专利名称：：用于生物利用性差的药物的自乳化组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及制备的改进有效性的药物载体，用于增强具有2到4的中间logP的药物(在水中和甘油三酯中都具有有限溶解度)以及具有大于4的高logP的药物的口服生物利用率(oralbioavailability)。
背景技术：
：乳剂用于改进脂溶性药物的吸收已经是已知的，诸如灰黄霉素(Carrigan和Bates,1973;Bates和Carrigan，1975;Bates和Sequeira,1975),苯妥英(Chakrabati和Belpaire，1978)以及丹那哇danazol(Cha函n等人，1993)。但是，常用乳剂由于它们量大、储存期短以及较差的适口性而不能很好地被接受。因此，自乳化药物输送系统(SEDDS，self-emulsifyingdrugdeliverysystems)由于它们具有的优于常规乳剂的许多优点，近年来已经得到增加的兴趣。根据Pouton(1985和1997)的建议，自乳化系统为油和表面活性剂的各向异性混合物，有时包括自然或者当与液体介质接触时在温和搅拌条件下乳化的辅助溶剂(co-solvent)。此外，近来在药物工程方面的进展导致更多可供给的包装工厂。因此，SEDDS现在可被制成软胶胶囊，提供了更好的给药舒适和方便。当在口中摄取之后溶解胶囊壳时，内含物自然或者在与肠胃液体接触后温和搅拌状态下形成乳剂。这将进而导致包含的药物的改进吸收或者生物可利用性。用于脂溶性药物制剂的一些SEDDS已经被申请专利(美国专利US5858401,美国专利US5965160;美国专利US6057289;美国专利US6316497;美国专利US6436430;美国专利US6555558;美国专利US6638522;美国专利US6960563;专利号WO9929300;专利号W09929316;专利号W09956727)，并且已经要求保护这些药物的口服吸收(美国专利US5993858;美国专利US6008192;美国专利US6056971;美国专利US6121313;美国专利US6231887;6531139;美国专利US6596306;美国专利US6960563;美国专利US6962931;专利号WO9906024)。这些专利SEDDS常常涉及长链或中链脂肪酸的甘油单酯、二酯或三酯的使用，诸如一油精(monoolein)、二油精(diolein)、三油精和菜油以及它们的酯形式，以便与合适的表面活性剂系统结合溶解脂溶性药物。油酸作为药物载体的一部分的用途在美国专利US6057289、专利号WO006614Q、专利号W09943299、新西兰专利NZ528741以及专利申请W02004052405中被公开。另一方面，存在少数专利保护的系统，它们要求使用亲水性辅助溶剂，基本为酒精诸如乙醇和丙二醇(美国专利US6008192;美国专利US6531139;美国专利US6960563;专利号WO9929300,专利号W09943299)。乙醇的使用是不适宜的，主要是由于严谨限制，而由于长期摄取的安全性和毒性丙二醇已经被许多调节体禁止。同时，Liu和Wang的美国专利US6316497公开了不适于软胶胶囊的水，而水在他们的SEDDS制剂中髙达15y。w/w。除此以外，这些专利中的一些限定了高浓度的表面活性剂(美国专利US5858401;美国专利USPatentno.6008192;美国专利US6056971;美国专利US6057289;美国专利US6638522),当与水溶液接触时导致具有纳米尺寸的小滴的溶解系统。但是，这些SEDDS仅仅被设计用于生物可利用性差的脂溶性药物，但由于对于这些药物基团的低溶解能力，不可用于在甘油酯尤其是甘油三酯载体中具有很差或者有限溶解性的那些药物。在涉及脂肪酸作为药物载体的一部分的用途的专利中，专利W09943299和专利申请W02004052405被提出用于它们的系统在提供对吸收性差的亲水性生物分子(例如多肽)的保护方面的能力，这些分子难以在粗糙的胃肠环境中被降解。同时，仅仅新西兰专利NZ528741涉及发明用于水溶性药物的自乳化药物载体，但没有使用任何常规表面活性剂。但是，表面活性剂的缺少由使用辅助溶剂或者辅助剂即乙二醇、乙二醇乙醚和有机胺的使用而被补偿以实现乳化。用于口服消耗的这些化合物的利用已经不被授权。