专利名称：：固体形式的吡咯并嘧啶衍生物及其作为抗肿瘤剂的用途的制作方法固体形式的吡咯并嘧咬衍生物及其作为抗肿瘤剂的用途本发明涉及{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基曱基)-苯基-7乐吡咯并2，3-司嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的新晶形、制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7〃-吡咯并[2，3-^]嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的这些晶形的方法、含有{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7￡^吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的这些晶形的组合物以及{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基曱基)-苯基卜7好-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的这些晶形在温血动物、尤其是人的诊断方法或治疗性处置中的用途。本发明涉及{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基曱基)-苯基-7好-吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基}-((及)小苯基-乙基)-胺的非晶形形式、制备{6-4-(4-乙基-哌,-l-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的非晶形形式的方法、含有{6-[4-(4-乙基-哌，秦-l-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H("-l-苯基-乙基)-胺的非晶形形式的组合物以及{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-力嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的非晶形形式在温血动物、尤其是人的诊断方法或治疗性处置中的用途。
背景技术：
：药物{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基卜7乐吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(i)-l-苯基-乙基)-胺是双重EGF/VEGF抑制剂，它可显示出抗肿瘤行为。通常，{6-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并2,3-^]嘧啶-4-基H(i)-l-苯基-乙基)-胺的制备是本领域已知的。但是，还知道相同药物的不同晶形在某些药学上重要的性质方面可具有巨大的差异。因此，始终需要新的固体形式的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基l-7H-吡咯并[2，3-cq嘧啶_4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺和新的制备方法。发明概述根据一方面，本发明提供了{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基曱基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-flTl嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A。优选地，{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-《嘧咬-4-基}-((/)-1-苯基-乙基)-胺的晶形A具有位于衍射角2e为4.4。、8.8。、9.1。、13.2。、14.2。、17.2。、18.2。、19.4。士0.2。的峰的X-射线衍射模式，如图1所示。根据另一方面，本发明提供了含有固体形式的{6-[4-(4-乙基-派溱-l-基甲基)-苯基-7^"吡咯并[2，3-《嗜咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的组合物，其中至少80%重量的固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基曱基)-苯基]-7^-吡咯并-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基)-((及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A以及可药用的载体或稀释剂的药物組合物。优选该药物组合物用于口服施用。根据另一方面，本发明提供了制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基曱基)-苯基-7仔-吡咯并2，3-《嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形A的方法，该方法包括(3)使{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基卜7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(i)-l-苯基-乙基)-胺与醇溶剂接触，形成沉淀物；(b)将该沉淀物重新混悬在第二种醇溶剂中；和(c)分离{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基曱基)-苯基]-7好-吡咯并2，3-司嘧啶-4-基H(i)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A。提供了不同的实施方案和变体。根据另一方面，本发明提供了由{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2,3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形C通过如下步骤制备{6-4-(4-乙基-哌嗪-l-基曱基)-苯基-7H-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基H(及H-苯基-乙基)-胺的晶形A的方法将{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((/)-1-苯基-乙基)-胺的晶形C在惰性气体或溶剂中熔化，产生{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形0和/或{6-4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-</1嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形E，将该混合物冷却，产生{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-</1嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形A。根据一方面，本发明提供了{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基1-7仏吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形B。优选地，{6-[4-(4-乙基-派噪-l-基曱基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-司嘧咬-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形B具有位于衍射角2e为5.7。、6.9。、7.7。、11.7。、15.6。、18.5。±0.2。的峰的X-射线衍射模式，如图5所示。根据另一方面，本发明提供了含有固体形式的{6-[4-(4-乙基-派溱-l-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-^)嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的组合物，其中至少80%重量的固体{6-4-(4-乙基-哌嗪-l-基曱基)-苯基]-7好-吡咯并-7乐吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形B以及可药用的载体或稀释剂的药物组合物。优选该药物组合物用于口服施用。根据另一方面，本发明提供了制备{6-4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-^嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形B的方法，该方法包括(3)使{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2,3^]嘧啶-4-基}-((1)-1-苯基-乙基)-胺与醇溶剂接触，形成沉淀物；和(c)分离{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7〃-吡咯并2，3-《嘧啶-4-基H("-i-苯基-乙基)-胺的晶形B。