladin ether和Virodhamine(Porter，A.C.，et al.，Characterization of a novel endocannabinoid，virodhamine，withantagonist activity at the CB1 receptor.Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，2002.301(3)p.1020-1024.)，统称为内源性大麻素，它们都可以快速透过血脑屏障，是神经免疫系统中的重要递质，其中以AN和2-AG在体内的含量最为丰富，活性也较高。
大麻受体是指对大麻类物质如Δ9-THC有应答的受体。现已确定了两种大麻受体的亚型CB1受体和CB2受体。CB1受体包含有473个氨基酸，由17个跨膜区组成，该受体在进化中有着高度保守性(Matsuda，L.A.，et al.，Structure of a cannabinoid receptor and functional expression ofthe cloned cDNA.Nature，1990.346(6284)p.561-564.)，CB2受体包含360个氨基酸，与CB1受体不同的是，其保守性不强(Munro，S.，K.L.Thomas，and M.Abu-Shaar，Molecular characterization of a peripheralreceptor for cannabinoids.Nature，1993.365(6441)p.61-65.)。CB1受体主要存在于中枢神经系统，而CB2受体主要存在于外周神经元，功能之一都是阻止神经的释放。它们的主要区别在于(1)氨基酸序列CB1和CB2受体都属于G蛋白偶联受体视紫红质样家族A纲，主要为Gi/o型G蛋白偶联受体，基因克隆研究发现这两种受体完整的氨基酸序列有44％的同源性，跨膜区氨基酸序列有68％的同源性(Matsuda，L.A.，et al.，Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the clonedcDNA.Nature，1990.346(6284)p.561-564.)；(2)信号转导机制CB受体可以激活多重细胞内领导转导通路，包括通过抑制腺苷酸环化酶、抑制钙通道、激活钾通道和MAP激酶通道来抑制cAMP的生成；(3)器官分布CB1受体又名中枢型大麻受体，主要位于脑、脊髓与周围神经系统中，脑内CB1受体主要分布于基底神经节(黑质、苍白球、外侧纹状体)、海马CA锥体细胞层、小脑和大脑皮质。CB1受体的这种分布可能与大麻类物质对记忆、认知、运动控制的调节有关。CB2受体又名外周型大麻受体，主要分布于外周组织，如脾脏边缘区、免疫细胞、扁桃体等，它的这种分布则可能与大麻类物质的免疫抑制作用有关。
传统的非选择性的大麻受体激动剂如CP-55，940，WIN55，212-2和Δ9-THC具有刺激进食、抗呕吐、镇痛、抗青光眼(Drysdale，A.J.and B.Platt，CannabinoidsMechanisms and therapeutic applications in the CNS.Current Medicinal Chemistry，2003.10(24)p.2719-2732.)、抑制肿瘤生长(Ligresti，A.，et al.，Possible endocannabinoid control of colorectal cancergrowth.Gastroenterology，2003.125(3)p.677-687.)，以及用于神经退行性疾病的治疗，包括轴周性硬化性脑炎(Croxford，J.L.and S.D.Miller，Towards cannabis and cannabinoid treatment of multiple sclerosis.Drugs ofToday，2004.40(8)p.663-676.)以及阿尔茨海默病(Eubanks，L.M.，et al.，A Molecular Link between the Active Component of Marijuana andAlzheimer’s Disease Pathology.Molecular Pharmaceutics，2006.3p.773-777.)，这三个非选择性的大麻受体的激动剂同样一直广泛地用于药理学的研究当中，此外，CB1受体选择性的内源性激动剂noladin ether与CB2受体选择性的激动剂AM-1241，HU-308和JWH-133将为彻底了解大麻受体不同亚型在体内的作用起到关键作用。研究表明，CB2受体拮抗剂主要与免疫调节(Correa，F.，et al.，The role of cannabinoidsystem on immune modulationTherapeutic implications on CNSinflammation.Mini-Reviews in Medicinal Chemistry，2005.5(7)p.671-675.)和神经退行性疾病(Carrier，E.J.，et al.，Cultured rat microglialcells synthesize the endocannabinoid 2-arachidonylglycerol，which increasesproliferation via a CB2 receptor-dependent mechanism.MolecularPharmacology，2004.65(4)p.999-1007.)有关，但目前机制还不是非常清楚，因此对于CB1选择性的拮抗剂就是各大制药公司主要研究的热点。
目前至少有一种被表征为反向激动剂或拮抗剂的CB1调节剂，N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(SR141716A)在用于治疗进食障碍疾病(Fernandez，J.R.and D.B.Allison，RimonabantSanofi-Synthelabo.Curr Opin Investig Drugs，2004.5(4)p.430-435.)。
研究还显示，SR141716A引起的戒烟率显著高于安慰剂，具有与市场上戒烟药物相当的效果，与使用安慰剂的患者相比，使用本品的患者还取得了减肥的效果(Cohen，C.，et al.，SR141716，a central cannabinoid(CB(1))receptor antagonist，blocks the motivational and dopamine-releasingeffects of nicotine in rats.Behav Pharmacol，2002.13(5-6)p.451-63.)。除了戒烟之外，本品还在被研究用于长期维持戒除烟瘾，III期临床研究显示，本品具有很强的戒烟效果和良好的耐受性。研究还证明，本品不但长期戒烟率显著高于安慰剂，而且可以使患者免于在戒烟的同时增加体重，甚至还可以减肥。由于吸烟对于肥胖者来说危险性进一步增加，与体重正常的非吸烟者相比，吸烟的肥胖女性寿命减少了13.3年，吸烟的肥胖男性则减少了13.7年，因此需要研究出更高效的CB1调节剂用于戒除烟瘾。
除了肥胖之外，对酒精滥用进行治疗的需求仍未满足。酒精中毒在美国影响大约1,090万男性和440万女性。每年大约100,000例死亡归因于酒精滥用或依赖。与酒精中毒有关的健康风险包括运动控制和决策受损、癌症、肝病、先天缺陷、心脏病、药物/药物相互作用、胰腺炎和人际问题。研究表明内源性大麻素调节在酒精摄入的控制中起重要的作用。已表明CB1受体拮抗剂SR-141716A阻断大鼠和小鼠的自愿酒精摄入。目前对酒精滥用或依赖的治疗一般遭受不依从或潜在的肝毒性问题，因此对于更有效地治疗酒精滥用/依赖的需求在很大程度上未得到满足。
虽然研究正在进行，仍然需要适于用作人类药物的更有效和安全的低分子量CB1调节剂，用于减少或防止体重增加。此外，该类药物需要长期用药，因此临床上客观需要不同结构相同作用的药物交替使用，以降低毒副作用与提高药效。


发明内容
本发明的目的在于提供一类大麻素-1(CB1)受体的调节剂，即由通式(I)表示的取代哌嗪类化合物或其药学上可以接受的盐，其可用于治疗、预防和抑制由大麻素-1(CB1)受体介导的疾病； 本发明的另一目的在于提供一种制备通式(I)表示的取代哌嗪类化合物的方法； 本发明的还一目的在于提供一种含有由通式(I)表示的化合物或其药学上可以接受的盐的药物组合物； 本发明通式(I)表示的化合物为CB1大麻受体拮抗剂，其能阻止内源性激动剂与大麻受体的结合从而阻断该类内源性激动剂的生物活性，因此，本发明的再一方面是使用至少一种本发明的化合物来阻断大麻激动剂与CB1大麻受体的结合，可用于治疗由大麻素受体(特别是CB1受体)拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍。更具体而言，由通式(I)表示的化合物用于治疗大麻滥用、肥胖、精神分裂症、癫痫症、紧张、记忆障碍、偏头痛、呕吐、胸腺障碍、运动障碍、动力障碍、焦虑症、精神障碍、认知障碍、食欲障碍、情绪障碍、神志昏迷、神经病、帕金森病、阿尔兹海默病、抑郁、精神诱导的疾病、以及乙醇、鸦片、尼古丁或可卡因成瘾性等疾病、病症和/或障碍。
根据本发明的目的，提供一类具有如下结构通式(I)的取代哌嗪类化合物，该化合物的所有立体异构体、其可药用盐、溶剂化物、水合物或晶形
其中 通式(I)中的V为C＝O、C＝S或SO2； W为直接键、氧或取代的氮原子； R1和R2分别独立地选自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，特别优选苯基或吡啶基，这些基团可以被1-4个取代基U取代，U取代基相同或不同，选自支化或非支化的C1-8烷基或烷氧基、C1-3烷氧基甲基、单或二C1-3烷基氨基、单或二C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、苯基、苯氧基、羟基、羟甲基、甲硫基、羟乙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、硝基和氰基等，R1或R2上取代基U组合优选为R1上取代基分别为2，4-二氯、4-氯、3，4-二氯、2-氯-4-溴、2-溴-4-氯、2-氟-4-氯、2-氯-4-氟；R2上取代基分别为氢，芳环上任意位置取代的氯、氟、溴、三氟甲基、C1-3烷氧基甲基、C1-8烷基。
R3表示氢原子、支化或非支化的C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10二环烷基、C6-10三环烷基、C3-8链烯基、C5-8环烯基或金刚烷基，特别优选C4-6烷基、环己基、环己烯基、金刚烷基，这些基团可任选含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且这些基团可以被羟基、C1-8烷基或烷氧基或1-3个卤原子取代；或者R3表示芳香环，可以被1-4个取代基U取代的苯基、苄基、苯乙基、萘基、蒽基、萘甲基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基等，其中取代基U定义如上；或者R3表示基团NR4R5，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起，形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环部分，该杂环部分含有1个或2个选自N、O和S的相同或不同的杂原子，所述杂环部分可以被支化或非支化C1-4烷基、羟基、三氟甲基或卤原子等取代，特别优选形成6个环原子的饱和单环杂环，其中该杂环部分优选不含或含有另外一个氧原子； R’和R”相同或不同并代表1个或2个取代在哌嗪环不同位置取代的氢、甲基、乙基、羟基或卤原子等，特别优选哌嗪环上2，5位取代甲基、2，6位取代甲基。
在本发明优选的实施方案中，特别优选以下组合V为C＝O时，W为直接键；V为C＝O时，W为氧；V为C＝O时，W为取代的氮原子；V为C＝S时，W为取代的氮原子；V为SO2时，W为直接键。
对于取代哌嗪类化合物药学上可以接受的盐，包括可药用酸加成盐，通过用无机酸或有机酸处理通式(I)化合物的游离碱，可以得到其药学上可接受的盐。所述的无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸；所述的有机酸，例如抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸，丙酸、乙酸、甲磺酸等。
通式(I)的哌嗪类化合物和它们的盐可能存在有至少一个手性中心，因此作为立体异构体存在，包括对映体和非对映体。本发明包括前述式I化合物的各R和S对映体和它们的盐，和任意比例的这样的对映体的混合物，包括含有基本上等量的两个对映体的外消旋混合物。
本领域众所周知得到纯的立体异构体的不对称合成或手性分离的方法，如色谱法或分步结晶法。可以通过例如分步结晶、拆分或HPLC分离外消旋物而分离对映体。可通过例如分步结晶、HPLC或快速色谱法分离异构体混合物而分离非对映体。或者，可在不会引起消旋或差向异构化的条件下从手性原料手性合成制备立体异构体，或通过用手性试剂衍生的方法制备。在本发明的范围内包括所有的立体异构体。
本发明的化合物可以以未溶剂化的和与药学上可接受的溶剂(例如水，乙醇等)溶剂化的形式存在。通常，对于本发明的目的，认为溶剂化的形式等同于未溶剂化的形式。
以下定义适用于整个说明书和附加的权利要求书。除非另作说明或指出，术语“烷基”表示直链或支链烷基。所述烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另作说明或指出，术语“烷氧基”表示基团O-烷基，其中烷基如上定义。
除非另作说明或指出，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
除非另作说明或指出，术语“直接键”是指该基团不存在。
在本发明更优选的实施方案中，本发明的优选的具体化合物为 1)环己酰基-4-二苯甲基哌嗪(实施例中化合物4d) 2)N-丁基-4-二苯甲基哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物6n) 3)N-苄基-4-苯甲基哌嗪-1-硫代甲酰氨(实施例中化合物6a) 4)4-二苯甲基哌嗪-N-苄基-1-硫代甲酰氨(实施例中化合物5a) 5)4-二苯甲基哌嗪-N-环己基-1-硫代甲酰氨(实施例中化合物5b) 6)1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环丁基酰基)哌嗪(实施例中化合物Da-1) 7)1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环戊基酰基)哌嗪(实施例中化合物Da-2) 8)1-[(4-氯苯基)(2，4-氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪(实施例中化合物Da-3) 9)1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(金刚烷酰基)哌嗪(实施例中化合物Da-4) 10)1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶-1-酰基哌嗪(实施例中化合物Da-5) 11)1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-吗啉-4-酰基哌嗪(实施例中化合物Da-6) 12)N-丁基-4-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-1) 13)N-环己基-4-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-2) 14)N-环己基-4-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-硫代甲酰氨(实施例中化合物Db-1) 15)1-[(4-氯苯基)(2，4-氯苯基)甲基]-4-(4-甲基苯磺酰基)哌嗪(实施例中化合物Da-20) 16)1-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环丁基酰基)哌嗪(实施例中化合物Da-7) 17)1-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环戊基酰基)哌嗪(实施例中化合物Da-8) 18)1-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪(实施例中化合物Da-9) 19)1-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(金刚烷酰基)哌嗪(实施例中化合物Da-10) 20)1-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶-1-酰基哌嗪(实施例中化合物Da-11) 21)1-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-吗啉-1-酰基哌嗪(实施例中化合物Da-12) 22)N-丁基-4-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-3) 23)N-环己基-4-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-4) 24)N-环己基-4-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-硫代甲酰氨(实施例中化合物Db-2) 25)N-环己基-4-[(4-甲氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-5) 26)1-[(4-甲氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪(实施例化合物Da-13) 27)1-[(4-三氟甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪(实施例中化合物Da-14) 28)N-环己基-4-[(4-三氟甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-6) 29)1-[(4-苯氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪(实施例中化合物Da-15) 30)N-环己基-4-[(4-苯氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-7) 31)1-[(3-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪(实施例中化合物Da-16) 32)N-环己基-4-[(3-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-8) 33)1-[(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪(实施例中化合物Da-17) 34)N-环己基-4-[(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-9) 35)1-[(3-腈基苯基)(4-氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪(实施例中化合物Da-18) 36)N-环己基-4-[(3-腈基苯基)(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-10) 37)1-[(2-三氟甲基苯基)(4-氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪(实施例中化合物Da-19) 38)N-环己基-4-[(苯基)(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-11) 39)N-环己基-4-[(苯基)(2，5-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-12) 40)N-环己基-4-[(苯基)(2-氟-4-溴苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-13) 41)N-环己基-4-[(苯基)(2，6-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-14) 42)N-环己基-4-[(苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-15) 43)N-环己基-4-[(苯基)(2-氟-4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨(实施例中化合物Dc-16) 44)1-[(4-氟苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪(实施例中化合物Dc-17) 45)4-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-N-哌啶基-1-哌嗪-1-甲酰胺(实施例中化合物Dc-18) 46)4-[(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-N-哌啶基-1-哌嗪-1-甲酰胺(实施例中化合物Dc-19) 47)4-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-N-哌啶基-1-哌嗪-1-甲酰胺(实施例中化合物Dc-20) 48)N-环己基-4-[(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酰氨(实施例5中化合物)。
