作为食欲素受体拮抗剂的2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物的制作方法

专利名称：：作为食欲素受体拮抗剂的2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及式(I)2-氮杂-双环[3.1,0]己烷衍生物，及其作为医药的用途。本发明还涉及一些相关方面，包4舌制备此等化合物的方法，含有一或多种式(I)化合物的药物组合物，及尤其是其作为食欲素(orexin)受体拮抗剂的用途。
背景技术：
：食欲素类(Orexins)(食欲素A或OX-A与食欲素B或OX-B)为在19兆年由两个研究团体所发现的新颖神经肽，食欲素A为33胺基酸肽，而食欲素B为28胺基酸肽(SakuraiT.等人，Cell,1998，92,573-585)。食名大素在侧面下丘脑的不连续神经元中产生，并结合至G-蛋白质偶合受体(OXi与OX2受体)。食欲素-1受体(OXi)对OX-A具选择性，而食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A以及OX-B。已发现食欲素会在大白鼠中刺激食物消耗，这指出关于该种肽在会调节进食行为的中枢回馈才几制中作为介体的生理学角色(SakuraiT.等人，Cell,1998，92，573-585)。另一方面，还发现食欲素会调节睡眠与易醒状态，开启对于发作性睡病以及失眠症及其它睡眠病症的潜在新颖治疗途径(ChemelliR.M.等人，Cell,1999,98，437-451)。食欲素受体被发现于哺乳动物脑部中，且可在病理学疾病中具有许多关|关性，如自文献上已知。本发明提供2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物，其为人类食欲素受体的非肽拮抗剂。这些化合物在精神病学与神经病症中，于例4口进食病症、々欠食病症、睡眠病症或i人知机能障碍的治疗上，特别具有潜在用途。直到现在，已知数种低分子量化合物具有无论是专—性地拮抗OXi或OX2或同时拮抗两种受体的潜力。可作为食欲素受体拮抗剂使用的六氬吡啶衍生物，揭示于WO01/096302中。
发明内容本发明首次描述2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物作为食欲素受体拮抗剂。i)本发明的第一方面涉及式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>式(I)其中A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自包括(Cb4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、(C!-4)烷氧基、NR2R3、囟素，及未经耳又代或独立地经单-或二-耳又的苯基或吡啶基，其中取代基独立选自包括(Ci-4)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、氟及氯；B表示芳基-或杂环基-,其中芳基或杂环基为未经耳又4戈或独立i也经单-、二-或三-耳又，其中耳又基独立选自包括(Ci-4)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基、-NR2R3、-NHS02-(Ci—4)烷基、匿N(R2)C(O)R3及卤素；n表示整数0或1;R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取4戈或独立地经单-、二-或三-耳又，其中取4戈基独立选自包括(C!-4)烷基、(C卜4)烷氧基、卣素、三氟曱基、氰基、(Ci—4)烷基-硫基、(C2-6)快基及-NR2r3;或R1表示2,3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基-、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基-、4H-笨并[1,3]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、2,3-二氢-噻吩并[3,4-b][l,4]二噁英基-、3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或4-吗啉基-苯基-，其中该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自包括(Ci-4)烷基、(Cl-4)烷氧基及卣素；R2表示氢或(Ci-4)烷基；且R3表示氢或(C卜4)烷基。本发明还涉及式(I)化合物的盐，尤其是药学上可接受的盐。式(I)和/或(Ia)化合物可含有一或多个立体原或不对称中心，例如一或多个不对称石友原子。于只又4建或环上的取代基可以顺式-(=Z-)或反式(=E-)形式存在，除非另有指明。因此，式(I)和/或(Ia)化合物可以立体异构体的混合物，或优选以纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。在本专利申请中，箭头显示所画出基团的连接点。例^口，下文声斤画出的基团为5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基。"囟素"一词指氟、氯、溴或石典，优选为氟或氯。"(C卜4)烷基"一词，单独或并用，指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。(C卜4)烷基的实例为曱基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基。优选为曱基与乙基。最佳为曱基。"(C2-6)炔基"一词，单独或并用，指具有2至6个碳原子的直链或支链炔基。(C2-6)炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基、l-丁炔基、3-曱基-l-丁炔基、l-戊炔基、3,3-二曱基-l-丁炔基、3-曱基-l-戊炔基、4-甲基-l-戊炔基或1-己炔基。优选为乙炔基。"(C3-6)环烷基"一词，单独或并用，指具有3至6个碳原子的环烷基。(C3-6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选为环丙基。"(Ci-4)烷氧基"一词，单独或并用，指式(C卜4)烷基—O-的基团，其中"(Ci-4)烷基"一词具有先前所予的意义，例如曱氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基。优选为甲氧基与乙氧基。最优选为甲氧基。"芳基"一词，单独或并用，指苯基或萘基。优选为苯基。芳基可为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C卜4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、(Ci-4)烷氧基、NR2R3、卣素、三氟曱基、-NHS02-(Ci-4)烷基、-N(R2)C(0)R3、氰基、(Ci-4)烷基-硫基，及未经取代或独立地经单-或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立选自包括(C卜4)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、氟及氯。若"A"表示"芳基"，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经取代或经单-或二-取代，其中取代基独立选自包括(C卜4)烷基、(03-6)环烷基、(C2-6)炔基、(C卜4)烷氧基、-NR2R3、卣素，及未经取代或独立地经单—或二取代的苯基或吡啶基，其中耳又代基独立选自包括(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、氟及氯。