提供了不同的实施方案和变体。根据一方面，本发明提供了{6-4-(4-乙基-哌唤-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形C。优选地，(6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-《嘧咬-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形C具有位于衍射角2e为5.7。、6.8。、7.5°、10.2。、11.6。、13.3。、15.2。、18.4。、20.8。士0.2。的峰的X-射线衍射模式，如图7所示。根据另一方面，本发明提供了含有固体形式的{6-[4-(4-乙基-p底漆-1-基曱基)-苯基-7乐吡咯并[2,3-司嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的組合物，其中至少80%重量的固体{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基曱基)-苯基-77/-吡咯并-7好-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形C以及可药用的载体或稀释剂的药物組合物。优选该药物组合物用于口服施用。根据另一方面，本发明提供了制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基曱基)-苯基-77/-吡咯并[2，3-^]嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形(:的方法，该方法包括(3)使{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)小苯基-乙基)-胺与醇溶剂接触，形成沉淀物；和(b)分离{6-[4-(4-乙基-哌嗪小基甲基)-苯基1-7好-吡咯并2，3-《嘧啶-4-基H(w)-i-苯基-乙基)-胺的晶形c。提供了不同的实施方案和变体。根据另一方面，本发明提供了制备{6-4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-^1嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的非晶形形式的方法，该方法包括将含有{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基曱基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-司嘧淀-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的溶液进行喷雾干燥。还提供了包括预防或治疗有效量的通过所述方法制备的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((10-1-苯基-乙基)-胺的非晶形形式以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。附图简述图l显示了{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基-7iZ-吡咯并[2,3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形A的X-射线粉末衍射图。图2是{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基曱基)-苯基-7好-吡咯并2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A的特征红外光i普。图3显示了{6-[4-(4-乙基-哌噪-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并2,3-司嘧啶_4-基}-((/)-1-苯基-乙基)-胺的晶形A的DSC。图4显示了{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基曱基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形A的拉曼光镨。图5显示了{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基]-7乐吡咯并[2，3-^l嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形B的X-射线粉末衍射图。图6显示了{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基曱基)-苯基-7好-吡咯并2,3-</1嘧啶_4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形B的DSC。图7显示了{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基1-7乐吡咯并[2，3-//]嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形C的X-射线粉末衍射图。图8是{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7/^-吡咯并[2，3^]嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形C的特征红外光谱。图9显示了{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-^]嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形C的DSC。图IO显示了{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基]-7乐吡咯并[2，3-^嘧啶-4-基}-(("-1-苯基-乙基)-胺的晶形<^的拉曼光谱。图ll显示了{6-[4-(4-乙基-P底唤-l-基甲基)-苯基]-7乐吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基_乙基)-胺的非晶形形式的X-射线粉末衍射图。发明详述除非另有定义，本文所用的所有^R术和科学术语均具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的含义。虽然可以在本发明的实施或试验中使用与本文所述的那些类似或等同的任意方法和材料，但是描述了优选的方法和材料。对于本发明的目的，在下文定义了以下术语。本文指定为"晶形A"并且在下文称为{6-[4-(4-乙基-哌嗓-1-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2,3-flf]嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A的结晶化合物是{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-i-苯基-乙基)-胺的新晶形。它通过X-射线粉末衍射、DSC、拉曼光谱和/或红外光i普学进行了表征。它在下文有进一步描述。本文指定为"晶形B"并且在下文称为{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-flfJ嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形B的结晶化合物是{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基1-7〃-吡咯并2,3-《嘧啶-4-基H(Z)-l-苯基-乙基)-胺的新晶形。它通过X-射线粉末衍射和/或DSC进行了表征。它在下文有进一步描述。本文指定为"晶形C"并且在下文称为{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基曱基)-苯基-7H-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)_1-苯基-乙基)-胺的晶形C的结晶化合物是{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-i-苯基-乙基)-胺的新晶形。它通过X-射线粉末衍射、DSC、拉曼光谱和/或红外光谱学进行了表征。它在下文有进一步描述。"可药用"表示可用于制备通常是无毒的并且不是生物学上所不希望的药物组合物，包括对兽医学使用和/或人药用而言可接受的那些。"反溶剂"是当加入到物质的现有溶液中时降低该物质的溶解度的溶剂。术语"组合物"包括但不限于粉末、溶液剂、混悬剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂和/或其混合物。