及在适用情况下的光学异构体、互变异构体、立体异构体和外消旋物及其可药用盐、溶剂化物和晶形。
本发明提供了通式(I)表示的取代哌嗪类化合物的制备方法。
本发明的具有通式(I)的化合物可通过下列合成途径合成，该途径包括类似于化学领域中所熟知者，特别是根据此述说明部分的方法。起始物质一般可自商业来源诸如Aldrich化学公司(美国威斯康辛州密尔瓦基)取得，或通过本领域技术人员所熟知的方法即可制备(如通过下列书籍中所概述的方法制备Louis F.Fieser与Mary Fieser之“用于有机合成作用之试剂”第1-19册(美国纽约Wiley公司1967-1999版本)；或“Beilsteins Handbuch der organischen Chemie”Auf 1.版第4册及包括附刊(德国柏林Springer-Verlag公司出版及亦可经由Beilstein线上资料库取得)。
除非另有说明，在下述反应路线中，所述的化合物的各符号具有相同的含义。在反应路线中的化合物包括其盐，例如，那些如具有通式(I)的化合物定义的盐类等。
为了说明之用，下列所示的反应流程图提供用于合成本发明的化合物以及关键中间产物的可能途径。有关个别反应步骤的更详细的说明，请见后述的实施例部分。本领域技术人员将了解可使用其他合成途径合成本发明的化合物。虽然在流程图中显示及于后述部分论及特定的起始物质与试剂，可轻易地以其他起始物质与试剂替代，而提供多种的衍生物及/或反应条件。此外，鉴于本公开内容，可使用本领域技术人员所熟知的常规化学，而进一步修饰通过此述方法所制备的众多化合物。
反应路线1 具有结构式(I-a)的化合物可利用在下述反应路线1中描述的方法进行制备。其中R1、R2、R3以及R’、R”的定义如上所述；X为卤素；也可看到结构式(I-a)也就是通式(I)中的V为C＝O，W为直接键。

反应路线1 步骤a 这是一个用于制备由式(A-3)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(A-1)表示的化合物和由式(A-2)表示的化合物反应。
由式(A-1)表示的化合物的实例包括苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、3，4-二氯苯甲醛、2，5-二氯苯甲醛、2，6-二氯苯甲醛、2-氯-4-氟苯甲醛、2-氟-4-氯苯甲醛、2-氟-4-溴苯甲醛、3-腈基苯甲醛、2-三氟甲基苯甲醛等芳香醛。由式(A-2)表示的化合物的实例包括溴苯、4-氯溴苯、3-氯溴苯、4-氟溴苯、4-甲基溴苯、4-甲氧基溴苯、4-苯氧基溴苯、4-三氟甲基溴苯等卤代芳香环或芳香杂环。在无水非质子性溶剂中，通过将式(A-1)和式(A-2)通过格氏反应偶联，反应溶剂的实例包括无水非质子性溶剂，如四氢呋喃、乙醚、异丙醚等，尤其优选为四氢呋喃，反应温度的实例包括-10℃至200℃，尤其优选为本领域技术人员所熟知的格氏反应的一般条件，该步骤包括得到的由式(A-3)表示的产物通过柱层析或重结晶等常用有机化合物纯化方法进行纯化。
步骤b 这是一个用于制备由式(A-4)表示的化合物的步骤，步骤包括在卤代试剂的存在下，使由式(A-3)表示的化合物转化为由式(A-4)表示的化合物的反应。
卤代试剂的实例包括氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷等，尤其优选为氯化亚砜。反应溶剂的实例包括乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷，尤其优选为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷。反应温度的实验包括20℃～150℃，尤其优选为室温～100℃。
步骤c 这是一个用于制备由式(A-5)表示的化合物的步骤，步骤包括与哌嗪或氮原子单保护的取代哌嗪反应。反应溶剂的实例包括丙酮、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等，尤其优选为乙腈。反应温度包括0～200℃，尤其优选为70℃。哌嗪基的保护基包括叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、三氟乙酰基等常用氨基保护基，步骤c同样包括脱除这些保护基团的常见方法以得到由式(A-5)表示的化合物。
步骤d 这是一个用于制备由式(I-a)表示的化合物的步骤。
步骤包括由式(A-5)表示的化合物与不同取代的羧酸(R3-COOH)的缩合反应，反应溶剂的实例为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物；缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、二异丙基碳化二亚胺(DIC)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、O-苯并三氮唑-N，N，N，N’-四甲基-尿盐-六氟磷酸盐(HBTU)或1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)；缩合反应中所用到的有机碱实例为三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)或二异丙基乙基胺(DIPEA)； 步骤还包括由式(A-5)表示的化合物与不同取代的酰卤(R3-COX)的反应，反应溶剂的实例为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，尤其优选为二氯甲烷；反应中所用到的有机碱实例为吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)或二异丙基乙基胺(DIPEA)，尤其优选为三乙胺；反应温度为实验包括0～200℃，尤其优选为0℃～室温。
反应路线2 具有结构式(I-b)的化合物可利用在下述反应路线2中描述的方法进行制备。其中R1、R2、R3以及R’、R”的定义如上所述；X为卤素；也可看到结构式(I-b)也就是通式(I)中的V为C＝O，W为取代的氮原子。

反应路线2 步骤a-步骤c 这是一个制备具有结构式A-3、A-4、A-5的中间体的合成步骤，其描述与反应路线1中的步骤a-步骤c所述条件一致。
步骤d 这是一个用于制备由式(I-b)表示的化合物的步骤。
步骤包括由式(A-5)表示的化合物与不同取代的异腈酸酯(R3-NCO)反应。反应溶剂的实例为四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，尤其优选为四氢呋喃与二氯甲烷；反应中可能用到有机碱作为催化剂来提高反应效率，实例为吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)或二异丙基乙基胺(DIPEA)；反应温度为实验包括0～200℃，尤其优选为室温～50℃。
步骤还包括由式(A-5)表示的化合物与不同取代的有机胺(R3-NH2)反应，反应通过光气或三聚光气、N，N’-羰基二咪唑(CDI)与有机胺(R3-NH2)生成活性羰基化合物，再与由式(A-5)表示的化合物反应得到产物I-b，反应溶剂的实例为四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，尤其优选为四氢呋喃与二氯甲烷；反应温度为实验包括0～200℃，尤其优选为室温～50℃。
反应路线3 具有结构式(I-c)的化合物可利用在下述反应路线3中描述的方法进行制备。其中R1、R2、R3以及R’、R”的定义如上所述；X为卤素；也可看到结构式(I-c)也就是通式(I)中的V为C＝S，W为取代的氮原子。

反应路线3 步骤a-步骤c 这是一个制备具有结构式A-3、A-4、A-5的中间体的合成步骤，其描述与反应路线1中的步骤a-步骤c所述条件一致。
步骤d 这是一个用于制备由式(I-c)表示的化合物的步骤。
步骤包括由式(A-5)表示的化合物与不同取代的异硫腈酸酯(R3-NCS)反应。反应溶剂的实例为四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，尤其优选为四氢呋喃与二氯甲烷；反应中可能用到有机碱作为催化剂来提高反应效率，实例为吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)或二异丙基乙基胺(DIPEA)；反应温度为实验包括0～200℃，尤其优选为室温～50℃。
步骤还包括由式(A-5)表示的化合物与不同取代的有机胺(R3-NH2)反应，反应通过N，N’-硫羰基二咪唑(TCDI)与有机胺(R3-NH2)生成活性硫代羰基化合物，再与由式(A-5)表示的化合物反应得到产物I-c，反应溶剂的实例为四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，尤其优选为四氢呋喃与二氯甲烷；反应温度为实验包括0～200℃，尤其优选为室温～50℃。
反应路线4 具有结构式(I-d)的化合物可利用在下述反应路线4中描述的方法进行制备。其中R1、R2、R3以及R′、R″的定义如上所述；X为卤素；也可看到结构式(I-d)也就是通式(I)中的V为SO2，W为直接键。

反应路线4 步骤a-步骤c 这是一个制备具有结构式A-3、A-4、A-5的中间体的合成步骤，其描述与反应路线1中的步骤a-步骤c所述条件一致。
步骤d 这是一个用于制备由式(I-d)表示的化合物的步骤。
步骤包括由式(A-5)表示的化合物与不同取代的磺酰氯反应(R3-SO2Cl)反应。反应需要有机碱提高反应收率，用到的有机碱的实例为吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)或二异丙基乙基胺(DIPEA)，尤其优选为三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)或二异丙基乙基胺(DIPEA)；反应溶剂的实例为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，尤其优选为二氯甲烷；反应温度为实验包括0～200℃，尤其优选为室温～50℃。
反应路线5 合成通式(I)的化合物的关键中间体A-5也可利用在下述反应路线5中描述的方法进行制备。其中R1、R2以及R’、R”的定义如上所述，X为卤素，Y表示卤素。

反应路线5 步骤a 这是一个用于制备由式(B-3)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(B-1)表示的化合物和由式(B-2)表示的化合物通过傅-克酰基化反应得到酮(B-3)。
由式(B-1)表示的化合物的实例包括苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、2-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯等芳基甲酰卤，特别优选为苯甲酰氯和对甲基苯甲酰氯。由式(B-2)表示的化合物的实例包括2，4-二氯苯、2-氯-4-氟苯、2-氟-4-氯苯、2-氟-4-溴苯等取代芳香化合物，特别优选为2，4-二氯苯。傅-克酰基化反应的溶剂包括非极性溶剂，如二硫化碳、四氯化碳等，或极性溶剂，如硝基甲烷等，或中等极性溶剂，如二氯甲烷，或无溶剂反应，本例中特别优选为无溶剂反应。傅-克酰基化反应所用的催化剂实例包括三氯化铝、三氯化锑、三氯化铁等，特别优选为三氯化铝。反应温度的实例包括0～200℃，特别优选于100℃，该步骤包括得到的由式(B-3)表示的产物通过柱层析或重结晶等常用有机化合物纯化方法进行纯化。
步骤b 这是一个用于制备由式(B-4)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(B-3)表示的化合物通过与甲酰胺反应生成双芳基甲酰胺，反应温度包括100～200℃，尤其优选为180℃，反应时间为24小时。后再经过盐酸乙醇处理得到产物B-4。
步骤c 这是一个用于制备由式(A-5)表示的化合物的步骤。
步骤包括中间体(B-4)与N，N-二-(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺反应生成产物A-5，反应中需要有机碱，实例为三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺(DIPEA)，尤其优选为二异丙基乙基胺(DIPEA)，反应温度包括100～200℃，尤其优选为120℃。
步骤还包括脱除4-甲基苯磺酰胺保护基，游离出哌嗪氮原子，脱除保护基的反应条件为30％～45％氢溴酸/乙酸溶液，反应温度包括0～100℃，尤其优选为室温，反应时间为48小时。
反应路线6 合成通式(I)的化合物的关键中间体A-5的对映体B-5，通过下述反应路线6中描述的方法进行制备。其中R1、R2以及R’、R”的定义如上所述，X表示R2上的取代基团，定义如上所述，Y表示卤素。

反应路线6 步骤a～步骤b 这是一个制备具有结构式B-3、B-4的中间体的合成步骤，其描述与反应路线5中的步骤a-步骤b所述条件一致。
步骤c 这是一个用于制备由式(B-4a)表示的化合物的步骤。
步骤包括由式(B-4)表示的化合物通过手性拆分的方法得到光学纯的(B-4)的对映体(B-4a)，用到的手性拆分试剂实例为手性扁桃酸或L-(+)酒石酸或D-(-)酒石酸，尤其优选L-(+)酒石酸或D-(-)酒石酸进行手性拆分，分别得到R与S构型的对映异构体。所用到的手性拆分方法来自但不仅限于文献Opalka CJ，Ambra JE.A novel synthesis of the enantiomersof an antihistamine drug by piperizine formation from a primary amine.Synthesis，1995(7)766-768。
步骤d 这是一个用于制备由式(B-5)表示的化合物的步骤。其描述与反应路线5中的步骤c一致。
初步研究表明，以下的疾病、病症和/或障碍由大麻素受体拮抗剂调节进食障碍(例如狂饮性进食障碍、厌食症和贪食症)、体重减轻或控制(例如卡路里或食物摄入减少和/或食欲抑制)、肥胖、抑郁、非典型性抑郁、双相性精神障碍、精神病、精神分裂症、行为成瘾、奖励相关行为的抑制(例如条件性位置逃避，例如对可卡因和吗啡诱导的条件性位置偏爱的抑制)、物质滥用、成瘾性障碍、冲动行为、酒精中毒(例如酒精滥用、成瘾和/或依赖，包括治疗戒酒、渴望减少和酒精摄入复发预防)、烟草滥用(例如抽烟成瘾、停止和/或依赖，包括用于渴望减少的治疗和抽烟的复发预防)、痴呆(包括记忆丧失、阿尔茨海默氏病、衰老性痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺损、与年龄有关的认知衰退和轻度神经认知障碍)、男性性功能障碍(例如勃起困难)、癫痫发作障碍、癫痫症、炎症、胃肠病(例如胃肠运动或肠推进功能障碍)、注意缺陷障碍(ADD，包括注意涣散多动症(ADHD)、帕金森病和II型糖尿病。因此，本文公开的具有通式(I)结构的化合物(包括其中所用的组合物和方法)可用于制备治疗由大麻素受体(特别是CB1受体)拮抗剂所介导的疾病、病症和/或障碍的药物中。
大麻素受体拮抗剂可对其有效的其它疾病、病症和/或障碍包括经前综合症或黄体晚期综合症、偏头痛、惊恐性障碍、焦虑、创伤后综合症、社会恐怖症、非痴呆个体的认知缺损、非记忆缺失性轻度认知缺损、手术后认知衰退、与冲动行为有关的障碍(例如分裂行为障碍(例如焦虑/抑郁、执行功能改善、抽动障碍、品行障碍和/或对立违抗性障碍)、成人人格障碍(例如边缘人格障碍和反社会性人格障碍)、与冲动行为有关的疾病(例如物质滥用、性欲例错和自残)和冲动控制障碍(例如间歇性暴发性障碍、偷窃狂、纵火癖、病理性赌博和拔毛狂))、强制性障碍、慢性疲乏综合征、男性性功能障碍(例如旱泄)、女性性功能障碍、睡眠障碍(例如睡眠呼吸暂停)、孤独癖、缄默症、神经变性运动障碍、脊髓损伤、中枢神经系统损害(例如外伤)、中风、神经变性疾病或者中毒性或感染性CNS疾病(例如脑炎或脑膜炎)、心血管疾病(例如血栓形成)和糖尿病。
因此，本发明的化合物是适用治疗由大麻素受体拮抗剂所调控的疾病、病况及/或机能失调。
本发明的另一方面是一种治疗动物的由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的动物施用治疗有效量的本发明的化合物或含有有效量的本发明的化合物与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的另一实施方案是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，并可进一步包含赋形剂、稀释剂或载剂。应当理解，本发明的药物组合物可包括一种或多种本发明的化合物，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48这些化合物的任意组合。
进一步的，本发明药物组合物还可以包括减肥药剂、尼古丁受体部分激动剂、多巴胺能药或类阿片拮抗剂。
更进一步的，本发明药物组合物还可以包括至少一种脂肪酶抑制剂或具有降脂作用的药物；其中所述脂肪酶抑制剂可以为奥利司他或泥泊司他汀等；所述具有降脂作用的药物可以为烟酸。
典型的配方是通过混合本发明的化合物及载剂、稀释剂或赋形剂而制备之。适宜的载剂、稀释剂或赋形剂是本领域技术人员所熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等之物质。所用的特定载剂、稀释剂或赋形剂，将依施用本发明的化合物之方式与目的而定。一般以本领域技术人员认为可安全(GRAS)地投药至一哺乳类动物之溶剂为基础，而选择溶剂。一般而言，安全的溶剂是无毒性含水溶剂诸如水，以及其他可溶于水或与水混溶的无毒性溶剂。适宜的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等及其混合物。该配方也可包括一或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂及其他已知的添加剂，以提供该药物之一优美的呈现形式(亦即本发明的化合物或其药学组合物)，或协助该药学产物(亦即药物)之制造。
该配方可使用常规的溶解混合程序而制备之。例如，在上述的一或多种赋形剂之存在下，将块状的药物物质(亦即本发明的化合物或该化合物的稳定化形式(如与一环糊精衍生物或其他已知的复合剂之络合物)溶于一适宜溶剂中。典型地将本发明的化合物配制成药学剂型，以提供该药物之容易控制的剂量，及提供患者一种雅致与容易处理的产物。
供施用的药学组合物(或配方)可依该药物的投药方式，而以多种方式包装。一般而言，用于分配的物件包括一容器，其中存放一适宜形式的药学配方。适宜的容器是本领域技术人员所熟知的，包括诸如瓶(塑料与玻璃瓶)、小药囊、安瓿瓶、塑料袋、金属圆筒等之物质。该容器亦可包括一种防操弄装置，以避免不慎地接触该包装中的内容物。此外，在容器上可置有一标示，以说明该容器的内容物。该标记也可包含适宜的警告讯息。
本发明的化合物能以介于每日约0.7毫克至约7000毫克范围之剂量水平投药至患者。就体重约70公斤的一正常成年人而言，典型的充分剂量是介于每公斤体重约0.01毫克至约100毫克之范围。然而，依所治疗个体的年龄与体重、所规划的投药途径、所投药的特定化合物等而定，该一般剂量范围可能需要一些变动。用于一特定病患的剂量范围与最佳剂量之判定，是位于获益于本公开内容的本领域普通技术人员之能力范围之内。亦察知本发明的化合物可用于持续释出型、控制释出型与延迟释出型配方中，该等形式亦为本领域普通技术人员所熟知的。