此外，推荐的脂肪酸仅仅限于具有6到18个碳原子的那些。现有技术的美国专利US6057289和专利WO0066140公开了包括药物学上有效量的环孢霉素与药物载体组合的药物组合物，所述载体包括U)基本上由有效量的6到22个碳原子的脂肪酸构成的环孢霉素增溶剂，和(b)具有大于10的HLB值的非离子型表面活性剂，所述非离子型表面活性剂被提供给环孢霉素增溶剂和有效量的环孢霉素以便当在哺乳动物中与液体介质接触时形成乳剂。该发明的领域仅仅涉及专门发展用于环孢霉素的药物载体系统，其中环孢霉素的溶解性在所述药物载体中得到增强。脂肪酸，即油酸被选择用于其对环孢霉素的类似的亲油性。除此之外，与大多数SEDDS类似，发现所述药物载体仅仅在被利用的表面活性剂的浓度超过50%的重量比时才有效，并且优选的油酸与非离子型表面活性剂的比例范围从l:l到l:4w/w。本发明导致使用包括仅仅任何一种可食或者药物学上可接受的脂肪酸或者它们的组合和任何一种非离子型表面活性剂或者它们的组合来输送范围广泛的药物，包括具有中等logP(在水和甘油三酯中溶解性都差)以及高logP的那些药物的药物载朱与在美国专利US6057289和专利WO0066140中揭示的发明不同，在本改进有效性的药物载体中使用的优选的脂肪酸与非离子型表面活性剂的比例被发现为9:lw/w，并最小量使用非离子型表面活性剂，即10%的重量比。因此，除了防止长期摄取大量表面活性剂之外，本改进有效性的药物载体还不使用任何辅助溶剂或者辅助剂(例如乙二醇，乙二醇酯和有机胺)。更重要的是，本改进有效性的药物载体还能够增加范围广泛的具有中等logP(在水和甘油三酯中溶解性都差)的药物以及那些高logP的那些药物在口服给药之后的生物吸收性。因此显而易见的是本发明公开的内容在涉及自乳化的药物载体的现有技术中都不是显而易见的，由此它们大多数仅仅限于脂溶性药物制剂(具有超过4的高logP)。此外，通过本改进的有效药物载体发现在公开了类似药物载体的现有技术的美国专利US6057289和专利WO0066140中也不是显而易见的，这些专利仅仅意味着溶解了环孢霉素而没有任何改进的生物可利用性的证据，
发明内容本发明有利地提供了改进有效性的药物载体，包括可食性或者药物学上可接受的脂肪酸的任何一种或者它们的组合和非离子型表面活性剂的任何一种或者它们的组合来输送经口摄入的药物。本发明的还以目的是包括可食性或者药物学上可接受的脂肪酸的任何一种或者它们的组合和非离子型表面活性剂的任何一种或者它们的组合的所述改进有效性的药物载体能够增加具有中等logP(在水和甘油三酯中溶解性都差)以及那些超过4的高logP的范围广泛的经口摄入药物的生物吸收。图1是显示平均血浆辅酶Q(ubiquinone)的浓度对参考产品和在公开的药物载体中的制剂的时间分布图表。图2是显示参考产品和在公开的药物载体中制备的药物的辅酶Q(累积的AUC)在1天、3天和7天(n=6)的吸收程度。具体实施例方式术语"载体"(carrier)是现有术语。在本文中，术语"载体"指的是运输药物通过生物膜或者在生物流体中运输药物的组合物。本发明提供了用于SEDDS的以制剂为基础的改进有效性的药物载体，包括任何脂肪酸或者它们的组合。和任何非离子型表面活性剂或者它们的组合。所公开的载体优选被用于输送具有2到4的中等logP的药物活化剂(在水和甘油三酯中溶解性都差)以及具有超过4的高logP的那些。如上面所指出的，第一种成分是脂肪酸或者不同类型的可食性和药物学上可接受的脂肪酸的混合物。上面所提到的脂肪酸优选为具有从Cu到Cu的碳链范围的饱和或不饱和脂肪酸。这些脂肪酸的代表性的例子是油酸(oleicacid)、桐酸(eleostearicacid)、月桂酸(1auricacid)、肉豆蔑酸(myristicacid)、標桐酸(palmiticacid)、硬月旨酸(stearicacid)、反油酸(elaidicacid)、亚油酸(linoleicacid)、亚麻酸次(inolenicacid)及二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid)。在所有这些脂肪酸中，由于其卓越的溶解能力及其在降低血液中的甘油水平方面的额外能力，油酸是最优选的。上述非离子型表面活性剂或者一种以上类型的表面活性剂的组合优选具有在11到17之间的范围的亲水-亲油平衡(HLB，hydrophile-lipophilebalance)值以达到所述药物载体的最佳效果。