术语组合物意欲嚢括含有特定量的特定成分的产品以及直接或间接由特定量的特定成分的组合所产生的任意产品。"组合物，，可以含有活性成分的单一晶形或晶形的混合物。"化合物"是包括相同化学结构的分子的化学物质。术语"药物组合物"意欲囊括包含一种或多种活性成分、构成载体的可药用赋形剂的产品以及直接或间接由任意两种或更多种成分的组合、结合或聚集所产生的或者由一种或多种成分的分离所产生的或者由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用所产生的任意产品。因此，本发明的药物组合物嚢括了通过将活性成分、另外的一种或多种活性成分和可药用赋形剂混合所制备的任意组合物。术语"赋形剂"表示药物产品中不是活性成分的组分，例如填充剂、稀释剂和载体。可用于制备药物组合物的赋形剂优选通常是安全无毒的、既非生物学也非其它方面所不希望的并且对兽医学使用以^A药用而言是可接受的。如说明书和权利要求中所用的"可药用赋形剂"既包括一种也包括一种以上这类赋形剂。"治疗有效量"表示当被施用以治疗或预防疾病时足以实现对该疾病的这类治疗或预防的化合物的量。"治疗有效量"将根据化合物、疾病及其严重性以及所治疗的患者的年龄、体重等而改变。当术语"处理"、"接触"和"反应"涉及化学反应时，它们在本文可互用并且指在适宜的条件下将两种或更多种试剂添加或混合，产生所示和/或所需的产物。应当理解，产生所示和/或所需产物的反应不一定直接由最初添加的两种试剂的合并所引起，即，可以有一种或多种在混合物中产生的中间体，其最终形成所示和/或所需的产物。如本文所用的关于組合物的术语"基本上不含"表示该组合物不含的物质形式不能通过本领域技术人员已知的方法检测。术语"基本上纯"在本发明的上下文中可理解为尤其表示在本发明的晶形中存在至少90%、优选至少95%重量的式(I)的酸加成盐的结晶。{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺具有以下化学结构本发明尤其涉及特定的晶形，优选涉及在下文称为上述式(I)化合物{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基曱基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-</]嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形A、{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基-7^-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形8和{6-4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基卜7好-吡咯并[2，3-司嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形C的那些。相同药物的不同固体形式可以显示出不同的性质、包括特性，所述性质在它们用作药物方面具有功能性含.意，并且在这类药学上重要的性质如溶出速率和生物利用度方面可具有显著的差异。同样，不同晶形可具有不同的加工性质，例如吸湿性、流动性等，这些性质可影响它们作为用于商业生产的活性药物的适应性。图1所示的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形A的X-射线衍射模式总结在了表l中。X-射线粉末衍射模式在带有CuKct放射源(X=1.5406A)的ScintagINCXl上测得。表1.{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7/T-吡咯并2，3-《嘧啶-4-基H(及)-i-苯基-乙基)-胺的晶形A的粉末X-射线衍射峰2e(o,度)d-间距相对强度4.420.2强8.810.0弱9.19.7弱13.26.7弱14.26.3弱17.25.1弱18.24.9弱19.44.6弱应当注意，根据所用的具体衍射计、分析者和样品制备技术，预计实测的2e角或d-间距值有微小改变。预计相对峰强度有更大的改变。化合物的确切晶形的鉴别应该主要根据实测的2e角，而相对峰强度的重要性较低。在本文才艮道的各29角归属中存在一些误差界限。在优选的变体{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基卜7^/-吡咯并[2，3-^1嘧啶-4-基}-((1)-1-苯基-乙基)-胺的晶形A中，>峰归属的指定的误差界限约濕_±0.2°。{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基曱基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A还可以以红外光镨学表征。晶形A在红外(IR)分光镜分析中显示出了特征吸收模式，如图2所示。IR分光镜分析在BrukerIFS-55上测得。{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形A在IR分光镜分析中具有的特征吸收位于约695、802、836、923、934、1013、1095、1146、1165、1207、1229、1292、1300、1310、1348、1358、1507、1546、1595和3269cm、这些特征吸收可以不同于其它多晶型物的特征吸收。在本文报道的各特征吸收中存在一些误差界限。在l卯0-800cm"范围内，特征吸收中指定的误差界限约为2cm1。{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-rfl嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A还可以通过差示扫描量热计(DSC)表征。晶形A在DSC分析中显示出了特征模式，如图3所示。DSC分析在PerkinElmerPyrisl上测得。{6-[4-(4-乙基-哌唤-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2,3-</1嘧啶-4-基}-((及>1-苯基-乙基)-胺的晶形A具有的特征熔化峰的开始温度在240。C以上，优选在250。C以上。熔化伴有分解。因此，开始温度随用于分析的加热速率和4义器条件而改变。{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基l-7if-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)小苯基-乙基)-胺的晶形A还可以以拉曼光谦表征。晶形A在拉曼光谱中显示出了特4t^莫式，如图4所示。拉曼光谱分析在BrukerRFSIOO仪器上测得。{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基曱基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-^1嘧啶-4-基H(T)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A在拉曼光谱分析中具有的特征吸收位于约158、183、920、935、1002、1159、1178、1308、1405、1422、1446、1496、1544、1618和3060cm—1，这些特征吸收可以不同于其它多晶型物的特征吸收。在本文报道的各特征吸收中存在的一些误差界限在2000-500cm"范围内为士3cm1。一种或多种物理性质和/或分光镜性质可以是表征{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7〃-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形或多晶型的基础。本发明还提供了含有固体{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的组合物，以该组合物中固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7乐吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的总重计算至少有80。/。是其晶形A。该组合物的优选的形式是适于在配制药物产品中用作活性成分的{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基-7〃-吡咯并[2，3-^]嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺粉末。在该组合物中固体{6-4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及H-苯基-乙基)-胺的剩余部分、即以{6-[4-(4-乙基-哌,-1-基甲基)-苯基卜7好-吡咯并[2，3-^]嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的总重计算有20%或以下可以例如是{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基卜7//-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基卜((i)-l-苯基-乙基)-胺的其它晶形。