依据本发明的方法，对于需要该项治疗的一个体投予本发明的一化合物，或投予本发明的一化合物与至少一种附加药剂的组合，优选为一药学组合物的形式。就本发明的组合方面而言，本发明的化合物与至少一种其他药剂(如减肥药剂、尼古丁受体部分激动剂、多巴胺能药或类阿片拮抗剂)可分开投药，或以同时包含二者的药学组合物投药。一般而言，优选为口服投药。然而，若所治疗的个体无法吞咽，或在口服投药受阻或非所欲之其他情况下，则可能适宜进行胃肠外或透皮投药。依据本发明的方法，当本发明的一化合物与至少一种其他药剂之一组合是一起投药时，该投药作用可在时间上依序或同时进行，而一般以同时进行为优选。就依序进行的投药作用而言，本发明的化合物与该附加药剂能以任一顺序投药。一般而言，该投药作用优选为口服投药。该投药作用特别优选为口服及同时进行的投药。当本发明的化合物与该附加药剂是依序投药时，各自的投药可通过相同或不同的方法进行。
依据本发明的方法，本发明的一化合物或本发明的一化合物与至少一种其他药剂的组合(在此称作“组合”)，优选是以药学组合物的形式投药。因此，本发明的化合物或组合能以任一习知的口服、直肠、透皮、胃肠外(例如静脉内、肌内或皮下)脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(例如粉末、油膏或液滴)、颊或鼻剂型，而分开或一起投药至一病患。
适用于非经肠注射的组合物，一般包括药学上可接受的无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳化液，及用于重组成为无菌的可注射性溶液或分散液之无菌粉末。适宜的含水或非水载剂或稀释剂(包括溶剂与载体)，包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)及其适宜的混合物；植物油(诸如橄榄油)；及可注射性有机酯诸如油酸乙酯。例如可通过使用一涂层诸如卵磷脂，在分散液的情况下，维持所需的颗粒尺寸，及通过使用表面活性剂，而维持适宜的流动性。
这些组成物亦可含有赋形剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。可通过各种的杀细菌剂与杀真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，而避免微生物污染该组合物。包括等渗压剂诸如糖类、氯化钠等，可能亦为所欲的。可通过使用能延迟吸收之药剂，诸如单硬脂酸铝与明胶，而延长可注射式药学组合物之吸收。
用于口服投药的固态剂型可包括胶囊、片剂、粉末及颗粒。在该等的固态剂型中，本发明的化合物或组合是与至少一种惰性赋形剂、稀释剂或载剂混合。适宜的赋形剂、稀释剂或载剂包括诸如柠檬酸钠或磷酸二钙之物质，或(a)填料或增量剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、硅酸等)；(b)粘合剂(如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等)；(c)湿润剂(如甘油等)；(d)崩解剂(如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定的络合硅酸盐、碳酸钠等)；(e)溶液阻滞剂(如石蜡等)；(f)加速吸收剂(如季铵化合物等)；(g)润湿剂(如乙酰基醇、单硬脂酸甘油酯等)；(h)吸附剂(如高岭土、膨润土等)；及/或i)润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠等)。在胶囊与片剂的情况下，该剂型亦可包括缓冲剂。类似类型的固态组合物亦可作为软式与硬式填充明胶胶囊中的填料，其使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
能以涂层或壳层制备诸如片剂、糖锭剂、胶囊与颗粒之固态剂型，诸如药学制备领域中所熟知的肠溶膜或其他涂层。它们还可含有遮光剂，及可为延迟方式释出本发明的化合物及/或附加药剂之该种组合物。可使用之嵌入式组合物的实例，包括聚合性物质与蜡。若适宜，该药物亦也为与上所提及的一或多种赋形剂之微包胶形式。
用于口服投药的液态剂型包括药学上可接受的乳化液、溶液、悬浮液、糖浆液与酏剂。除了本发明的化合物或组合之外，该液态剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂及乳化剂诸如乙醇、异丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类(如棉籽油、落花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等)；甘油；四氢糠基醇；聚乙二醇与脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂之外，该组合物也可包括赋形剂，诸如润湿剂、乳化剂与悬浮剂、增甜剂、调味剂与香料剂。
就悬浮液而言，除了本发明的化合物或组合之外，可进一步含有载剂诸如悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醣醇与脱水山梨醣醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄耆胶，或这些物质的混合物等。
用于直肠或阴道投药之组合物优选包括栓剂，可通过将本发明的化合物或组合与适宜的非刺激性赋形剂或载剂混合而制备之，赋形剂或载剂诸如可可豆脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在一般室温为固态而在体温为液态，及因此可在直肠或阴道中熔化而释出活性化合物。
本发明化合物和本发明化合物与减肥药的组合用于局部投药之剂型，可包括油膏、粉末、喷剂及吸入剂。该药物可在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂以及所需要的任一防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼用油膏、粉末与溶液，亦意欲涵盖于本发明的范围内。
下列段落是说明用于人类以外的动物之例示性配方、剂量等。能以口服或非口服方式(如通过注射)，进行本发明化合物或本发明化合物与减肥药的组合的给药。
投予本发明的化合物或本发明的化合物与减肥药之组合的数量，借此达到有效剂量。一般而言，以口服方式投药至动物之每日剂量，是介于约0.01与约1000毫克/公斤体重之间，优选介于约0.01与约300毫克/公斤体重之间。
习知地，本发明的化合物(或组合)可置入饮水中，借此随同每日的饮水供应而摄入治疗剂量的该化合物。该化合物可直接计量置入饮水中，优选以液态水溶性浓缩物(诸如水溶性盐的水溶液)之形式。
习知地，本发明的化合物(或组合)亦可直接添加至饲料中，或以动物饲料增补剂的形式添加，及亦称预掺合物或浓缩物。通常使用该化合物于一赋形剂、稀释剂或载剂中之预掺合物或浓缩物，以将该药剂纳入饲料中。依所需要，适宜的载剂为液态或固态，诸如水；各种的粉状物诸如芷蓿粉、黄豆粉、棉籽油渣、亚麻子油渣、玉米穗轴粉与玉米粉、糖蜜、尿素、骨粉及矿物质混合物诸如家禽饲料中所常用者。个别的动物饲料本身是特别有效的载体，亦即一小部分的该饲料。该载体促进该化合物在该预掺合物与其一起掺合的最终饲料中之均匀分布。该化合物优选完全地掺入该预掺合物中，然后掺入该饲料中。就此而言，该化合物可分散或溶于一种适宜的油状载剂诸如黄豆油、玉米油、棉籽油等中；或分散或溶于一种挥发性有机溶剂中，然后与该载体掺合。将了解该化合物于该浓缩物中之比例可具有广泛的差异，因为可通过掺合适宜比例的预掺合物与饲料，调整该最终饲料中的化合物量，而获得所欲的化合物水平。
饲料制造厂商可将强效浓缩物与蛋白质类载体诸如黄豆油渣及上述的其他粉状物拌合，而制造出适用于直接喂养动物之浓缩增补剂。在该等情况下，动物可以食用一般的饮食。二者择一地，可直接在饲料中添加该等浓缩增补剂，以制造出营养均衡的最终饲料，其中含有治疗有效水平之本发明的化合物。该混合物通过标准程序诸如双壳拌合器彻底地拌合，确保均质性。
若增补剂是作为该饲料的敷面料，则对确保该化合物在所敷面饲料的表面之均一分布亦为有益的。
通常将本发明的一化合物与足量的动物饲料混合，以在食料或水中提供约10-3至约500ppm的化合物，而制备可有效增加瘦肉覆盖率及用于增进瘦肉相对于肥肉比例之饮水与饲料。
用于猪、牛、绵羊与山羊之优选的加药饲料，一般在每吨饲料中含有约1至400克之本发明的化合物(或组合)，用于该等动物的最佳量通常为每吨饲料约50至300克。优选的家禽与居家宠物饲料，通常在每吨饲料中含有约1至约400克，优选约10至约400克之本发明的化合物(或组合)。
就动物的非经肠投药而言，可将本发明的化合物(或组合)制备成一糊状物或一丸状物的形式及以一植入物形式投药，通常在寻求增加瘦肉覆盖率及增进瘦肉相对于肥肉比例之动物的头或耳部皮肤下植入。
一般而言，非经肠投药涉及注入足量的本发明的化合物(或组合)，以提供该动物约0.01至约20毫克药物/公斤体重/日。用于家禽、猪、牛、绵羊、山羊与居家宠物之优选剂量，是介于约0.01至约10毫克药物/公斤体重/日之范围。
可通过将药物分散于一种药学上可接受的油诸如花生油、芝麻油、玉米油等中，而制备糊状配方。
可通过将本发明的一化合物或组合与一种稀释剂诸如碳蜡、棕榈蜡等混合，而制备含有一有效量的本发明的一化合物、药学组合物或组合之丸剂；亦可添加一种润滑剂诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙，以增进制丸制程。
当然应了解可对于一动物投予一个以上的丸剂，以达到将增加瘦肉覆盖率及增进瘦肉相对于肥肉比例之所欲的剂量水平。再者，在动物治疗期间亦可定期地进行植入，以维持动物体内的适宜药物水平。
本发明具有数项有利的兽医学特性。对于希望增加宠物动物的精瘦程度及/或去除过多肥肉之宠物饲主与兽医而言，本发明提供可达成该目标之方式。就家禽、牛与猪的饲主而言，使用本发明可使得所产生的动物较为精瘦，而可自肉产业界获得较高的售价。
本发明也涵盖经同位素标记的本发明化合物，除了一或多个原子是被原子质量或质量数不同于自然中常见的原子质量或质量数之一原子所置换之事实之外，其是与此述者相同。可纳入本发明的化合物中之同位素实例，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，其分别诸如2氢、3氢、11碳、13碳、14碳、13氮、15氮、15氧、17氧、18氧、31磷、32磷、35硫、18氟、123碘、125碘及36氯。
某些同位素标记的本发明的化合物(例如用3H和14C标记的那些)用于化合物和/或底物组织分布试验。特别优选氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因为它们容易制备和检测。而且，较重的同位素如氘(即2H)进行取代可以提供由较大的代谢稳定性导致的某些治疗优点(例如体内半衰期增加或剂量需求减小)，因而在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素，例如15O、13N、11C和18F用于正电子发射体层摄影术(PET)研究，以检查底物受体占用率。同位素标记的本发明的化合物一般可以遵循类似于在方案和/或下文实施例中所公开的方法，通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。



图1中图1a为利莫那班(Rimonabant)与CB1受体的受体结合曲线图，图1b为利莫那班与CB2受体的受体结合曲线图； 图2中图2a为化合物Dc-9与CB1受体的受体结合曲线图，图2b为化合物Dc-9与CB2受体的受体结合曲线图。

具体实施例方式 通过下列实施例说明本发明的实施方案。然而，应了解本发明的实施方案不受限于该等实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，使得其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。
提供以下实验例以进一步阐明本发明并将不构成对其范围的限制。
实验样品分析所用仪器及试剂 核磁共振谱(1H NMR，13C NMR)由Varian公司的Mercury-300或Mercury-400型核磁共振仪测定(溶剂为CDCl3，内标为TMS)。LC-MS由Thermo Finnigan LCQDECA×P型质谱仪测定。熔点由上海精密科学仪器有限公司的SGW X-4型熔点仪测定(温度计读数未经校正)。柱层析分离所用硅胶为青岛海洋化工厂产品(200～300目)。TLC硅胶板为烟台化工生产的HSF-254薄层层析预制板，采用紫外灯，碘缸显色。紫外灯为上海顾村电光仪器厂ZF-1型三用紫外分析仪。合成中所用原料均为市售产品。
实施例1
a)化合物3的制备 将氯化亚砜(2.5mL，0.035mol)慢慢滴入至二苯甲醇(5.0g，0.029mol)在二氯甲烷(30mL)的溶液中，室温搅拌2小时后，减压蒸去二氯甲烷及少量过量的氯化亚砜，得到中间体2。此中间体不经纯化，溶解于50毫升乙腈中，加入哌嗪(12.0g，0.15mol)，70℃反应过夜。减压蒸去乙腈后，加入1N NaOH水溶液50毫升，二氯甲烷萃取，有机相分别用水和饱和盐水各洗一次后，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶液后得产物3，为黄色固体4.8g，收率70.1％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.43(m，4H)，7.13-7.29(m，6H)，4.21(s，1H)，2.90(t，J＝4.9Hz，4H)，2.38(m，4H)，2.17(br，1H)m.p.80-82℃ b)化合物4a的制备 在平行反应器中，分别称取化合物3(0.20g，0.79mmol)于反应管中，溶于3毫升二氯甲烷后，加入三乙胺(0.11mL，0.79mmol)，冰浴下滴加入111.4mg(0.79mmol)苯甲酰氯，室温搅拌过夜，反应液直接用40毫升二氯甲烷萃取，有机层分别用水和饱和盐水各洗一次后，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后得粗产物，粗产物经柱层析分离纯化得产物，洗脱条件为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1，得化合物4a为白色固体221.3mg，收率78.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16-7.43(m，15H)，4.25(s，1H)，3.79(m，2H)，3.41(m，2H)，2.48(m，2H)，2.32(m，2H) ESIm/z(relative intensity)357.2(M+1，100％)，167.0m.p.140-143℃ c)化合物4b的制备 化合物4b的制备与实施例1中化合物4a的制备方法相同，不同处在于用94mg(0.79mmol)环丁基酰氯代替苯甲酰氯，得化合物4b为无定形固体197.8mg，收率74.6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.42(m，3H)，7.25-7.30(m，5H)，7.16-7.22(m，2H)，4.21(s，1H)，3.58-3.62(m，2H)，3.32-3.35(m，2H)，3.20(m，1H)，2.31-2.39(m，4H)，2.29(m，1H)，2.06-2.12(m，2H)，1.85-1.96(m，2H) ESIm/z(relative intensity)334.9(M+1，100％)，167.0 d)化合物4c的制备 化合物4c的制备与实施例1中化合物4a的制备方法相同，不同处在于用105mg(0.79mmol)环戊基酰氯代替苯甲酰氯，得化合物4c为无定形固体214.7mg，收率77.7％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.43(m，3H)，7.26-7.31(m，5H)，7.16-7.22(m，2H)，4.22(s，1H)，3.61-3.64(m，2H)，3.50-3.53(m，2H)，2.83(dt，J＝15.5，7.7Hz，1H)，2.35-2.39(m，4H)，1.68-1.83(m，6H)，1.51-1.60(m，2H) ESIm/z(relative intensity)348.9(M+1，100％)，167.0 e)化合物4d的制备 化合物4d的制备与实施例1中化合物4a的制备方法相同，不同处在于用116.2mg(0.79mmol)环己基酰氯代替苯甲酰氯，得化合物4d为无定形固体226.1mg，收率78.7％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.43(m，3H)，7.25-7.31(m，5H)，7.16-7.22(m，2H)，4.21(s，1H)，3.59-3.63(m，2H)，3.47-3.51(m，2H)，2.34-2.40(m，4H)，1.60-1.79(m，6H)，1.43-1.54(m，2H)，1.21(m，2H) ESIm/z(relative intensity)362.9(M+1，100％)，167.0 f)化合物4e的制备 化合物4e的制备与实施例1中化合物4a的制备方法相同，不同处在于用116mg(0.70mmol)哌啶甲酰氯代替苯甲酰氯，得化合物4e为无定形固体223.60mg，收率77.6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.42(m，3H)，7.25-7.30(m，5H)，7.16-7.20(m，2H)，4.22(s，1H)，3.23-3.26(m，4H)，3.14-3.17(m，4H)，2.36-2.39(m，4H)，1.47-1.58(m，6H) ESIm/z(relative intensity)364.0(M+1，100％)，167.0 g)化合物4f的制备 化合物4f的制备与实施例1中化合物4a的制备方法相同，不同处在于用118mg(0.70mmol)吗啉甲酰氯代替苯甲酰氯，得化合物4f为无定形固体215.5mg，收率74.4％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.42(m，3H)，7.25-7.31(m，5H)，7.16-7.21(m，2H)，4.23(s，1H)，3.63-3.66(m，4H)，3.27-3.30(m，4H)，3.21-3.24(m，4H)，2.37-2.40(m，4H) ESIm/z(relative intensity)366.0(M+1，100％)，167.0。
实施例2