在本发明的优选实施方式中，所述非离子型表面活性剂选自代表性非离子型表面活性剂的组，包括聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单硬脂酸酯(polyoxyethylene(20)sorbitanmonooleate),甘油基聚乙烯正二醇氧硬月旨酸酉旨(glycerylpolyethyleneglycoloxystearate，Cremophof8CO和RH级)，甘油基聚乙烯正二醇蓖麻油酯(glycerolpolyethyleneglycolricinoleate，CremophorEL),石更月旨酸應糖(sucrosestearate),油酸應糖(sucroseoleate)，软脂酸蔗糖(sucrosepalmitate)，肉豆蔻酸蔗糖(sucrosemyristate),月桂酸蔗糖(sucroselaurate),十甘油月桂酸酉旨(decaglycerollauricacidesters),十甘油肉豆蔻酸酉旨(decaglycerolmyristicacidesters),十甘油石更月旨酸醋(decaglycerolstearicacidesters)。例如，在载体中使用甘油聚乙烯甘油蓖麻油酸酯(glycerolpolyethyleneglycolricinoleate(CremophorEL))使所述改进有效性的药物载体能够很容易地在水环境中轻微搅拌自乳化。在本发明的优选实施方式中，前述脂肪酸和非离子型表面活性剂以从9.5:0.5w/w到l:lw/w的比例范围混合形成所述改进有效性的药物载体，并且最优选的比例为9:lw/w。这种改进有效性的药物载体易于与优选药物一起填充到软凝胶胶囊(或者由凝胶形成材料诸如淀粉、聚合物纤维素或者其衍生物制备的胶囊)中，所述胶囊分解并释放其内含物并随后形成乳液。上面提到的药物可以在可根据被治疗患者的被治疗的疾病、年龄、体重、本质和状态表现其治疗效果的量的范围内合适地使用。在本发明中公开的改进有效性的药物载体对于在水中和甘油三酯中都具有有效溶解性的药物来说是极佳的载体，因为绝大多数药物具有从2到4的范围的中等logP(分配系数)值。在水中和甘油三酯中都是低溶解性的药物包括但不限于灰黄霉素(2.18)，普伐它顶pravastatin(2.42)，酰胺咪嗪carbamazepine(2.45)，苯妥英(2.47)，吡罗昔康piroxicam(3.06)，可多普洛菲ketoprofen(3.12)，甲氧萘丙酸naproxen(3.18),睾丸激素testosterone(3.22),黄体酮progesterone(3.87),和异丁苯丙酸ibuprofen(3.97)。在另一种优选实施方式中，公开的改进有效性的药物载体还适于作为具有大于4的logP(分配系数)的药物的载依所述药物的例子包括但不限于洛维司他汀(lovastatin(4.26))、消炎痛(indomethacin(4.27))、克康那哇(ketoconazole(4.35))、二克氯吩(diclofenac(4.51))、辛维司他汀(simvastatin(4.68))、健菲布旨(gemfibrozil(4.77))、睾丸酮(undecanoate(8.77))以及辅酶Q(ubiquinone)(大于IO)。改进有效性的药物载体通过将上面提到的任何一种脂肪酸或者它们的组合与任何一种非离子型表面活性剂或者它们的组合混合来制备，混合的比例在9.5:0.5w/w到l:lw/w的范围。例如，为了制备100g用于辅酶Q的制剂，需要将6g辅酶Q与94g(84.6g脂肪酸和9.4g非离子型表面活性剂)载体混合直到药物完全溶解。使用辅酶Q(ubiquinone)作为所述药物的一种的下面的例子试图进一步说明在健康人类志愿者中本发明在增强具有大于2的logP的生物利用性差的药物的生物吸收的能力；而没有任何将本发明限制为这里描述的特定实施方式的含义。实施例进行了体内生物可利用性研究的比较以调查与参考产品的那些相比在公开的药物载体中制备的辅酶Q的生物可利用性。参考产品是包括在豆油中的辅酶Q的常规制剂。两种产品都以明胶胶囊的形式制备。以两种方式交叉研究参与的六名健康成年男性志愿者在提供被告知同意之后进行了交叉研究。志愿者被分成2组，每组3人，并根据表l中显示的时间表准备给药。