在一项具体的实施方案中，该组合物含有{6-〖4-(4-乙基-哌唤-1-基甲基)-苯基1-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A，其占组合物中固体{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基-7#-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的总重的至少90%。在另一项具体的实施方案中，该组合物含有晶形A，其占组合物中固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2,3-^]嘧啶-4-基}-((i^)-l-苯基-乙基)-胺的总重的至少95%。制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基曱基)-苯基卜7^"吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(i)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A的方法包括(3)使{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基1-7/^吡咯并[2，3-《嘧啶國4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺与醇溶剂接触，形成沉淀物；(b)将该沉淀物重新混悬在第二种醇溶剂中；和(c)分离{6-4-(4-乙基-哌嘹-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及M-苯基-乙基)-胺的晶形A。提供了不同的实施方案和变体。在一项实施方案中，在升高温度下使{6-[4-(4-乙基-艰溱-1-基曱基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺与甲醇接触，因而未看见有剩余的结晶。将该溶液置于冰浴中，搅拌。通过过滤器收集沉淀物。随后在升高温度下用异丙醇将该沉淀物重新混悬，然后将溶液过滤，干燥，产生{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7乐吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A。选择性制备单独晶形的以上条件不是结论性的。通常，例如可能改变参数、例如式(I)化合物与溶剂和反溶剂的重量比。图5所示的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并2，3-《嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形B的X-射线衍射模式总结在表4中。X-射线粉末衍射模式在带有CuKa放射源(人=1.5406A)的ScintagINCXl上测得。表4.(6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基卜7好-吡咯并[2，3-W嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形B的粉末X-射线衍射峰20(。，度)d-间距相对强度5.715.6强6.912.8中7.711.4中11.77.5中15.65.7中18.54.8中24.43.7弱24.93.6弱应当注意，根据所用的具体衍射计、分析者和样品制备技术，预计实测的20角或d-间距值有微小改变。预计相对峰强度有更大的改变。化合物的确切晶形的鉴别应该主要根据实测的2e角，而相对峰强度的重要性较低。在本文报道的各26角归属中存在一些误差界限。在优选的变体{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-</1嘧吱-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形B中，各峰归属的指定的误差界限约是±0.02。{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)画苯基]-7iJ誦吡咯并[2，3画《嘧啶隱4画基H(i)-l-苯基-乙基)-胺的晶形B还可以以DSC表征。晶形B在DSC分析中显示出了特征峰，如图6所示。DSC分析在PerkinElmerPyrisl上测得。{6-[4-(4-乙基-哌療-1-基甲基)-苯基]-7乐吡咯并[2，3-￡/1嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形B显示在约94。C有特征吸热转变，然后在约138。C有放热事件，在约255。C有吸热峰。一种或多种物理性质和/或分光镜性质可以是表征{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基]-7乐吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形的基础。本发明还提供了含有固体{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基〗-7乐吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的组合物，以该组合物中固体(6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7^-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(J)-l-苯基-乙基)-胺的总重计算至少有80。/。是其晶形B。该组合物的优选的形式是适于在配制药物产品中用作活性成分的{6-[4-(4-乙基-哌,-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺粉末。在该组合物中固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7ZT-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(i)-l-苯基-乙基)-胺的剩余部分、即以{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的总重计算有20%或以下可以例如是{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基曱基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-i-苯基-乙基)-胺的其它晶形。在一项具体的实施方案中，该组合物含有{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基H(i)-l-苯基-乙基)-胺的晶形B，其占组合物中固体{6-[4-(4-乙基-哌嗓-1-基甲基)-苯基]-7//-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的总重的至少90%。在另一项具体的实施方案中，该组合物含有晶形B，其占组合物中固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-fi^嘧啶-4-基}_((及)_l-笨基一乙基)-胺的总重的至少95%。制备{6-[4-(4-乙基-哌嗓-l-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形B的方法包括(a)使(6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3^]嘧啶-4國基H("-i-苯基-乙基)-胺与醇溶剂接触，形成沉淀物；和(c)分离{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶_4-基H(及)-i-苯基-乙基)-胺的晶形B。提供了不同的实施方案和变体。页在一项实施方案中，在升高温度下使{6-[4-(4-乙基-咪溱-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺与甲醇接触，因而未看见有剩余的结晶。将该溶液置于水浴中，搅拌。通过过滤器收集沉淀物，干燥，产生{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7iZ-吡咯并[2，3-《嘧吱-4-基H(及)-i-苯基-乙基)-胺的晶形B。在一项实施方案中，在升高温度下使{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-司嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺与乙醇接触，因而未看见有剩余的结晶。将该溶液置于冰浴中，搅拌。通过过滤器收集沉淀物，干燥，产生{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形B。