a)化合物5a的制备 在平行反应器中，分别称取实施例1中的化合物3(0.10g，0.40mmol)于反应管中，溶于3毫升四氢呋喃后，加入59.1mg(0.40mmol)苄基异硫腈酸酯，室温搅拌过夜，减压蒸去反应液中四氢呋喃后得粗产物，粗产物经柱层析分离纯化，洗脱条件为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1，得产物为白色固体121.7mg，收率76.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.42(m，15H)，4.85(d，J＝4.4Hz，2H)，4.25(s，1H)，3.79-3.82(m，4H)，2.45(m，4H) ESIm/z(relative intensity)402.1(M+1，100％)，167.1 m.p.141～143℃ b)化合物5b的制备 化合物5b的制备与实施例2中化合物5a的制备方法相同，不同处在于用56mg(0.40mmol)环己基异硫腈酸酯代替苄基异硫腈酸酯，得产物为白色固体116.4mg，收率74.6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.42(m，10H)，4.34(m，1H)，4.24(s，1H)，3.75-3.79(m，4H)，2.42-2.46(m，4H)，2.05-2.11(m，2H)，1.66-1.72(m，2H)，1.34-1.46(m，2H)，1.10-1.17(m，4H) ESIm/z(relative intensity)394.1(M+1，100％)，167.1 m.p.154～155℃ c)化合物5c的制备 化合物5c的制备与实施例2中化合物5a的制备方法相同，不同处在于用53.6mg(0.40mmol)苯基异硫腈酸酯代替苄基异硫腈酸酯，得产物为白色固体126.5mg，收率82.4％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05-7.41(m，15H)，4.24(s，1H)，3.81(m，4H)，2.44(m，4H) ESIm/z(relative intensity)388.0(M+1，100％)，167.1 m.p.213-215℃ d)化合物5d的制备 化合物5d的制备与实施例2中化合物5a的制备方法相同，不同处在于用59.1mg(0.40mmol)对甲基苯异硫腈酸酯代替苄基异硫腈酸酯，得产物为白色固体124.2mg，收率78.1％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96-7.41(m，14H)，4.24(s，1H)，3.79-3.82(m，4H)，2.43-2.46(m，4H)，2.31(s，3H) ESIm/z(relative intensity)402.0(M+1，100％)，167.1 m.p.166～167℃ e)化合物5e的制备 化合物5e的制备与实施例2中化合物5a的制备方法相同，不同处在于用59.1mg(0.40mmol)间甲基苯异硫腈酸酯代替苄基异硫腈酸酯，得产物为白色固体128.8mg，收率81％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.87-7.41(m，14H)，4.24(s，1H)，3.78-3.81(m，4H)，2.42-2.46(m，4H)，2.31(s，3H) ESIm/z(relative intensity)402.0(M+1，100％)，167.1 m.p.171～173℃ f)化合物5f的制备 化合物5f的制备与实施例2中化合物5a的制备方法相同，不同处在于用59.1mg(0.40mmol)邻甲基苯异硫腈酸酯代替苄基异硫腈酸酯，得产物为白色固体131.9mg，收率82.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.87-7.41(m，14H)，4.23(s，1H)，3.77(m，4H)，2.43(m，4H)，2.22(s，3H) ESIm/z(relative intensity)402.0(M+1，100％)，167.1 m.p.208～210℃ g)化合物5g的制备 化合物5g的制备与实施例2中化合物5a的制备方法相同，不同处在于用71.4mg(0.40mmol)4-硝基苯异硫腈酸酯代替苄基异硫腈酸酯，得产物为黄色固体106.5mg，收率62.1％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20-7.42(m，12H)，4.27(s，1H)，3.88(m，4H)，2.50(m，4H) ESIm/z(relative intensity)432.9(M+1，100％)，167.1 m.p.111～113℃ h)化合物5h的制备 化合物5h的制备与实施例2中化合物5a的制备方法相同，不同处在于用65.5mg(0.40mmol)4-甲氧基苯异硫腈酸酯代替苄基异硫腈酸酯，得产物为白色固体137.8mg，收率83.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.86-7.39(m，14H)，4.24(s，1H)，3.80(m，4H)，3.79(s，3H)，2.45(m，4H) ESIm/z(relative intensity)417.0(M+1，100％)，167.1 m.p.160～161℃。
实施例3
a)化合物6a的制备 在平行反应器中，分别称取化合物3(0.10g，0.4mmol)于反应管中，溶于3毫升四氢呋喃后，加入52.8mg(0.4mmol)苄基异腈酸酯后，室温搅拌过夜，减压蒸去反应液四氢呋喃得粗产物，粗产物经柱层析分离纯化，洗脱条件为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1，得产物为白色固体116.4mg，收率76.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16-7.43(m，15H)，4.42(d，J＝5.5Hz，2H)，4.22(s，1H)，3.38(m，4H)，2.38(m，4H) ESIm/z(relative intensity)386.0(M+1，100％)，167.1 m.p.166-168℃ b)化合物6b的制备 化合物6b的制备与实施例3中化合物6a的制备方法相同，不同处在于用57.1mg(0.4mmol)4-腈基苯异腈酸酯代替苄基异腈酸酯，得产物为白色固体93.6mg，收率59.6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14-7.56(m，19H)，4.27(s，1H)，3.49-3.53(m，4H)，2.43-2.47(m，4H) ESIm/z(relative intensity)396.9(M+1，100％)，167.1 m.p.209-211℃ c)化合物6c的制备 化合物6c的制备与实施例3中化合物6a的制备方法相同，不同处在于用54.3mg(0.4mmol)3-氟苯异腈酸酯代替苄基异腈酸酯，得产物为白色固体114.0mg，收率73.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.43(m，14H)，4.26(s，1H)，3.47-3.51(m，4H)，2.43-2.46(m，4H) ESIm/z(relative intensity)778.8(2M+1，100％)，389.9(M+1)，167.1 m.p.227-228℃ d)化合物6d的制备 化合物6d的制备与实施例3中化合物6a的制备方法相同，不同处在于用60.9mg(0.4mmol)2-氯苯异腈酸酯代替苄基异腈酸酯，得产物为白色固体99.1mg，收率61.6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91-7.44(m，14H)，4.27(s，1H)，3.53-3.56(m，4H)，2.45-2.49(m，4H) ESIm/z(relative intensity)810.6(2M+1，100％)，405.9(M+1)，167.1 m.p.143-145℃ e)化合物6e的制备 化合物6e的制备与实施例3中化合物6a的制备方法相同，不同处在于用60mg(0.4mmol)2-甲基-5-氟苯异腈酸酯代替苄基异腈酸酯，得产物为白色固体101.2mg，收率63.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.04-7.44(m，13H)，4.26(s，1H)，3.49-3.52(m，4H)，2.44-2.47(m，4H)，2.15(s，3H) ESIm/z(relative intensity)806.7(2M+1，100％)，404.0(M+1)，167.1 m.p.207-209℃ f)化合物6f的制备 化合物6f的制备与实施例3中化合物6a的制备方法相同，不同处在于用64.6mg(0.4mmol)3，4-二氧甲叉基苯异腈酸酯代替苄基异腈酸酯，得产物为白色固体120.7mg，收率73.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.03-7.44(m，13H)，5.92(s，2H)，4.26(s，1H)，3.45-3.48(m，4H)，2.42-2.45(m，4H) ESIm/z(relative intensity)830.7(2M+1，100％)，416.0(M+1)，167.1 m.p.237-239℃ g)化合物6g的制备 化合物6g的制备与实施例3中化合物6a的制备方法相同，不同处在于用58.3mg(0.4mmol)2，3-二甲基苯异腈酸酯代替苄基异腈酸酯，得产物为白色固体103.3mg，收率65.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.92-7.44(m，13H)，4.26(s，1H)，3.47-3.50(m，4H)，2.43-2.46(m，4H)，2.27(s，3H)，2.11(s，3H) ESIm/z(relative intensity)798.9(2M+1，100％)，400.0(M+1)，167.1 m.p.235-237℃ h)化合物6h的制备 化合物6h的制备与实施例3中化合物6a的制备方法相同，不同处在于用59.1mg(0.4mmol)3-甲氧基苯异腈酸酯代替苄基异腈酸酯，得产物为白色固体119.8mg，收率75.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12-7.44(m，14H)，4.26(s，1H)，3.78(s，3H)，3.47-3.51(m，2H)，2.43-2.46(m，2H) ESIm/z(relative intensity)802.8(2M+1，100％)，402.0(M+1)，167.1 m.p.213-215℃ i)化合物6i的制备 化合物6i的制备与实施例3中化合物6a的制备方法相同，不同处在于用54.7mg(0.4mmol)3，5-二甲基异噁唑-4-异腈酸酯代替苄基异腈酸酯，得产物为白色固体116.0mg，收率75％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-7.44(m，10H)，4.27(s，1H)，3.45-3.49(m，4H)，2.43-2.46(m，4H)，2.28(s，3H)，2.15(s，3H) ESIm/z(relative intensity)390.9(M+1，100％)，167.1 m.p.232-233℃ j)化合物6j的制备 化合物6j的制备与实施例3中化合物6a的制备方法相同，不同处在于用83.7mg(0.4mmol)9H-2-芴异腈酸酯代替苄基异腈酸酯，得产物为白色固体124.2mg，收率67.6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.71(m，17H)，4.27(s，1H)，3.86(s，2H)，3.52(m，4H)，2.46(m，2H) ESIm/z(relative intensity)918.9(2M+1，100％)，460.0(M+1)，167.1 m.p.231-233℃ k)化合物6k的制备 化合物6k的制备与实施例3中化合物6a的制备方法相同，不同处在于用78.8mg(0.4mmol)1H-1-甲基咪唑-5-异腈酸酯代替苄基异腈酸酯，得产物为白色固体94.9mg，收率63.8％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19-7.40(m，12H)，4.33(s，1H)，3.22(m，4H)，2.72(m，4H)，1.58(s，3H) ESIm/z(relative intensity)750.8(2M+1，100％)，375.9(M+1)，167.1 m.p.200-203℃ l)化合物6l的制备 化合物6l的制备与实施例3中化合物6a的制备方法相同，不同处在于用47.6mg(0.4mmol)3-吡啶异腈酸酯代替苄基异腈酸酯，得产物为白色固体91.5mg，收率62％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝2.2Hz，1H)，8.24(dd，J＝4.8，0.7Hz，1H)，8.02(m，1H)，7.18-7.44(m，11H)，4.27(s，1H)，3.51-3.55(m，4H)，2.44-2.47(m，4H) ESIm/z(relative intensity)744.7(2M+1，100％)，373(M+1)，167.1 m.p.189-191℃ m)化合物6m的制备 化合物6m的制备与实施例3中化合物6a的制备方法相同，不同处在于用63.9mg(0.4mmol)5-茚满异腈酸酯代替苄基异腈酸酯，得产物为白色固体129.4mg，收率79％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.99-7.44(m，13H)，4.26(s，1H)，3.47-3.50(m，4H)，2.85(m，4H)，2.42-2.46(m，4H)，2.05(ddd，J＝14.5，7.1，7.0Hz，2H) ESIm/z(relative intensity)822.9(2M+1，100％)，412.0(M+1)，167.1 m.p.221-223℃ n)化合物6n的制备 化合物6n的制备与实施例3中化合物6a的制备方法相同，不同处在于用39.3mg(0.4mmol)丁基异腈酸酯代替苄基异腈酸酯，得产物为白色固体118.1mg，收率84.8％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.43(m，3H)，7.25-7.30(m，5H)，7.16-7.21(m，2H)，4.22(s，1H)，3.33-3.36(m，4H)，3.21(td，J＝7.0，5.6Hz，1H)，2.36-2.39(m，4H)，1.42-1.52(m，2H)，1.26-1.39(m，2H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H) ESIm/z(relative intensity)352.0(M+1，100％)，167.0 实施例4 本实施例如下所示提供了合成一系列具有通式(I)结构中哌嗪环上无取代基(R’＝R”＝H)的通用合成路线，其中R1、R2、V、W的定义如前所述。

系列A化合物合成通用路线 在三颈瓶中，上装有冷凝管、滴液漏斗，在氩气氛下置入相对于具有通式7的醛摩尔比为1.3的镁屑及一小粒碘，后滴加入相对于具有通式7的醛摩尔比为1.1的具有通式8的溴代芳香烃在无水四氢呋喃的溶液，格氏反应引发后控制反应慢慢回流，滴毕将反应加热回流30分钟后，冰浴冷却后滴加入具有通式7的醛在四氢呋喃中的溶液，滴毕将反应加热回流30分钟后，加入氯化铵饱和水溶液粹灭反应，反应液用乙醚萃取3次，乙醚层分别用水和饱和盐水各洗一次后，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得产物为系列A化合物，产物无需纯化可直接进行下一步反应。
化合物A-11，1-(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲醇 反应原料7和8分别为2，4-二氯苯甲醛与对氯溴苯，实验条件同上述通用合成路线，下同； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.28-7.29(m，1H)，7.26(m，2H)，6.15(s，1H) 化合物A-21，1-苯基(2，4-二氯苯基)甲醇 反应原料7和8分别为2，4-二氯苯甲醛和溴苯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.38(m，9H)，6.16(d，J＝3.7Hz，1H) 化合物A-31，1-(4-甲氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲醇 反应原料7和8分别为2，4-二氯苯甲醛和对甲氧基溴苯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25-7.31(m，3H)，6.84-6.86(m，2H)，6.09(d，J＝3.3Hz，1H)，3.78(s，3H) 化合物A-41，1-(4-三氟甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲醇 反应原料7和8分别为2，4-二氯苯甲醛和对三氟甲基溴苯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.61(m，2H)，7.49-7.52(m，3H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.24(d，J＝3.7Hz，1H) 化合物A-51，1-(4-苯氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲醇 反应原料7和8分别为2，4-二氯苯甲醛和4-苯氧基溴苯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28-7.35(m，6H)，7.10(m，1H)，6.98-7.02(m，2H)，6.93-6.97(m，2H)，6.13(d，J＝3.3Hz，1H) 化合物A-61，1-(3-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲醇 反应原料7和8分别为2，4-二氯苯甲醛和3-氯溴苯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.22-7.30(m，4H)，6.12(s，1H) 化合物A-71，1-(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲醇 反应原料7和8分别为2，4-二氯苯甲醛和4-甲基溴苯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22-7.30(m，3H)，7.12-7.15(m，2H)，6.10(s，1H)，2.32(s，3H) 化合物A-81，1-(3-氰基苯基)(4-氯苯基)甲醇 反应原料7和8分别为3-氰基苯甲醛和4-氯溴苯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.53-7.59(m，2H)，7.41-7.46(m，1H)，7.26-7.34(m，4H)，5.81(s，1H) 化合物A-91，1-(2-三氟甲基苯基)(4-氯苯基)甲醇 反应原料7和8分别为2-三氟甲基苯甲醛和4-氯溴苯； 化合物A-101，1-苯基(3，4-二氯苯基)甲醇 反应原料7和8分别为3，4-二氯苯甲醛和和溴苯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，7.29-7.39(m，6H)，7.17(m，1H)，5.74(s，1H) 化合物A-111，1-苯基(2，5-二氯苯基)甲醇 反应原料7和8分别为2，5-二氯苯甲醛和和溴苯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝2.5Hz，1H)，7.16-7.37(m，7H)，6.11(s，1H) 化合物A-121，1-苯基(2-氟-4-溴苯基)甲醇 反应原料7和8分别为2-氟-4-溴苯甲醛和和溴苯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，7.23-7.38(m，6H)，7.19(dd，J＝9.7，1.8Hz，1H)，6.06(s，1H) 化合物A-131，1-苯基(2-氯-6-氯苯基)甲醇 反应原料7和8分别为2-氯-6-氯苯甲醛和和溴苯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.35(m，7H)，7.21(dd，J＝8.5，7.4Hz，1H)，6.65(d，J＝10.6Hz，1H) 化合物A-141，1-苯基(2-氯-4-氟苯基)甲醇 反应原料7和8分别为2-氯-4-氟苯甲醛和和溴苯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(dd，J＝8.7，6.1Hz，1H)，7.25-7.37(m，5H)，7.08(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.01(td，J＝8.3，2.6，1H)，6.16(d，J＝2.9Hz，1H) 化合物A-151，1-苯基(2-氟-4-氯苯基)甲醇 反应原料7和8分别为2-氟-4-氯苯甲醛和和溴苯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(t，J＝8.2Hz，1H)，7.25-7.38(m，6H)，7.14(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝10.0，2.1Hz，1H)，6.07(s，1H) 化合物A-161，1-(4-氟苯基)(2，4-二氯苯基)甲醇 反应原料7和8分别为2，4-二氯苯甲醛和和4-氟溴苯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.36(m，4H)，7.00-7.04(m，2H)，6.14(s，1H) 系列B化合物合成通用路线 将系列A中的化合物，分别为化合物A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16溶解于二氯甲烷后，加入摩尔比为1.2的氯化亚砜，室温或加热搅拌2小时后，经薄层层析检测反应结束，减压蒸去二氯甲烷与过量的氯化砜后得产物为系列B中的化合物，分别为B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16，产物无需纯化可直接进行下一步反应。