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>在第一使用阶段，组l中的每个志愿者给以6粒参考药物胶囊，而对于组2中的志愿者，6粒在公开的药物载体中制备的含有同样剂量的辅酶Q的相同药物被给药到每位志愿者。在3周的洗出阶段后，每位志愿者然后接受替代产品。所有产品在12小时禁食过夜后在清晨以240ml水给药。在按剂量给药后一小时随意提供配料和淡水之后至少4小时停止食物和饮料。午餐和晚餐在按剂量给药之后4小时和IO小时之后进行。在O(按剂量给药前)、2、4、6、8、10、12、14、18、24小时经设置在前臂中的内置(in-dwelling)套管将7ml体积的血样收集在vacutainer(真空血液釆集管)(含有肝素钠作为抗凝剂)中。血样在30、36、48、60、72、96和144小时经静脉穿刺被收集。将血液在2000g下离心15分钟并将血浆转移到独立的玻璃容器中保持冷冻直到进行分析。辅酶Q的血浆水平使用验证的反向高效液相色谱法进行分析。参考产品和在公开的药物载体中的制剂的平均血浆辅酶Q对时间作图在图1中显示。显然，在公开的药物载体中制备的药物的血浆轮廓高于参考产品的血浆轮廓。而且，在公开的药物载体中制备的药物的血浆辅酶Q浓度的最初迅速增加表明，与参考产品相比来自公开的药物载体中的辅酶Q更有效由参考产品和在公开的载体中制备的药物在1、3和7天的血浆辅酶Q浓度-时间曲线(AUC)下的累积平均面积表示的辅酶Q的吸收程度在图表1中显示。该图表清楚地示出尽管给药相同量的辅酶Q,但7天时通过公开的药物载体吸收的辅酶Q的最终量几乎是参考产品的两倍。这清楚地解释了与参考产品相比由于通过公开的药物载体的更有效吸收而增加的辅酶Q的生物吸收除此之外，相对于AUC。—144h(p<0.05)与Craax(p<0.05),在公开的药物载体中制备的药物与参考产品之间存在统计上的明显不同。通过AUC值的统计分析，还可估计在公开的药物载体中制备的药物的吸收程度大约比参考产品高两倍。应当理解，本发明可以其他特定形式来实施，而不仅仅限于上面描述的实施方式。但是，对这里公开的概念的修改及其等同物诸如对本领域技术人员来说很容易进行的那些都包括在所附的权利要求书的范围内。权利要求1、一种基于下列制剂的用于SEDDS的药物载体，包括(a)可食性或者药物学上可接受的脂肪酸；和(b)非离子型表面活性剂。2、权利要求l的药物载体，其中脂肪酸具有饱和或不饱和的C12-Cu碳链3、权利要求l的药物载体，其中脂肪酸包括下列任何一种或者它们的组合油酸、桐酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸和二十二碳六烯酸。4、权利要求l的药物载体，其中非离子型表面活性剂包括下列任何一种或者它们的组合聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单硬脂酸酯，甘油基聚乙烯正二醇氧硬脂酸酯(Cremophof8CO和RH级)，甘油基聚乙烯正二醇蓖麻油酯(CremophorEL)，硬脂酸蔗糖，油酸蔗糖，软脂酸蔗糖，肉豆蔻酸蔗糖，月桂酸蔗糖，十甘油月桂酸酯，十甘油肉豆蔻酸酯，十甘油硬脂酸酯。5、权利要求l的药物载体，其中表面活性剂具有在11到17之间的范围的亲水-亲油平衡(HLB)值。6、权利要求l的药物载体，其中药物学上可接受的脂肪酸和非离子型表面活性剂以从9.5:0.5w/w到l:lw/w的比例范围混合。7、权利要求1到6的药物载体被用于溶解并改进在水和甘油三酯中都具有有限溶解性的从2到4的范围的中等logP(分配系数)的药物的生物吸8、权利要求1到6的药物载体被用于溶解并改进具有超过4的高logP(分配系数)的药物的生物吸收。全文摘要本发明涉及改进有效性的药物载体，其包括任何一种可食或者药物学上可接受的脂肪酸或者它们的组合和任何一种非离子型表面活性剂或者它们的组合，所述药物载体能够增强具有2到4的范围的中间logP的药物(在水中和甘油三酯中都具有有限溶解度)以及具有大于4的高logP的药物的生物吸收。文档编号A61K9/107GK101528196SQ200780029063公开日2009年9月9日申请日期2007年6月15日优先权日2006年6月28日发明者何树生,蔡慧彬,袁家喜,邱丽珠,黄嘉玮,黄美凤申请人:何人可有限公司