图7所示的(6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基-7H-吡咯并2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1_苯基-乙基)-胺的晶形C的X-射线衍射模式总结在表5中。X-射线粉末衍射模式在带有CuKa放射源(X=1.5406A)的ScintagINCXl上测得。表5.{6-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基H好-吡咯并[2，3-《嘧啶4-基H(及)小苯基-乙基)-胺的晶形C的粉末X-射线衍射峰<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>应当注意，才艮据所用的具体衍射计、分析者和样品制备技术，预计实测的2e角或d-间距值有微小改变。预计相对峰强度有更大的改变。化合物的确切晶形的鉴别应该主要根据实测的29角，而相对峰强度的重要性较低。在本文报道的各26角归属中存在一些误差界限。在优选的变体{6-4-(4-乙基画哌唤-1-基甲基)國苯基-7乐吡咯并[2，3-^嘧淀-4-基}画((及)-1-苯基-乙基)画胺的晶形C中，备降归属的指定的误差界限约是士0.02。{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形C还可以通过红外光谱学表征。晶形C在IR分光镜分析中显示出了特征吸收模式，如图7所示。IR分光镜分析在BrukerIFS-55上测得。{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-rf]嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形C在IR分光镜分析中具有的特征吸收位于约701、764、842、932、1013、1110、1127、1147、1164、1121、1300、1312、1347、1544、1597、3130和3429cm—1，这些特征吸收可以不同于其它晶形的特征吸收。在本文报道的各特征吸收中存在一些误差界限。在1900-800cn^范围内，特征吸收中指定的误差界限约为211-1。{6-[4-(4-乙基-哌噪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并2，3-司嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形C还可以以DSC表征。晶形C在DSC分析中显示出了特征峰，如图9所示。DSC分析在PerkinElmerPyrisl上测得。{6_[4_(4_乙基_哌嗪_1_基甲基)-苯基1-7好-吡咯并2，3-《嘧啶-4-基}-((/)-1-苯基-乙基)-胺的晶形C显示在约99。C有特征吸热转变，然后在约139。C有放热事件，在约253。C有吸热峰。{6-[4_(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7if-吡咯并2，3-司嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形C还可以以拉曼光镨表征。晶形C在拉曼光谱中显示出了特征模式，如图4所示。拉曼光谱分析在BrukerRFSIOO仪器上测得。{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7#-吡咯并2，3-^嘧啶-4-基H(i)-l-苯基-乙基)-胺的晶形C在拉曼光谦分析中具有的特征吸收位于约179、254、776、803、844、933、1000、1024、1166、1309、1405、1450、1497、1543、1570、1618和3059cnT1，这些特征吸收可以不同于其它多晶型物的特征吸收。在本文报道的各特征吸收中存在的一些误差界限在200-500cm—、范围内为士3cm1。一种或多种物理性质和/或分光镜性质可以是表征{6-[4-(4-乙基-哌-秦-1-基甲基)-苯基1-7仏吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形的基础。本发明还提供了含有固体{6-4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基-7乐吡咯并2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的组合物，以该组合物中固体{6一4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的总重计算至少有80。/o是其晶形C。该组合物的优选的形式是适于在配制药物产品中用作活性成分的{6-[4-(4-乙基-哌噪-l-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并2，3-^1嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺粉末。在该组合物中固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基1-7〃-吡咯并2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的剩余部分、即以{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-7乐吡咯并[2，3-</]嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的总重计算有20%或以下可以例如是{6-[4-(4-乙基-旅溱-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-i-苯基-乙基)-胺的其它晶形。在一项具体的实施方案中，该组合物含有{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7乐吡咯并[2，3-^1嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形C，其占组合物中固体{6-[4-(4-乙基-哌噪-1-基曱基)-苯基-7/T-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的总重的至少90%。在另一项具体的实施方案中，该组合物含有晶形C，其占组合物中固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-7乐吡咯并[2，3-司嘧啶_4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的总重的至少95%。制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基1-7好-吡咯并[2，3-^/]嘧啶-4-基)-((及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形C的方法包括(3)使{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7仏吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺与醇溶剂接触，形成沉淀物；和(1>)分离{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2，3^1嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形C。在一项实施方案中，在升高温度下将{6-[4-(4-乙基-派噪-1-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺溶解在甲醇中；将该溶液冷却至约0。C;得到{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7/T-吡咯并-7好-吡咯并2，3-《嘧啶-4-基H(及)小苯基-乙基)-胺的非晶形形式的X-射线粉末衍射图。由图1l显而易见，发明人得到的粉末是非晶形形式。本发明还提供了含有固体{6-[4-(4-乙基-哌"秦-l-基曱基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的组合物，以该组合物中固体{6-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的总重计算至少有80%是其非晶形形式。该组合物的优选的形式是适于在配制药物产品中用作活性成分的固体{6-[4-(4-乙基-哌，秦-l-基曱基)-苯基-7^-吡咯并[2，3-^嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺粉末。在该组合物中固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基曱基)-苯基卜7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((/)-1-苯基-乙基)-胺的剩余部分、即以{6-4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基}-((^)-1-苯基-乙基)-胺的总重计算有20%或以下可以例如是{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2,3-《嘧啶-4-基H(及)-i-苯基-乙基)-胺的晶形。