系列C化合物合成通用路线 将系列B中的各化合物溶解于乙腈中，冰浴下加入摩尔比为5.0的无水哌嗪后，于70℃反应过夜，减压蒸去乙腈，剩余物加入碳酸钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取2次，后将1mol/L的盐酸水溶液加入至上述乙酸乙酯溶液中，使产物溶解至水相，该水相再用乙酸乙酯洗2次后，用6mol/L氢氧化钠水溶液调pH值为10左右，水相用二氯甲烷萃取2次后，合并有机相，有机相分别用水和饱和盐水各洗一次后，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得产物为系列C中的相应化合物，产物无需纯化可直接进行下一步反应。
化合物C-11-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)氯甲烷，与过量哌嗪反应得到，实验条件同上述通用合成路线，下同； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.4Hz)，7.23-7.36(m，6H)，4.71(s，1H)，2.85-2.88(m，4H)，2.29-2.38(m，4H) ESIm/z(relative intensity)354.9(M+1，100％)，269.0 化合物C-21-[苯基(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-苯基(2，4-二氯苯基)氯甲烷； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(dd，J＝12.5，8.4Hz，1H)，7.17-7.39(m，7H)，4.83(s，1H)，3.10(m，2H)，2.60(m，2H)，2.49(m，2H)，2.37(m，2H) ESIm/z(relative intensity)320.9(M+1，100％)，235.0 化合物C-31-[(4-甲氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-(4-甲氧基苯基)(2，4-氯苯基)氯甲烷； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(dd，J＝17.1，8.3Hz，1H)，7.21-7.30(m，4H)，6.78-6.82(m，2H)，4.78(s，1H)，3.76(s，3H)，3.14(m，2H)，2.63(m，2H)，2.52(m，2H)，2.37(m，2H) ESIm/z(relative intensity)350.8(M+1，100％)，265.0 化合物C-41-[(4-三氟甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-(4-三氟甲基苯基)(2，4-二氯苯基)氯甲烷； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(dd，J＝8.4，6.2Hz，1H)，7.52-7.54(m，3H)，7.31(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，7.23-7.27(m，2H)，4.84(s，1H)，2.92-2.95(m，2H)，2.36-2.49(m，4H)，2.00(m，2H) ESIm/z(relative intensity)388.9(M+1，100％)，303.0 化合物C-51-[(4-苯氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-(4-苯氧基苯基)(2，4-二氯苯基)氯甲烷； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(m，1H)，7.29-7.34(m，5H)，7.25(m，1H)，7.09(m，1H)，6.96-6.99(m，2H)，6.87-6.90(m，2H)，4.75(s，1H)，2.97-3.00(m，2H)，2.36-2.47(m，6H) ESIm/z(relative intensity)412.8(M+1，100％)，327.1 化合物C-61-[(3-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-(3-氯苯基)(2，4-二氯苯基)氯甲烷； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(dd，J＝8.5，4.8Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.25-7.33(m，3H)，7.18-7.23(m，2H)，4.81(s，1H)，3.07(t，J＝4.9Hz，2H)，2.55(m，2H)，2.49(m，2H)，2.36(m，2H) ESIm/z(relative intensity)354.9(M+1，100％)，271.0 化合物C-71-[(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)氯甲烷； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(dd，J＝13.5，8.4Hz，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.05-7.10(m，2H)，4.69(s，1H)，3.16(m，2H)，2.65(m，2H)，2.52(m，2H)，2.38(m，2H) ESIm/z(relative intensity)334.9(M+1，100％)，249.0 化合物C-81-[(3-氰基苯基)(4-氯苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-(3-氰基苯基)(4-氯苯基)氯甲烷； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(m，1H)，7.60(m，1H)，7.50(m，1H)，7.41(m，1H)，7.27-7.29(m，4H)，4.26(s，1H)，3.19(m，2H)，2.66(m，2H)，2.58(m，2H)，2.38(m，2H) ESIm/z(relative intensity)311.9(M+1，100％)，226.0 化合物C-91-[(2-三氟甲基苯基)(4-氯苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-(2-三氟甲基苯基)(4-氯苯基)氯甲烷； 化合物C-101-[苯基(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-苯基(3，4-二氯苯基)氯甲烷； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(m，1H)，7.18-7.36(m，7H)，4.21(s，1H)，2.97-3.00(m，2H)，2.35-2.46(m，6H) ESIm/z(relative intensity)320.9(M+1，100％)，235.0 化合物C-111-[苯基(2，5-二氯苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-苯基(2，5-二氯苯基)氯甲烷； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝2.6Hz，1H)，7.40-7.42(m，2H)，7.26-7.30(m，3H)，7.19-7.23(m，2H)，7.09(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.73(s，1H)，2.88-2.90(m，4H)，2.36(br，4H) ESIm/z(relative intensity)320.9(M+1，100％)，234.9 化合物C-121-[苯基(2-氟-4-溴苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-苯基(2-氟-4-溴苯基)甲基氯甲烷； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(m，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.18-7.29(m，4H)，7.14(dd，J＝9.6，1.9Hz，1H)，4.60(s，1H)，2.88-2.91(m，4H)，2.37(br s，4H) ESIm/z(relative intensity)348.9(M+1，100％)，265.0 化合物C-131-[苯基(2，6-二氯苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-苯基(2，6-二氯苯基)甲基氯甲烷； 化合物C-141-[苯基(2-氯-4-氟苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-苯基(2-氯-4-氟苯基)甲基氯甲烷； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.20(m，1H)，6.96-7.04(m，2H)，4.75(s，1H)，2.87-2.89(m，4H)，2.36(br m，4H) ESIm/z(relative intensity)304.9(M+1，100％)，219.0 化合物C-151-[苯基(2-氟-4-氯苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-苯基(2-氟-4-氯苯基)甲基氯甲烷； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(t，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.19-7.30(m，4H)，7.11(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.9，2.2Hz，1H)，4.63(s，1H)，2.92-2.94(m，4H)，2.41(br m，4H) ESIm/z(relative intensity)304.9(M+1，100％)，219.0 化合物C-161-[(4-氟苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪 反应原料来自系列B化合物的1，1-(4-氟苯基)(2，4-二氯苯基)甲基氯甲烷； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.30(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25(m，1H)，6.94-6.98(m，2H)，4.72(s，1H)，2.86-2.89(m，4H)，2.34(m，4H) ESIm/z(relative intensity)338.9(M+1，100％)，253.0 系列D化合物合成通用路线 根据系列D化合物的结构，分别有如下几种情况，当V为C＝O，W为直接键时，或V为SO2，W为直接键时，为Da类化合物；当V为C＝O，W为取代的氮原子时，为Db类化合物；当V为C＝S，W为取代的氮原子时，为Dc类化合物。
分别将这几类化合物的合成举例如下 Da类化合物的合成路线 在平行反应器中，分别称量系列C中的化合物于反应管中，溶于3毫升二氯甲烷后，分别加入与系列C化合物摩尔比为1.0的三乙胺，冰浴下滴加入与系列C化合物摩尔比为1.0的不同取代的酰氯与氨基甲酰氯或磺酰氯后，室温搅拌过夜。反应液直接用40毫升二氯甲烷萃取，有机层分别用水和饱和盐水各洗一次后，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后得粗产物，粗产物经柱层析分离纯化得产物，洗脱条件为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1。
化合物Da-11-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环丁基酰基)哌嗪 反应原料分别为化合物C-1与环丁基酰氯，实验条件同上述通用合成路线，下同； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(m，1H)，7.30-7.44(m，6H)，4.81(s，1H)，3.66(m，2H)，3.39(m，2H)，3.11(m，1H)，2.26-2.38(m，4H)，2.09-2.13(m，2H)，1.24-1.28(m，2H)，0.88(m，2H) ESIm/z(relative intensity)436.9(M+1，100％)，269.0 化合物Da-21-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环戊基酰基)哌嗪 反应原料分别为化合物C-1与环戊基酰氯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(m，1H)，7.28-7.35(m，6H)，4.81(s，1H)，3.63(m，2H)，2.83(m，1H)，2.40(m，2H)，1.73-1.81(m，4H)，1.53-1.59(m，4H)，1.26(m，2H)，0.86(m，2H) 13C NMR(CDCl3)δ174.47，138.62，137.87，134.31，133.33×2，129.58×3，129.48，128.86×2，127.72，69.17，52.07(CH2)，51.58(CH2)，45.46(CH2)，41.75(CH2)，40.92，30.05(CH2)，30.01(CH2)，26.00(2×CH2) ESIm/z(relative intensity)450.9(M+1，100％)，271.0 化合物Da-31-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪 反应原料分别为化合物C-1与环己基酰氯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(m，1H)，7.28-7.35(m，6H)，4.74(s，1H)，3.59(m，2H)，3.48(m，2H)，2.36-2.40(m，5H)，1.79(m，2H)，1.62-1.70(m，2H)，1.45-1.57(m，4H)，1.22(m，2H) 13C NMR(CDCl3)δ174.49，138.58，137.84，134.29，133.32×2，129.57×3，129.47，128.86×2，127.70，69.16，52.18(CH2)，51.59(CH2)，45.35(CH2)，41.50(CH2)，40.37，29.33(2×CH2)，29.29，25.80(2×CH2) ESIm/z(relative intensity)464.9(M+1，100％)，271.0 化合物Da-41-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(金刚烷酰基)哌嗪 反应原料分别为化合物C-1与金刚烷酰氯； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31-7.36(m，3H)，7.24-7.27(m，3H)，4.71(s，1H)，3.66-3.69(m，4H)，2.31-2.41(m，4H)，1.96-2.00(m，7H)，1.63-1.73(m，5H)，1.24-1.28(m，1H)，0.83-0.90(m，2H) ESIm/z(relative intensity)517.0(M+1，100％)，271.1 化合物Da-51-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶-1-酰基哌嗪 反应原料分别为化合物C-1与哌啶甲酰氯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24-7.36(m，6H)，4.74(s，1H)，3.21-3.24(m，4H)，3.16-3.18(m，4H)，2.38(m，4H)，1.54(m，6H) ESIm/z(relative intensity)466.0(M+1，100％)，269.0 化合物Da-61-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-吗啉-4-酰基哌嗪反应原料分别为化合物C-1与吗啉甲酰氯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.88(m，7H)，4.75(m，1H)，3.63-3.66(m，6H)，3.26(m，8H)，2.38(m，2H) ESIm/z(relative intensity)467.9(M+1，100％)，271.0 化合物Da-71-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环丁基酰基)哌嗪反应原料分别为化合物C-2与环丁基酰氯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(m，1H)，7.22-7.41(m，7H)，4.75(s，1H)，3.58(m，2H)，3.33(m，2H)，3.20(m，1H)，2.27-2.38(m，6H)，2.09-2.12(m，2H)，1.83-1.94(m，2H) ESIm/z(relative intensity)402.9(M+1，100％)，235.0 化合物Da-81-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环戊基酰基)哌嗪反应原料分别为化合物C-2与环戊基酰氯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.40(m，7H)，4.76(s，1H)，3.62(m，2H)，3.51(m，2H)，2.81-2.86(m，1H)，2.33-2.42(m，4H)，1.69-1.77(m，4H)，1.2-1.61(m，4H) ESIm/z(relative intensity)416.9(M+1，100％)，235.0 化合物Da-91-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪反应原料分别为化合物C-2与环己基酰氯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.41(m，7H)，4.75(s，1H)，3.59(m，2H)，3.48(m，2H)，2.38(m，5H)，1.79(m，2H)，1.67-1.71(m，4H)，1.48-1.52(m，2H)，1.22(m，2H) 13C NMR(CDCl3)δ174.44，140.01，138.37，134.35，133.02，129.63，129.48，128.63×2，128.29×2，127.57×2，69.85，52.23(CH2)，51.65(CH2)，45.40(CH2)，41.53(CH2)，40.36，29.34(CH2)，29.29(CH2)，25.81(3×CH2) ESIm/z(relative intensity)430.9(M+1，100％)，235.0 LRMS(EI，70eV)m/z 430[M+]，395，353，319，290，276，235，199，165，154，83，55 HRMS(EI)m/z calcd for C24H28Cl2N2O，430.1579；found，430.1581. 化合物Da-101-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(金刚烷酰基)哌嗪 反应原料分别为化合物C-2与金刚烷基酰氯； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41-7.42(m，1H)，7.38-7.39(m，1H)，7.21-7.30(m，5H)，4.73(s，1H)，3.66-3.69(m，4H)，2.35-2.39(m，4H)，1.97-2.00(m，7H)，1.63-1.73(m，5H)，1.24-1.28(m，1H)，0.85-0.87(m，2H) ESIm/z(relative intensity)483.0(M+1，100％)，234.9 化合物Da-111-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶-1-酰基哌嗪反应原料分别为化合物C-2与哌啶甲酰氯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.41(m，7H)，4.76(s，1H)，3.21-3.24(m，4H)，3.16-3.18(m，4H)，2.38(m，4H)，1.54(m，6H) ESIm/z(relative intensity)432.0(M+1，100％)，235.0 化合物Da-121-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-吗啉-1-酰基哌嗪反应原料分别为化合物C-2与吗啉甲酰氯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.41(m，7H)，4.77(s，1H)，3.63-3.66(m，4H)，3.22-3.28(m，8H)，2.39(m，4H) ESIm/z(relative intensity)434.0(M+1，100％)，235.0 化合物Da-131-[(4-甲氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪 反应原料分别为化合物C-3与环己基酰氯； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24-7.30(m，4H)，6.80-6.83(m，2H)，4.67(s，1H)，3.76(s，3H)，3.58-3.61(m，2H)，3.46-3.48(m，2H)，2.30-2.40(m，4H)，1.76-1.80(m，2H)，1.67(m，3H)，1.45-1.52(m，2H)，1.19-1.25(m，2H)，0.85-0.87(m，2H) ESIm/z(relative intensity)460.8(M+1，100％)，265.1 化合物Da-141-[(4-三氟甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪 反应原料分别为化合物C-4与环己基酰氯； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(m，4H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，4.84(s，1H)，3.58-3.64(m，2H)，3.48-3.50(m，2H)，2.35-2.44(m，4H)，1.76-1.78(m，2H)，1.67-1.71(m，3H)，1.22(m，2H)，0.86(m，2H) ESIm/z(relative intensity)499.0(M+1，100％)，303.1 化合物Da-151-[(4-苯氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪 反应原料分别为化合物C-5与环己基酰氯； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.35(m，6H)，7.10(m，1H)，6.96-7.00(m，2H)，6.87-6.92(m，2H)，4.71(s，1H)，3.57-3.62(m，2H)，3.46-3.49(m，2H)，2.33-2.42(m，4H)，1.76-1.78(m，3H)，1.73(m，2H)，1.48-1.53(m，2H)，1.22(m，2H)，0.86(m，2H) ESIm/z(relative intensity)522.8(M+1，100％)，327.1 化合物Da-161-[(3-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪 反应原料分别为化合物C-6与环己基酰氯； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.22-7.33(m，5H)，4.74(s，1H)，3.56-3.64(m，2H)，3.48-3.50(m，2H)，2.32-2.44(m，4H)，1.78(dd，J＝8.5，3.8Hz，2H)，1.69(m，3H)，1.52(m，2H)，1.22(m，2H)，0.86(m，2H) ESIm/z(relative intensity)465.0(M+1，100％)，269.0 化合物Da-171-[(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪 反应原料分别为化合物C-7与环己基酰氯； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.23-7.29(m，4H)，7.10(s，1H)，7.07(s，1H)，4.70(s，1H)，3.56-3.61(m，2H)，3.45-3.48(m，2H)，2.34-2.41(m，4H)，2.29(s，3H)，1.75-1.79(m，2H)，1.66-1.71(m，3H)，1.44-1.55(m，2H)，1.18-1.28(m，2H)，0.83-0.88(m，2H) ESIm/z(relative intensity)445.0(M+1，100％)，249.0 化合物Da-181-[(3-腈基苯基)(4-氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪反应原料分别为化合物C-8与环己基酰氯； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(t，J＝1.6Hz，1H)，7.62(dt，J＝7.6，1.5Hz)，7.51(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(m，4H)，4.26(s，1H)，3.61-3.64(m，2H)，3.49-3.53(m，2H)，2.33-2.38(m，4H)，1.76-1.80(m，2H)，1.62-1.71(m，3H)，1.44-1.56(m，2H)，1.19-1.27(m，4H) ESIm/z(relative intensity)422.0(M+1，100％)，226.1 化合物Da-191-[(2-三氟甲基苯基)(4-氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪 反应原料分别为化合物C-9与环己基酰氯； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.44(m，2H)，7.31-7.34(m，1H)，7.24-7.27(m，2H)，4.66(s，1H)，3.56-3.59(m，2H)，3.44-3.47(m，2H)，2.27-2.44(m，4H)，1.75-1.78(m，2H)，1.66-1.71(m，3H)，1.43-1.52(m，2H)，1.21(m，2H)，0.86(m，2H) ESIm/z(relative intensity)465.0(M+1，100％)，269.1 化合物Da-201-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(4-甲基苯磺酰基)哌嗪 反应原料分别为化合物C-1与对甲基苯磺酰氯； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.64(m，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.15-7.30(m，6H)，4.73(s，1H)，2.97-3.00(m，4H)，2.46(s，3H)，2.42-2.45(m，4H) ESIm/z(relative intensity)510.8(M+1，100％)，271.0 Db类化合物的合成路线 在平行反应器中，分别称量系列C中的化合物于反应管中，溶于3毫升四氢呋喃后，分别加入与系列C化合物摩尔比为1.0的异硫腈酸酯，室温搅拌过夜，减压蒸去反应液四氢呋喃得粗产物，粗产物经柱层析分离纯化得产物，洗脱条件为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1。
化合物Db-1N-环己基-4-[(4-氯苯基)(2，4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-硫代甲酰氨 反应原料分别为化合物C-1与环己基异硫腈酸酯，实验条件同上述通用合成路线，下同； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(m，1H)，7.26-7.35(m，6H)，4.76(s，1H)，4.30(m，1H)，3.76(m，2H)，2.44(m，4H)，2.09(m，2H)，1.70(m，4H)，1.40(m，2H)，1.17(m，4H) 13C NMR(CDCl3)δ180.90，138.43，137.65，134.30，133.39×2，129.64，129.53×2，129.41，128.88×2，127.72，68.94，54.17，51.09(2×CH2)，47.10(2×CH2)，33.07(2×CH2)，25.53(CH2)，24.84(2×CH2) ESIm/z(relative intensity)495.9(M+1，100％)，269.0 LRMS(EI，70eV)m/z 495[M+]，354，319，309，298，269，233，199，149，141，85，67，55 HRMS(EI)m/z calcd for C24H28Cl3N3S，495.1070；found，495.1070. 化合物Db-2N-环己基-4-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-硫代甲酰氨 反应原料分别为化合物C-2与环己基异硫腈酸酯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.19-7.32(m，5H)，4.77(s，1H)，4.33(m，1H)，3.69-3.83(m，4H)，2.42-2.45(m，4H)，2.05-2.11(m，2H)，1.61-1.73(m，4H)，1.35-1.46(m，2H)，1.14(m，2H) 13C NMR(CDCl3)δ180.83，139.84，138.16，134.35，133.10，129.57，129.50，128.64，128.25×2，127.63×2，127.58，69.62，54.14，51.12(2×CH2)，47.15(2×CH2)，33.07(2×CH2)，25.53(CH2)，24.84(2×CH2) ESIm/z(relative intensity)462.0(M+1，100％)，235.0 LRMS(EI，70eV)m/z 461[M+]，320，275，264，235，199，185，165，141，85，55 HRMS(EI)m/z calcd for C24H29Cl2N3S，461.1459；found，416.1456. Dc类化合物的合成路线 在平行反应器中，分别称量系列C中的化合物于反应管中，溶于3毫升四氢呋喃后，分别加入与系列C化合物摩尔比为1.0的异腈酸酯，室温搅拌过夜，减压蒸去反应液四氢呋喃得粗产物，粗产物经柱层析分离纯化得产物，洗脱条件为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1(实施例中的化合物Dc-1至Dc-17采用上述方法合成)。
本通用合成路线还提供了另一种合成该类化合物的路线。在平行反应器中，分别称量N，N’-羰基二咪唑(CDI)于反应管中，溶于四氢呋喃后，加入与系列C化合物不同取代的摩尔比为1.0的伯胺或仲胺在四氢呋喃中的溶液，室温搅拌1.5小时后，加入摩尔比为0.83的系列C化合物的四氢呋喃溶液后，加热回流18小时，反应液蒸干，剩余物溶解于100毫升二氯甲烷中，分别用水和饱和盐水各洗一次后，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产物，粗产物柱层析得产物(实施例中的化合物Dc-18和Dc-19采用上述方法合成)。
化合物Dc-1N-丁基-4-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨 反应原料分别为化合物C-1与正丁基异腈酸酯，实验条件同上述通用合成路线，下同； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25-7.36(m，6H)，4.74(s，1H)，3.32-3.35(m，4H)，3.21(m，2H)，2.37(m，4H)，1.43-1.52(m，2H)，1.29-1.39(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H) 13C NMR(CDCl3)δ157.74，138.68，137.95，134.28，133.26，129.58×3，129.50，128.83×2，127.69，69.14，51.36(2×CH2)，43.77(2×CH2)，40.60(CH2)，32.31(CH2)，20.05(CH2)，13.80 ESIm/z(relative intensity)453.9(M+1，100％)，269.0 化合物Dc-2N-环己基-4-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨 反应原料分别为化合物C-1与环己基异腈酸酯； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27-7.36(m，6H)，4.73(s，1H)，3.32(t，J＝5.0Hz，4H)，2.36(ddd，J＝20.2，11.2，4.4Hz，4H)，1.93(dd，J＝12.5，3.4Hz，2H)，1.57-1.72(m，3H)，1.26-1.43(m，2H)，1.05-1.15(m，2H) 13C NMR(CDCl3)δ156.99，138.70，137.96，134.28，133.26×2，129.58×2，129.51×2，128.82×2，127.68，69.14，51.35(2×CH2)，49.35，43.76(2×CH2)，33.93(2×CH2)，25.62(CH2)，25.00(2×CH2) ESIm/z(relative intensity)481.9(M+1，100％)，269.1 LRMS(EI，70eV)m/z 479[M+]，354，312，269，233，210，199，169，125，85，67，56 HRMS(EI)m/z calcd for C24H28Cl3N3O，479.1298；found，479.1296. 化合物Dc-3N-丁基-4-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨反应原料分别为化合物C-2与正丁基异腈酸酯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝9.2Hz，1H)，7.24-7.41(m，7H)，4.75(s，1H)，3.33(m，4H)，3.18-3.25(m，2H)，2.37(m，4H)，1.43-1.52(m，2H)，1.29-1.37(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H) 13C NMR(CDCl3)δ157.78，140.10，138.46，134.33，132.95，129.67，129.44，128.59×2，128.29×2，127.54×2，69.83，51.40(2×CH2)，43.80(2×CH2)，40.58(CH2)，32.30(CH2)，20.05(CH2)，13.80 ESIm/z(relative intensity)405.0(M+1，100％)，235.0 化合物Dc-4N-环己基-4-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨反应原料分别为化合物C-2与环己基异腈酸酯； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.18-7.30(m，5H)，4.75(s，1H)，3.31(m，4H)，2.37(m，4H)，1.93(dd，J＝12.5，3.1Hz，2H)，1.57-1.72(m，3H)，1.32-1.39(m，2H)，1.04-1.16(m，2H) 13C NMR(CDCl3)δ157.04，140.13，138.49，134.35，132.96，129.68，129.45，128.59×2，128.31×2，127.54×2，69.83，51.39(2×CH2)，49.32，43.80(2×CH2)，33.93(2×CH2)，25.62(CH2)，25.01(2×CH2) ESIm/z(relative intensity)446.0(M+1，100％)，235.0 LRMS(EI，70eV)m/z 445[M+]，410，320，290，276，235，210，199，169，165，85，67，56 HRMS(EI)m/z calcd for C24H29Cl2N3O，445.1688；found，445.1683. 化合物Dc-5N-环己基-4-[(4-甲氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨 反应原料分别为化合物C-3与环己基异腈酸酯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.29(m，4H)，6.80-6.82(m，2H)，4.67(s，1H)，3.76(s，3H)，3.62(m，1H)，3.30-3.32(m，4H)，2.34-2.37(m，4H)，1.91-1.95(m，2H)，1.58-1.71(m，4H)，1.31-1.40(m，2H)，1.05-1.14(m，2H) ESIm/z(relative intensity)475.8(M+1，100％)，265.0 化合物Dc-6N-环己基-4-[(4-三氟甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨 反应原料分别为化合物C-4与环己基异腈酸酯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(s，4H)，7.