在一项具体的实施方案中，该组合物含有{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基1-7好-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的非晶形形式，其占组合物中固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的总重的至少90%。在另一项具体的实施方案中，该组合物含有非晶形形式，其占组合物中固体{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-^嘧梵_4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的总重的至少95%。在另一项实施方案中，除其非晶形形式外，该组合物基本上不含任意形式的{6-[4-(4-乙基-旅溱-l-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-rf]嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺。还提供了含有本发明的{6-[4-(4-乙基-哌嚷-l-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-司嘧咬-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A、B、C或非晶形形式之一以及可药用载体的药物組合物。除活性化合物外，药物组合物还包括一种或多种可药用载体(还称为赋形剂)，这些可药用载体通常没有药物活性，但是具有多种有用的性质，这些性质例如可以提高药物组合物的稳定性、无菌性、生物利用度和配制的容易性。这些载体是可药用的，表示当适宜施用时它们对人或动物没有害处并且在给定的制剂中可与其它成分配伍。载体可以是固体、半固体或液体，它们可以与化合物一起大批配制，但是最后是单位剂量制剂的形式，即物理*体直至含有特定量的活性成分，例如片剂或胶嚢剂。除本发明的化合物外，药物组合物还可以包括一种或多种活性药物化合物。包含本发明的晶形的本发明的药物组合物可以是混悬剂、溶液剂、酏剂、气雾剂或固体剂型的形式。药物组合物被考虑在适于多种施用模式的各种制剂中，所述的施用模式包括但不限于吸入、口服、直肠、胃肠道外(包括皮下、皮内、肌内和静脉内)、可植入和透皮施用。在给定的情况中最适宜的施用途径取决于受治疗者的病症的持续时间、所需的治疗时间、所治疗病症的性质和严重性以及所用的具体制剂。制剂可以是整批或单位剂量形式，对于给定的制剂它们可以通过本领域众所周知的方法来制备。单位剂量形式中所包括的活性成分的量取决于其中活性成分存在的制剂的类型。药物組合物通常将含有约0.1%重量至约99%重量的活性成分，对于口服施用优选约1%重量至50%重量，对于胃肠道外施用优选约0.2%重量至约20%重量。适于口服施用的制剂包括各自含有预定量的活性化合物的胶嚢剂(硬和软)、扁嚢剂、锭剂、糖浆剂、栓剂和片剂；作为粉末或颗粒，作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或者作为水包油或油包水型乳剂。这类制剂可以通过包括使活性化合物与适宜的一种或多种载体联系的步骤的任意适宜的药学方法来制备。固体制剂的每个单位剂量中活性成分的量可以是如{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-i-苯基-乙基)-胺制剂的现有技术中所描述的那样。在另一方面，本发明还提供了使用本发明的化合物和药物组合物进行治疗的方法。受治疗者表示人或动物，优选人。本发明所考虑的动物包括可用本发明的化合物安全治疗的任何动物。最显著地，由于双重EGF和VEGF抑制，本发明的{6-[4-(4-乙基-哌,-l-基甲基)-苯基-7仔-吡咯并[2，3-^嘧咬-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A、B、C或非晶形形式显示出高度抗增殖和抗肿瘤活性，它们可特别用于癌症治疗。此外，它们的双重EGF和VEGF抑制剂的高度选择性的和有效的抑制还可以导致对患者而言较好的临床结果，即延緩或抑制疾病t艮方案同样可耐受。潜在应用包括多种实体瘤，更具体而言例如包括乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和白血病。此外，可以受双重EGF和VEGF活性影响的各种其它适应症可以通过这些组合物来有效地治疗，通常包括多药耐药性(MDR)(当前所采用的癌症化学治疗中的主要问题之一)和炎性疾病。本发明尤其涉及用于治疗所述疾病之一或在制备用于治疗所述疾病之一的药理学物质中的本文公开的{6-[4-(4-乙基-哌漆-l-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2,3-^嘧咬-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A、B、C或非晶形形式。本发明还涉及治疗患有所述疾病、尤其是肿瘤疾病的温血动物的方法，其中将有效对抗有关疾病的量的、尤其是具有抗增殖效应和尤其是肿瘤抑制效应的量的{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基]-7i7-吡咯并[2，3_《嘧咬-4-基H(^)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A、B、C或非晶形形式施用于需要该治疗的温血动物。本发明还涉及{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-^]嘧咬-4-基卜(P)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A、B、C或非晶形形式在抑制上述或者在制备用于治疗人体或动物体、尤其是用于治疗各种实体瘤且更具体而言例如乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和白血病的药物组合物中的用途。根据所讨论的种属、年龄、个体状况、施用模式和临床现象，将有效剂量、例如约l-2500mg、优选l-1000mg、尤其是5-500mg的日剂量施用于约70kg体重的温血动物。本发明还涉及药物制剂，该药物制剂含有有效量、尤其是对于预防或治疗所述疾病之一而言有效量的式(1)的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-司嘧咬-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A、B、C或非晶形形式以及可药用载体，所述可药用载体适于局部、肠内如口服或直肠或者胃肠道外施用，并且可以是无机或有机的和固体或液体的。含有活性物质以及稀释剂(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘油)和/或润滑剂(例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐且通常为硬脂酸镁或硬脂酸钧)和/或PEG的片剂或明胶胶嚢剂尤其可用于口服施用。片剂可以同样含有粘合剂(例如硅酸镁铝、淀粉且通常为玉米淀粉、小麦淀粉或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)；如果需要的话，还含有崩解剂(例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐且通常为海藻酸钠)和/或泡腾合剂或吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。本发明的药理学活性化合物还可以以胃肠道外施用的制剂或输液剂的形式来使用。这类溶液优选是等张的水溶液或混悬液，这些可能在临用前被制备，例如对于含有单独或与载体如甘露醇一起的活性物质的冷冻干燥制剂而言。药物物质可以被灭菌和/或可以含有赋形剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂)、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或緩沖剂。可以酌情含有另外的药理学活性物质如抗生素的本发明的药物制剂可按照本身已知的方法来制备，例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥方法来制备，它们含有约1-100%、尤其是约1%至约20%的一种或多种活性物质。通过参考下述实施例进一步定义了本发明，所述实施例详细描述了本发明的化合物和组合物的制备以及它们的功效。对本领域技术人员将显而易见的是，可以对材料和方法进行多种变通而不背离本发明的目的和目标。随后的实施例并非意欲限制如上文所定义的或如随后所要求的本发明的范围。