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，4.84(s，1H)，3.63(m，1H)，3.32-3.34(m，4H)，2.32-2.43(m，4H)，1.91-1.95(m，2H)，1.58-1.71(m，4H)，1.31-1.41(m，2H)，1.02-1.18(m，2H) ESIm/z(relative intensity)513.9(M+1，100％)，303.0 化合物Dc-7N-环己基-4-[(4-苯氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨 反应原料分别为化合物C-5与环己基异腈酸酯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.35(m，5H)，7.25-7.27(m，1H)，7.08-7.12(m，1H)，6.97-6.99(m，2H)，6.88-6.92(m，2H)，4.72(s，1H)，3.64(m，1H)，3.31-3.33(m，4H)，2.36-2.39(m，4H)，1.93(dd，J＝12.7，3.1Hz，2H)，1.58-1.71(m，4H)，1.31-1.41(m，2H)，1.05-1.15(m，2H) ESIm/z(relative intensity)537.8(M+1，100％)，327.1 化合物Dc-8N-环己基-4-[(3-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨 反应原料分别为化合物C-6与环己基异腈酸酯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25-7.31(m，3H)，7.20(m，1H)，4.74(s，1H)，3.63(m，1H)，3.31-3.34(m，4H)，2.36-2.39(m，4H)，1.91-1.95(m，2H)，1.67-1.70(m，2H)，1.59-1.63(m，2H)，1.30-1.41(m，2H)，1.02-1.18(m，2H) ESIm/z(relative intensity)481.9(M+1，100％)，269.0 化合物Dc-9N-环己基-4-[(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨 反应原料分别为化合物C-7与环己基异腈酸酯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.29(m，4H)，7.07-7.09(m，2H)，4.70(s，1H)，3.63(m，1H)，3.29-3.32(m，4H)，2.35-2.37(m，4H)，2.29(s，3H)，1.91-1.95(m，2H)，1.66-1.71(m，2H)，1.59-1.62(m，2H)，1.31-1.38(m，2H)，1.03-1.14(m，2H) 13C NMR(CDCl3)δ157.04，138.75，137.22，137.07，134.27，132.83，129.57，129.43，129.27×2，128.22×2，127.50，69.58，51.38(2×CH2)，49.31，43.80(2×CH2)，33.93(2×CH2)，25.63(CH2)，25.01(2×CH2)，21.05 ESIm/z(relative intensity)459.9(M+1，100％)，249.0 LRMS(EI，70eV)m/z 459[M+]，424，334，304，290，278，249，210，199，179，169，85，65，56 HRMS(EI)m/z calcd for C25H31Cl2N3O，459.1844；found，459.1837. 化合物Dc-10N-环己基-4-[(3-腈基苯基)(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨 反应原料分别为化合物C-8与环己基异腈酸酯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.71(m，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.51(ddd，J＝7.9，1.4，1.2Hz，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29(m，4H)，4.26(s，1H)，3.34-3.36(m，4H)，2.31-2.39(m，4H)，1.91-1.94(m，2H)，1.59-1.71(m，4H)，1.30-1.41(m，2H)，1.05-1.14(m，2H) ESIm/z(relative intensity)437.0(M+1，100％)，226.1 化合物Dc-11N-环己基-4-[(苯基)(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨 反应原料分别为化合物C-10与环己基异腈酸酯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝1.8Hz，1H)，7.20-7.36(m，7H)，4.19(s，1H)，3.62(m，1H)，3.32-3.35(m，4H)，2.35-2.37(m，4H)，1.92-1.95(m，2H)，1.58-1.71(m，4H)，1.31-1.40(m，2H)，1.05-1.14(m，2H) ESIm/z(relative intensity)446.0(M+1，100％)，234.9 化合物Dc-12N-环己基-4-[(苯基)(2，5-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨 反应原料分别为化合物C-11与环己基异腈酸酯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝2.6Hz，1H)，7.39-7.41(m，2H)，7.20-7.31(m，4H)，7.10(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.74(s，1H)，3.64(m，1H)，3.32-3.35(m，4H)，2.35-2.39(m，4H)，1.91-1.95(m，2H)，1.65-1.71(m，2H)，1.56-1.62(m，2H)，1.31-1.40(m，2H)，1.03-1.15(m，2H) ESIm/z(relative intensity)446.0(M+1，100％)，235.0 化合物Dc-13N-环己基-4-[(苯基)(2-氟-4-溴苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨 反应原料分别为化合物C-12与环己基异腈酸酯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.39(m，2H)，7.19-7.30(m，4H)，7.15(dd，J＝9.5，1.8Hz，1H)，4.61(s，1H)，3.61(m，1H)，3.33(br s，4H)，2.37-2.40(m，4H)，1.92-1.94(m，2H)，1.58-1.71(m，4H)，1.31-1.40(m，2H)，1.03-1.15(m，2H) ESIm/z(relative intensity)445.9(M+1，100％)，265.0 化合物Dc-14N-环己基-4-[(苯基)(2，6-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨 反应原料分别为化合物C-13与环己基异腈酸酯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝7.3Hz，2H)，7.26-7.29(m，4H)，7.18-7.22(m，1H)，7.07(t，J＝8.1Hz，1H)，5.44(s，1H)，3.64(m，1H)，3.39-3.42(m，4H)，2.56-2.61(m，2H)，2.34-2.39(m，2H)，1.93-1.96(m，2H)，1.57-1.71(m，4H)，1.31-1.38(m，2H)，1.03-1.15(m，2H) ESIm/z(relative intensity)446.0(M+1，100％)，235.0 化合物Dc-15N-环己基-4-[(苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨 反应原料分别为化合物C-14与环己基异腈酸酯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(dd，J＝8.7，6.3Hz，1H)，7.39-7.41(m，2H)，7.28-7.30(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.04(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.99(td，J＝8.3，2.7Hz，1H)，4.76(s，1H)，3.64(m，1H)，3.30-3.33(m，4H)，2.36-2.39(m，4H)，1.92-1.95(m，2H)，1.58-1.70(m，4H)，1.31-1.40(m，2H)，1.05-1.14(m，2H) ESIm/z(relative intensity)430.0(M+1，100％)，219.0 化合物Dc-16N-环己基-4-[(苯基)(2-氟-4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨 反应原料分别为化合物C-15与环己基异腈酸酯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(t，J＝8.1Hz，1H)，7.37-7.39(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.11(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.8，2.1Hz，1H)，4.62(s，1H)，3.62(m，1H)，3.30-3.37(m，4H)，2.37-2.40(m，4H)，1.91-1.95(m，2H)，1.58-1.71(m，4H)，1.30-1.41(m，2H)，1.03-1.14(m，2H) ESIm/z(relative intensity)430.0(M+1，100％)，219.0 化合物Dc-171-[(4-氟苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪 反应原料分别为化合物C-16与环己基异腈酸酯； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.38(m，4H)，6.94-7.00(m，2H)，4.73(s，1H)，4.30(m，1H)，4.12(m，1H)，3.63(m，1H)，3.32(m，4H)，2.36(m，4H)，1.91-1.94(m，2H)，1.58-1.69(m，2H)，1.26-1.37(m，2H)，1.05-1.13(m，2H) ESIm/z(relative intensity)464.0(M+1，100％)，253.0 化合物Dc-184-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-N-哌啶基-1-哌嗪-1-甲酰胺 将0.18g(1.13mmol)的N，N’-羰基二咪唑(CDI)溶解于10毫升四氢呋喃中，加入0.11g(1.13mmol)1-氨基哌啶在10毫升四氢呋喃中的溶液后，室温搅拌1.5小时，0.30g(0.94mmol)1-[苯基(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪在10毫升四氢呋喃中的溶液加入至上述反应液中，加热回流18小时，反应液蒸干，剩余物溶解于100毫升二氯甲烷中，分别用水和饱和盐水各洗一次后，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产物，粗产物以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2为淋洗剂柱层析得产物0.38g，收率90.8％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.19-7.31(m，5H)，4.97(s，1H，NH)，4.74(s，1H)，3.44-3.47(m，4H)，2.65(br s，4H)，2.35-2.38(m，4H)，1.58-1.66(m，4H)，1.36(m，2H) 13C NMR(CDCl3)δ158.28，140.20，138.54，134.34，132.93，129.73，129.43，128.56×2，128.30×2，127.52，127.47，69.93，57.62(2×CH2)，51.66(2×CH2)，44.71(2×CH2)，25.70(2×CH2)，23.21(CH2) LRMS(EI，70eV)m/z 446[M+]，276，235，211，199，165，125，99，85，56 化合物Dc-194-[(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-N-哌啶基-1-哌嗪-1-甲酰胺 将0.29g(1.79mmol)的N，N’-羰基二咪唑(CDI)溶解于10毫升四氢呋喃中，加入0.18g(1.79mmol)1-氨基哌啶在10毫升四氢呋喃中的溶液后，室温搅拌1.5小时，0.50g(1.49mmol)1-[(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪在10毫升四氢呋喃中的溶液加入至上述反应液中，加热回流18小时，反应液蒸干，剩余物溶解于100毫升二氯甲烷中，分别用水和饱和盐水各洗一次后，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产物，粗产物以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2为淋洗剂柱层析得产物0.61g，收率89.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.30(m，4H)，7.08-7.10(m，2H)，4.91(s，1H，NH)，4.70(s，1H)，3.43-3.47(m，4H)，2.64(m，4H)，2.34-2.37(m，4H)，2.29(s，3H)，1.58-1.66(m，4H)，1.36(m，2H) 13C NMR(CDCl3)δ158.29，138.80，137.18，137.14，134.27，132.81，129.62，129.40，129.26×2，128.22×2，127.49，69.69，57.60(2×CH2)，51.66(2×CH2)，44.71(2×CH2)，25.71(2×CH2)，23.22(CH2)，21.02 LRMS(EI，70eV)m/z 460[M+]，289，249，211，179，165，125，99，85，56 化合物Dc-204-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-N-哌啶基-1-哌嗪-1-甲酰胺 将0.27g(1.69mmol)的N，N’-羰基二咪唑(CDI)溶解于10毫升四氢呋喃中，加入0.17g(1.69mmol)1-氨基哌啶在10毫升四氢呋喃中的溶液后，室温搅拌1.5小时，0.50g(1.41mmol)1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪在10毫升四氢呋喃中的溶液加入至上述反应液中，加热回流18小时，反应液蒸干，剩余物溶解于100毫升二氯甲烷中，分别用水和饱和盐水各洗一次后，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产物，粗产物以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2为淋洗剂柱层析得产物。
实施例5 本实施例如下所示还提供了合成一系列通式(I)结构中哌嗪环上带有取代基的通用合成路线，其中R1、R2、V、W的定义如前所述。

本例仅以合成N-环己基-4-[(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酰氨为例(R1为2，4-二氯苯基，R2为4-甲基苯基，R’和R”分别为哌嗪环2位和5取代甲基，V为C＝O，W为氮原子)，以下为该化合物的反应合成路线。

化合物A-7与化合物B-7的合成 化合物A-7与化合物B-7分别为实施例4中的系列A化合物中的A-7与实施例4中的系列B化合物中的B-7。
化合物9的合成 将(2.0g，7.0mmol)化合物B-7溶解于乙腈中，冰浴下加入2，5-二甲基哌嗪(4.0g，28.0mmol)后，于70℃反应过夜，减压蒸去乙腈，剩余物加入碳酸钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取2次，后将1mol/L的盐酸水溶液加入至上述乙酸乙酯溶液中，使产物溶解至水相，该水相再用乙酸乙酯洗2次后，用6mol/L氢氧化钠水溶液调pH值为10左右，水相用二氯甲烷萃取2次后，合并有机相，有机相分别用水和饱和盐水各洗一次后，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得化合物9为粗产物(2.0g，收率77.8％)，产物无需纯化可直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(Ar-H，d，J＝9.2Hz，0.5Ha)，7.39(Ar-H，d，J＝2.2Hz，0.5Hb)，7.15-7.28(m，3H)，7.05-7.10(m，2H)，6.98(m，1H)，5.61(N-CH，s，0.5Ha)，5.25(N-CH，s，0.5Hb)，3.00(m，1H)，2.88(m，1H)，2.49-2.72(m，4H)，2.32(Ar-CH3，s，1.5Ha)，2.31(Ar-CH3，s，1.5Hb)，1.05(dd，J＝18.3，6.2Hz，3H)，0.97(t，J＝6.2Hz，3H) ESIm/z(relative intensity)362.9(M+1，100％)，249.0 化合物10的合成 将(0.30g，0.83mmol)化合物9溶解于10毫升二氯甲烷后，室温下加入环己基异腈酸酯，室温搅拌过夜，蒸去溶剂，剩余物直接经柱层析分离纯化，以石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶2为淋洗剂，得产物0.38g，收率95.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(Ar-H，d，J＝8.2Hz，0.5Ha)，7.76(Ar-H，d，J＝8.4Hz，0.5Ha)，7.22-7.36(m，4H)，7.06-7.10(m，2H)，5.01(N-CH，s，0.5Ha)，4.93(N-CH，s，0.5Hb)，4.13(m，1H)，3.95(m，1H)，3.64(m，1H)，3.45(m，1H)，3.31(m，1H)，2.97(m，1H)，2.66(ddd，J＝25.9，11.9，4.0Hz，1H)，2.29(Ar-CH3，s，1.5Ha)，2.28(Ar-CH3，s，1.5Hb)，1.92-1.96(m，2H)，1.59-1.71(m，4H)，1.26-1.38(m，2H)，1.30(d，J＝7.3Hz，3H)，1.06-1.15(m，2H)，0.94(t，J＝6.6Hz，3H) ESIm/z(relative intensity)488.0(M+1，100％)，249.0 药理试验实施例 某些物质能特异性地与受体结合，从而激活下游的信号通路，导致细胞的一系列生物学反应，这种特异性的结合被称为受体-配体结合作用。受体-配体的结合作用同样具有可饱和性，在存在与配体有竞争性的物质的情况下会导致配体与受体的结合率下降，表现为S型的竞争曲线，而这一点正是研究的理论基础。在实验中，采用用同位素标记的特异性配体作为观测指标，检测在同时加入待测化合物和同位素配体的情况下，与受体结合的同位素配体的量的变化，以反映待测化合物与受体的结合活性。
如下显示本发明以上化合物的药理实验实施例。
药理试验实施例1全细胞结合筛选模型(whole cell bindingscreening assay) 大麻受体可与特异性的配体结合。[3H]-CP55940是用同位素标记的特异性大麻受体激动剂，若待测化合物能与大麻受体结合，则会导致与其结合的[3H]-CP55940数量的减少，在适当的仪器上能够定量这种变化。根据此原理，建立起全细胞结合筛选模型(whole cell bindingscreening assay)。
用人源大麻受体(hCB1，hCB2)转染中国仓鼠卵巢癌细胞(CHO)，通过抗生素G418筛选建立稳定转染细胞系CHO-hCB1/hCB2。将稳转的CHO-hCB1/hCB2细胞3万个/孔种到96孔板中，过夜，使得检测时每孔的细胞约在4～6万个/孔。第二天换成无血清的培养基，饥饿3小时。将无血清的培养基换成含1％BSA的培养基，将待测化合物加入培养液中，37℃孵育10分钟。加入同位素，室温放置8小时。整个体系最终为根据实验需要调整浓度的待测化合物，1％DMSO，1％BSA，1.7nM[3H]-CP55940，最终体积100uL，8小时后，将液体吸去，以磷酸缓冲液PBS(NaCl 137mM，KCl 2.7mM，Na2HPO4 10mM，KH2PO41.76mM)冲洗5次细胞，加入50μL细胞裂解液(NaCl 137mM，KCl2.7mM，Na2HPO4 10mM，KH2PO4 1.76mM，1％SDS)，振荡5分钟。将50uL液体加入标准透明底96孔微孔板(isoplate)中，加入150uL闪烁液Optiphase Supermix，振荡5分钟，在Microbeta liquid scintillation &luminescence counter仪上读数。(结果见下表1) 药理试验实施例2钙流筛选模型(Calcium current assay) 大麻受体被激活后，会导致细胞内钙流的抑制。但在转入G蛋白Gα16后，表现为激活细胞内的钙流，其它生理学功能不受影响。通过建立了共转CB1和Gα16的细胞系，使得受体被激活后能引起Gα16蛋白的活化，进而激活磷脂酶C(PLC)产生IP3和DAG，IP3可与细胞内内质网和线粒体上的IP3受体结合，从而引起胞内钙的释放。因此，测定胞内钙的变化可以作为检测CB1活化状态的方法。Fluo-4/AM是一种钙荧光探针指示剂用来测量钙离子，作为非极性脂溶性的化合物，进入细胞后在细胞脂解酶的作用下，AM基团解离，释出Fluo-4；由于Fluo-4是极性分子，不易通过脂质双分子膜，它可使Fluo-4长时间保留在细胞内。最终可以通过测量被激发的光子的量来反映Gα蛋白被激活的水平。根据此原理，建立起钙流筛选模型(Calcium current assay)。