实施例实施例l使用甲醇和异丙醇制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-^嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形A向反应器中加入{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2，3^/]嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺粗品和甲醇。使该溶液于约50-60。C陈化。将溶液冷却至约0。C,然后通过过滤分离沉淀物。将该沉淀物重新混悬在异丙醇中达至少24小时，然后置于约25。C的水浴中。通过过滤分离溶液，产生{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基1-7乐吡咯并2，3-《嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形A。实施例2使用甲醇制备{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-《嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形B向反应器中加入{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基曱基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-《嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺粗品和曱醇。使该混悬液于约50-60。C陈化，然后冷却至约(TC，然后通过过滤分离出{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并2,3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形B。实施例3使用甲醇制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7乐吡咯并2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形B向反应器中加入{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-^嘧吱-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺粗品和乙醇。使该混悬液于约50-60。C陈化，然后冷却至约0。C，然后通过过滤分离出{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2,3-司嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形B。实施例4使用甲醇制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基卜7乐吡咯并[2，3-《嗜啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形C向反应器中加入{6-4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-^嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺粗品和甲醇。使该混悬液于约50-60'C陈化，然后冷却至约0。C,然后通过过滤分离出{6-[4-(4-乙基-旅溱-1-基甲基)-苯基-7乐吡咯并2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形C。实施例5{6-[4-(4-乙基-哌嗓-1-基曱基)-苯基-71/-吡咯并[2，3^/]嘧啶-4-基H(及)小苯基-乙基)-胺的非晶形形式的制备将约100mg{6-[4-(4-乙基-派噪-1-基甲基)-苯基]-7乐吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((/)-1-苯基陽乙基)隱胺混悬在约5mL丙酮/正己烷(v/v)的1:1混合物中。将该混悬液于室温在超声浴中平衡约15分钟，然后使用0.2fim纤维素膜过滤器过滤。使澄清溶液在真空下蒸发约15-20分钟。使用带有CuKo^射0^1.5406A)的BrukerD8高级衍射计通过X-射线粉末衍射表征固体残余物。X-射线粉末模式显示在图ll中，其特征为具有宽光晕效应(haloeffect).权利要求1.化合物，该化合物是{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺的晶形A。2.根据权利要求l的化合物，该化合物通过X-射线衍射显示出位于衍射角2e为4.4。±0.2度(o)的峰。3.根据权利要求l的化合物，以26角表示，该化合物具有包括5个或更多个选自约4.4。、8.80、9.1。、13.2。、14.2。、17.2。、18.2。、19.4。±0.2。的峰的X-射线衍射模式。4.根据权利要求l的化合物，该化合物具有基本上与图l所示的那样相同的X-射线衍射模式。5.根据权利要求l的化合物，该化合物具有吸收带位于约695、802、836、923、934、1013、1095、1146、1165、1207、1229、1292、1300、1310、1348、1358、1507、1546、1595和3269±2cm"的红外吸收语。6.包含作为固体的{6-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基卜7^-吡咯并[2，3-力嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的组合物，其中至少80%重量的所述的固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7/^-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H0R)-l-苯基-乙基)-胺是晶形A。7.根据权利要求6的组合物，其中至少90%重量的所述的固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基曱基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基}-((^)-1-苯基-乙基)-胺是晶形A。8.根据权利要求6的组合物，其中至少95%重量的所述的固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺是晶形A。9.药物组合物，包含(a)权利要求l的化合物；和(b)可药用的载体或稀释剂。10.根据权利要求9的药物组合物，还包含一种或多种可药用赋形剂。11.根据权利要求9的药物组合物，该药物组合物是适于口月艮施用的剂型。12.根据权利要求ll的药物组合物，其中所述的剂型选自片剂、胶嚢剂或溶液剂。13.根据权利要求l-5任一项的{6-[4-(4-乙基-艰溱-l-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2,3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A在制备用于治疗肿瘤疾病的药理学物质中的用途。14.制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-^嘧啶-4-基H(/)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A的方法，该方法包括(3)使{6-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-^1嘧啶-4-基H(及)-i-苯基-乙基)-胺与溶剂接触，形成沉淀物；(b)将该沉淀物用第二种溶剂重新混悬，形成第二种沉淀物；和(c)分离第二种沉淀物。15.根据权利要求14的方法，其中所述的溶剂是甲醇。16.根据权利要求14的方法，其中所述的第二种溶剂是异丙醇。17.根据权利要求14的方法，还包括将分离出的沉淀物干燥。18.化合物，该化合物是通过权利要求14的方法制备的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基l-7乐吡咯并2，3-《嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形A。19.化合物，该化合物是{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基卜7乐吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形B。20.根据权利要求19的化合物，该化合物通过X-射线衍射显示出位于衍射角2e为5.7。±0.2。的峰。21.根据权利要求19的化合物，以20角表示，该化合物具有包括3个或更多个选自约5.7。、6.90、7.70、11.70、15.6。、18.5。±0.2。的峰的X-射线衍射模式。22.根据权利要求19的化合物，该化合物具有基本上与图5所示的那样相同的X-射线衍射模式。23.