用人源大麻受体(hCB1，hCB2)和Gα16同时转染细胞，通过抗生素筛选建立稳定转染细胞系CHO-hCB1-Gα16及CHO-hCB2-Gα16。检测前24h种适当密度的CHO/CB1-Gα16细胞(约2万个/孔)于96孔细胞板，使得检测时每孔的细胞约在4～6万个/孔。于实验前新鲜配制钙缓冲液(KCl 0.4g/L，Na2HPO4 0.09g/L，KH2PO4 0.06g/L，NaHCO30.35g/L，CaCl2 0.14g/L，MgCl2·6H2O 0.10g/L，Mg2SO4·7H2O 0.10g/L，NaCl 8.0g/L，)，并用50μL/well的钙缓冲液将1μl需检测的药物稀释并混匀，另用钙缓冲液将阳性药CP55940稀释至100nM。将种有细胞的孔内的培液吸去，加入新鲜配制的染料40μL/well，每毫升染料的配制为先将1μL的Fluo-4AM(2mM)和5μL的Cremophor EL(3％in PBS，100X)混匀，再用1ml钙buffer稀释并混匀。置于37度培养箱内恒温孵育40min。将染料吸尽弃去，用50ul的钙缓冲液洗一遍后，换上步骤2中预先稀释有待测药物的缓冲液。用Flextation仪检测，第15秒开始由仪器自动加入25ul预先配制的100nM CP55940，最终读取钙流的峰值RFU。
药理试验实施例3药理学数据 以下表1中将公布部分用实施例1～实施例4得到的一组本发明化合物的药理学试验结果，测试中采用的对照为阳性药利莫那班(SR141716A) 表1

阳性化合物利莫那班(Rimonabant)在CB2和CB1受体上的Ki值之比为141.4，与文献报道的120左右较为接近，该方法能够较好的重复文献方法，在该体系上所得到的活性结果具有较高可信度。表1中所列化合物中部分化合物在CB1和CB2受体上的选择性高于上市药物利莫那班，表1中还列出化合物对于CB1和CB2受体的钙流活性，同样该类化合物对于CB1受体与CB2受体的选择性都比较好。总体看来，受体亲和实验和钙流实验数据都表明本发明化合物对人源大麻受体具有很强的结合活性，并且对受体类型具有很高的专一性，是大麻受体1特异性的拮抗剂或者反向激动剂。
图1中图1a为利莫那班(Rimonabant)与CB1受体的受体结合曲线图，CB1高表达的CHO细胞受体-配体结合模型中利莫那班拮抗[3H]-CP55940(1.7nM)；图1b为利莫那班与CB2受体的受体结合曲线图，CB2高表达的CHO细胞受体-配体结合模型中利莫那班拮抗[3H]-CP55940(1.7nM)； 图2中图2a为化合物Dc-9与CB1受体的受体结合曲线图，CB1高表达的CHO细胞受体-配体结合模型中化合物Dc-9拮抗[3H]-CP55940(1.7nM)，图2b为化合物Dc-9与CB2受体的受体结合曲线图，CB2高表达的CHO细胞受体-配体结合模型中化合物Dc-9拮抗[3H]-CP55940(1.7nM)。
以上图片表示在存在阳性药利莫那班的情况下，[3H]-CP55940和受体结合的曲线呈S型，表现出明显的竞争-结合作用，并且半数抑制浓度IC50和抑制常数Ki都和文献报道的极为接近，说明实验方法是可靠的。化合物Dc-9表现出和阳性药利莫那班相似的特性，说明化合物Dc-9和利莫那班一样，都能够导致[3H]-CP55940和受体的结合的下降，说明化合物和利莫那班都能和CB1受体特异性地结合。
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。
权利要求
1、一类由如下通式(I)表示的取代哌嗪类化合物及其所有的立体异构体、其可药用盐、溶剂化物、水合物或晶型
其中
V为C＝O、C＝S或SO2；
W为直接键、氧原子或取代的氮原子；
R1和R2分别独立地选自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，这些基团可以被1-4个取代基U取代，U取代基相同或不同，选自支化或非支化的C1-8烷基或烷氧基、C1-3烷氧基甲基、单或二C1-3烷基氨基、单或二C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、苯基、苯氧基、羟基、羟甲基、甲硫基、羟乙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、硝基和氰基；
R3表示氢原子、支化或非支化的C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10二环烷基、C6-10三环烷基、C3-8链烯基、C5-8环烯基或金刚烷基，这些基团可任选含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，并且这些基团可以被羟基、C1-8烷基或烷氧基或1-3个卤原子取代；或者R3表示芳香环，可以被1-4个取代基U取代的苯基、苄基、苯乙基、萘基、蒽基、萘甲基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中U定义如上；或者R3表示基团NR4R5，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起，形成具有4-10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环部分，该杂环部分含有1个或2个选自N、O和S的相同或不同的杂原子，所述杂环部分可以被支化或非支化C1-4烷基、羟基、三氟甲基或卤原子取代；
R’和R”相同或不同并代表1个或2个取代在哌嗪环不同位置取代的氢、甲基、乙基、羟基或卤原子。
2.如权利要求1所述的取代哌嗪类化合物及其所有的立体异构体、其可药用盐、溶剂化物、水合物或晶型，其特征是，所述的R1和R2分别独立地为苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基可以被1-4个取代基U取代，U取代基相同或不同，选自支化或非支化的C1-8烷基或烷氧基、C1-3烷氧基甲基、单或二C1-3烷基氨基、单或二C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、苯基、苯氧基、羟基、羟甲基、甲硫基、羟乙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、硝基和氰基。
3、如权利要求1或2所述的取代哌嗪类化合物及其所有的立体异构体、其可药用盐、溶剂化物、水合物或晶型，其特征是，
对于R1，R1上的取代基为2，4-二氯、4-氯、3，4-二氯、2-氯-4-溴、2-溴-4-氯、2-氟-4-氯或2-氯-4-氟；
对于R2，R2上的取代基为芳环上任意位置取代的氯、氟、溴、三氟甲基、C1-3烷氧基甲基或C1-8烷基。
4、如权利要求1或2所述的取代哌嗪类化合物及其所有的立体异构体、其可药用盐、溶剂化物、水合物或晶型，其特征是，R3为C4-6烷基、环己基、环己烯基或金刚烷基，这些基团可以被羟基、C1-8烷基或烷氧基或1-3个卤原子取代；或者R3表示基团NR4R5，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起，形成6个环原子的饱和单环杂环，其中该杂环部分任选含有一个氧原子。
5、如权利要求1或2所述的取代哌嗪类化合物及其所有的立体异构体、其可药用盐、溶剂化物、水合物或晶型，其特征是，R’和R”相同，其为哌嗪环上2，5位取代甲基或2，6位取代甲基。
6、如权利要求1或2所述的取代哌嗪类化合物及其所有的立体异构体、其可药用盐、溶剂化物、水合物或晶型，其特征是，所述的V为C＝O；W为直接键、氧原子或取代的氮原子。
7、如权利要求1或2所述的取代哌嗪类化合物及其所有的立体异构体、其可药用盐、溶剂化物、水合物或晶型，其特征是，所述的V为C＝S；W为取代的氮原子。
8、如权利要求1或2所述的取代哌嗪类化合物及其所有的立体异构体、其可药用盐、溶剂化物、水合物或晶型，其特征是，所述的V为SO2；W为直接键。
9、如权利要求1所述的取代哌嗪类化合物及其所有的立体异构体、其可药用盐、溶剂化物、水合物或晶型，其特征是，所述化合物选自如下化合物之一
1)环己酰基-4-二苯甲基哌嗪
2)N-丁基-4-二苯甲基哌嗪-1-甲酰氨
3)N-苄基-4-二苯甲基哌嗪-1-硫代甲酰氨
4)4-二苯甲基哌嗪-N-苄基-1-硫代甲酰氨
5)4-二苯甲基哌嗪-N-环己基-1-硫代甲酰氨
6)1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环丁基酰基)哌嗪
7)1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环戊基酰基)哌嗪
8)1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪
9)1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(金刚烷酰基)哌嗪
10)1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶-1-酰基哌嗪
11)1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-吗啉-4-酰基哌嗪
12)N-丁基-4-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
13)N-环己基-4-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
14)N-环己基-4-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-硫代甲酰氨
15)1-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(4-甲基苯磺酰基)哌嗪
16)1-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环丁基酰基)哌嗪
17)1-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环戊基酰基)哌嗪
18)1-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪
19)1-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(金刚烷酰基)哌嗪
20)1-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-哌啶-1-酰基哌嗪
21)1-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-吗啉-1-酰基哌嗪
22)N-丁基-4-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
23)N-环己基-4-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
24)N-环己基-4-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-硫代甲酰氨
25)N-环己基-4-[(4-甲氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
26)1-[(4-甲氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪
27)1-[(4-三氟甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪
28)N-环己基-4-[(4-三氟甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
29)1-[(4-苯氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪
30)N-环己基-4-[(4-苯氧基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
31)1-[(3-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪
32)N-环己基-4-[(3-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
33)1-[(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪
34)N-环己基-4-[(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
35)1-[(3-腈基苯基)(4-氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪
36)N-环己基-4-[(3-腈基苯基)(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
37)1-[(2-三氟甲基苯基)(4-氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪
38)N-环己基-4-[(苯基)(3，4-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
39)N-环己基-4-[(苯基)(2，5-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
40)N-环己基-4-[(苯基)(2-氟-4-溴苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
41)N-环己基-4-[(苯基)(2，6-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
42)N-环己基-4-[(苯基)(2-氯-4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
43)N-环己基-4-[(苯基)(2-氟-4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酰氨
44)1-[(4-氟苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(环己基酰基)哌嗪
45)4-[(苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-N-哌啶基-1-哌嗪-1-甲酰胺
46)4-[(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-N-哌啶基-1-哌嗪-1-甲酰胺
47)4-[(4-氯苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-N-哌啶基-1-哌嗪-1-甲酰胺
48)N-环己基-4-[(4-甲基苯基)(2，4-二氯苯基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酰氨。
10、如权利要求1或9所述的取代哌嗪类化合物及其所有的立体异构体、可药用盐、溶剂化物、水合物或晶型，其特征是，所述的可药用盐为通式(I)表示的取代哌嗪类化合物与盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸或甲磺酸形成的盐。
11、一种通式(I)表示的取代哌嗪类化合物的制备方法，其特征是，该方法包括
以结构式如下的A-5化合物为原料，
A-5化合物与不同取代的羧酸R3-COOH通过缩合反应，或者A-5化合物与不同取代的酰卤R3-COX反应，制得V为C＝O、W为直接键的通式(I)化合物
其中R1、R2、R’、R”和R3的定义如权利要求1所述，X为卤素；
或者
A-5化合物与不同取代的异腈酸酯R3-NCO反应；或者，通过光气、三聚光气或N，N’-羰基二咪唑与有机胺R3-NH2反应，生成活性羰基化合物，该活性羰基化合物与A-5化合物反应，制得V为C＝O、W为NH的通式(I)化合物
其中R1、R2、R’、R”和R3的定义如权利要求1所述；
或者
A-5化合物与不同取代的异硫腈酸酯R3-NCS反应；或者，通过N，N’-硫羰基二咪唑与有机胺R3-NH2反应，生成活性硫代羰基化合物，该活性硫代羰基化合物与A-5化合物反应，制得V为C＝S、W为NH的通式(I)化合物
其中R1、R2、R’、R”和R3的定义如权利要求1所述；
或者
A-5化合物与不同取代的磺酰氯R3-SO2Cl反应，制得V为SO2、W为直接键的通式(I)化合物
其中R1、R2、R’、R”和R3的定义如权利要求1所述。
12、如权利要求11所述的制备方法，其特征是，A-5化合物按如下方法制得
步骤a，将A-1化合物和A-2化合物通过格氏反应偶联，反应温度-10℃～200℃，得到A-3化合物；
步骤b，步骤a得到的A-3化合物与卤代试剂反应制得A-4化合物，反应温度20℃～150℃；
步骤c，步骤b得到的A-4化合物与哌嗪或氮原子单保护的取代哌嗪反应制得A-5化合物，反应温度0～200℃；
其中X为卤素，R1、R2、R’、R”定义如权利要求1。
13、如权利要求11所述的制备方法，其特征是，A-5化合物按如下方法制得
步骤a，由B-1化合物和B-2化合物通过傅-克酰基化反应得到酮B-3，反应温度0～200℃；
步骤b，将步骤a得到的B-3酮通过与甲酰胺反应生成双芳基甲酰胺，然后再经盐酸乙醇处理得到B-4化合物；
步骤c，将步骤b得到的B-4化合物与N，N-二-(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺反应，在脱除4-甲基苯磺酰胺保护基后，得到式A-5化合物；
其中，R1、R2、R’、R”定义如权利要求1所述；X、Y为卤素。
14、如权利要求1～10中任一项所述的取代哌嗪类化合物及其所有的立体异构体、其可药用盐、溶剂化物、水合物或晶型在制备治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍的药物中的用途。
15、如权利要求14所述的用途，其特征是，所述的大麻素受体是CB1受体。
16、如权利要求14或15所述的用途，其特征是，所述的疾病是大麻滥用，肥胖，精神分裂症，癫痫症，紧张，记忆障碍，偏头痛，呕吐，胸腺障碍，运动障碍，动力障碍，焦虑症，精神障碍，认知障碍，食欲障碍，情绪障碍，神志昏迷，神经病，帕金森病，阿尔兹海默病，抑郁，精神诱导的疾病，乙醇、鸦片、尼古丁或可卡因成瘾性或者与食物过度摄取有关的进食疾病，其中与食物过度摄取有关的进食疾病选自肥胖症、青少年肥胖、药物诱导的肥胖、易饿病和强迫性进食病症。
17、一种药物组合物，其包含如权利要求1～10中任一项所述的取代哌嗪类化合物及其所有的立体异构体、其可药用盐、溶剂化物、水合物或晶型作为活性成分，并进一步包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
18、如权利要求17所述的药物组合物，其特征是，该组合物进一步包含减肥药剂、尼古丁受体部分激动剂、多巴胺能药或类阿片拮抗剂。
19、如权利要求17所述的药物组合物，其特征是，该组合物进一步包含至少一种脂肪酶抑制剂或具有降脂作用的药物。
20、如权利要求19所述的药物组合物，其特征是，所述脂肪酶抑制剂为奥利司他或泥泊司他汀；所述具有降脂作用的药物为烟酸。
全文摘要
本发明涉及一类如下通式(I)所示的取代哌嗪类化合物、其制备方法、用途及包含此类化合物的药物组合物。本发明通式(I)的化合物是大麻素-1受体(CB1)的拮抗剂和/或反向激动剂，可用于治疗、预防和抑制由CB1受体介导的疾病，具体可用于制备治疗肥胖症、精神疾病和神经疾病的药物。
文档编号A61P25/00GK101318943SQ200710041640
公开日2008年12月10日 申请日期2007年6月5日 优先权日2007年6月5日
发明者沈竞康, 欣 谢, 韬 孟, 珏 王, 彭红丽, 婷 朱, 昕 王, 兵 熊 申请人:中国科学院上海药物研究所