包含作为固体的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基曱基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-^]嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的组合物，其中至少80%重量的所述的固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基1-7仔-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺是晶形B。24.根据权利要求23的组合物，其中至少90。/。重量的所述的固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2,3-司嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺是晶形B。25.根据权利要求23的组合物，其中至少95%重量的所述的固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7〃-吡咯并[2，3-^]嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺是晶形B。26.药物《且合物，包含(a)权利要求19的化合物；和(b)可药用的载体或稀释剂。27.根据权利要求26的药物组合物，还包含一种或多种可药用赋形剂。28.根据权利要求26的药物组合物，该药物组合物是适于口服施用的剂型。29.根据权利要求28的药物组合物，其中所述的剂型选自片剂、胶嚢剂或溶液剂。30.根据权利要求19-22任一项的{6-4-(4-乙基-哌嗪-1-基曱基)-苯基]-7好-吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形B在制备用于治疗肿瘤疾病的药理学物质中的用途。31.制备{6-[4-(4-乙基-哌溱-l國基甲基)-苯基]-7好訓吡咯并[2，3-^嘧啶國4陽基HX/)-l-苯基-乙基)-胺的晶形B的方法，该方法包括(3)使{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基曱基)-苯基卜7好-吡咯并[2，3-《嘧啶画4-基H(i)-l-苯基-乙基)-胺与溶剂接触，形成沉淀物；和(c)分离第二种沉淀物。32.根据权利要求31的方法，其中所述的溶剂是甲醇。33.根据权利要求31的方法，还包括将分离出的沉淀物干燥。34.化合物，该化合物是{6-[4-(4-乙基-哌療-1-基甲基)-苯基-7〃-吡咯并[2，3-《嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形C。35.根据权利要求34的化合物，该化合物通过X-射线衍射显示出位于衍射角29为7.5。±0.2。的峰。36.根据权利要求34的化合物，以20角表示，该化合物具有包括5个或更多个选自约5.7。、6.8。、7.5。、10.2。、11.6。、13.3。、15.2。、18.4。、20.8。±0.2。的峰的X-射线f汴射模式。37.根据权利要求34的化合物，该化合物具有基本上与图7所示的那样相同的X-射线衍射模式。38.根据权利要求34的化合物，该化合物具有吸收带位于约701、764、842、932、1013、1110、1127、1147、1164、1121、1300、1312、1347、1544、1597、3130和3429cm"士2cm"的红外吸收"i脊。39.包含作为固体的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基曱基)-苯基-7^-吡咯并[2，3-《嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的组合物，其中至少80%重量的所述的固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7J7-吡咯并2,3-《嘧啶-4-基H("-i-苯基-乙基)-胺是晶形C。40.根据权利要求39的组合物，其中至少90%重量的所述的固体{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基卜7乐吡咯并[2,3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺是晶形C。41.根据权利要求40的组合物，其中至少95%重量的所述的固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺是晶形C。42.药物组合物，包含(a)权利要求S4的化合物；和(b)可药用的载体或稀释剂。43.根据权利要求42的药物组合物，还包含一种或多种可药用赋形剂。44.根据权利要求42的药物组合物，该药物组合物是适于口服施用的剂型。45.根据权利要求44的药物组合物，其中所述的剂型选自片剂、胶嚢剂或'溶液剂。46.根据权利要求34-38任一项的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7乐吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基}-((^)-1-苯基-乙基)-胺的晶形C在制备用于治疗肿瘤疾病的药理学物质中的用途。47.制备{6-[4-(4-乙基-哌溱-1-基甲基)-苯基]-7/^吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的晶形C的方法，该方法包括(a)使(6-[4-(4-乙基-派嗪-l-基曱基)-苯基-7K-吡咯并2，3-《嘧啶-4-基H(及)-i-苯基-乙基)-胺与溶剂接触，形成沉淀物；和(b)分离该沉淀物。48.根据权利要求47的方法，其中所述的溶剂是甲醇。49.根据权利要求47的方法，还包括将分离出的沉淀物干燥。50.化合物，该化合物是通过权利要求46的方法制备的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7乐吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺的晶形C。51.化合物，该化合物是非晶形形式的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺。52.根据权利要求51的化合物，该化合物具有基本上与图ll所示的那样相同的X-射线衍射模式。53.包含作为固体的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-司嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺的组合物，其中至少80%重量的所述的固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基1-7〃-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基H(及)-i-苯基-乙基)-胺是非晶形形式。54.根据权利要求53的组合物，其中至少90%重量的所述的固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺是非晶形形式。55.根据权利要求53的组合物，其中至少95%重量的所述的固体{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧啶-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺是非晶形形式。56.根据权利要求53的组合物，其中基本上所有的固体{6-[4-(4-乙基-哌噪-l-基甲基)-苯基]-7乐吡咯并[2，3-司嘧啶-4-基H(及)-l-苯基-乙基)-胺是非晶形形式。57.药物组合物，包含(a)权利要求51的化合物；和(b)可药用的载体或稀释剂。58.根据权利要求57的药物组合物，还包含一种或多种可药用赋形剂。59.根据权利要求57的药物组合物，该药物组合物是适于口服施用的剂型。60.根据权利要求51的药物组合物，其中剂型选自片剂、胶嚢剂或溶液剂。61.根据权利要求51-60任一项的非晶形形式的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-7好-吡咯并[2，3-《嘧咬-4-基}-((及)-1-苯基-乙基)-胺在制备用于治疗胂瘤疾病的药理学物质中的用途。全文摘要本发明涉及{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺的新晶形、制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺的这些晶形的方法、含有{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺的这些晶形的组合物以及{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺的这些晶形在温血动物、尤其是人的诊断方法或治疗性处置的用途。文档编号A61K31/519GK101370814SQ200780002265公开日2009年2月18日申请日期2007年1月19日优先权日2006年1月23日发明者M·马兹,R·菲舍尔申请人:诺瓦提斯公司