取代基尤其是独立选自包括(C卜4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、(C卜4)烷氧基、-NR2R3、卣素，及未经取代或独立地经单-或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立选自包括(Ci-4)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、氟及氯。其中"A"表示"芳基"的优选实例为未经耳又代的笨基。在另一项实施方式中，其中"A"表示"芳基"的优选实例为未经取代或经单-或二取代的苯基(优选为单取代的苯基)，其中取代基独立选自包括(C卜4)烷基、(03-6)环烷基、(Ci-4)烷氧基及-NR2R3。除了上文所提及的取代基以夕卜，取代基"A"还可被取代基"B"取代，其中B优选以邻位连接至羰基的连接点，该羰基使A连结至2-氮杂-双环[3.1.0]己烷部份。若"B"表示"芳基"，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经耳又代或经单-、二-或三-耳又代，其中^f又代基独立选自包括(Ci-4)烷基、(Cl-4)烷氧基、三氟曱基、-NR2R3、-NHS02-(Ci-4)烷基、-N(R2)C(O)R3及卤素。取代基尤其是独立选自包括(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟曱基、-NR2R3及卤素。其中"B"表示"芳基"的优选实例，为未经耳又代或经单-、二-或三-耳又代的苯基(优选为未经耳又代、单-或二耳又代的苯基，特别优选为单耳又代的苯基)，其中取代基独立选自包括(C!-4)烷基、(Cl-4)烷氧基、三氟曱基及卣素。除了上文所提及的取代基以外，取代基"B"连接至取代基"A"。其中"B"表示"芳基"的实例为苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3-甲氧苯基、4-曱氧苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-溴苯基、2-三氟曱基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氟-2-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-溴-4-氟苯基、3-甲烷石黄酰基胺基苯基及3-乙酰胺基苯基。特别的实例是苯基、3-曱基苯基、4-甲氧苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基及2-三氟曱基苯基。若"a"与"b"均表示"芳基"，则组合"a-b"优选指联苯基，其对于"a"为未经取代或经单-或二取代，而对于"b"为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中耳又代基独立选自包括(Ci-4)烷基、(Cl-4)烷氣基、三氟甲基、NR2R3及卤素。其中"a"与"b"均表示"芳基"的优选实例为if关苯基，其对于"a"为未经取代或经单-或二取代，而对于"b"为未经取代或经单-、二-或三-取代(优选为单-或二取代)，其中取代基独立选自包括(c卜4)烷基、(c卜4)烷氧基、三氟曱基及卤素。其中"a"与"b"均表示"芳基"的特别优选实例为联苯基，其对于"a"为未经取代，而对于"b"为单取代，其中取代基为囟素。实例为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>若R1表示"芳基"，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经:f又代或经单-、二-或三-取，其中耳又代基独立选自包括(Cn)烷基、(Ci-4)烷氧基、卣素、三氟甲基、氰基、(Ci-4)烷基-硫基、(C2-4)缺基及-Nr2r3。耳又代基尤其是独立选自包括(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、囟素、三氟曱基及NR2R3(优选(Ci-4)烷基、(C卜4)烷氧基、囟素及三氟曱基)。其中R1表示"芳基"的实例为1-萘基、3-氟-2-曱基苯基、3-氟-6-甲氧苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-曱基苯基、3-氯-6-曱氧苯基、4-氯-2-曱氧苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、2,3-二曱基苯基、3，5-二曱基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、4-曱基-3-三氟甲基苯基、2-曱氧苯基、3-曱氧苯基、2,4-二曱氧基苯基、3,4-二曱氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、3,5-二曱氧基苯基、4-甲氧基-3-三氟曱基苯基、3-三氟曱基苯基、3,5-双(三氟曱基)笨基、3-曱基碌u苯基、3-乙炔基苯基。其中R1表示"芳基"的特别优选实例为2,3-二曱基苯基。"杂环基"一词，单独或并用，指5-至10-元单环状或双环状芳族环，含有例如1,2或3个选自氧、氮及硫的杂原子，其可为相同或不同。该杂环基的实例为^^夫喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、，塞吩基、噻唑基、异噻唑基、p塞二峻基、他p各基、咪唑基、p比峻基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、。引哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并硫苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并"塞二唑基、喹啉基、异p奎啉基、萘。定基、噌啉基、p奎p坐啉基、p奎嗜啉基、p太口秦基、p比口坐并[1,5-ap比口定基、他峻并[1,5-a]口密口定基、口米峻并[1,2-ap比咬基或咪唑并[2,l-b]p塞唑基。除了上文实例清单以外，其它实例为苯并异噻唑基与p比咯并[2，1-b]p塞唑基。上文所纟是及的杂环基亦可为未经耳又代或经单-、二-或三—取代，其中取代基独立选自包括(C卜4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2—6)炔基、(C卜4)烷氧基、NR2R3、囟素、三氟曱基、-NHS02-(Ci-4)烷基、-N(R2)C(O)R3、(Ci-4)烷基-硫基、(C2-4)炔基，及未经取代或独立地经单-或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立选自包括(C卜4)烷基、(Cn)烷氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、氟及氯。若"A"表示"杂环基"，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经耳又代或经单-或二耳又代(优选为未经^f又代或经单耳又代)，其中取代基独立选自包括(C卜4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、(Ci-4)烷氧基、NR2R3、卤素，及未经取代或独立地经单-或二取代的苯基或吡啶基，其中耳又代基独立选自包括(C!-4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、氟及氯。取代基尤其是独立选自包括(Cb4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、(C卜4)烷氧基、NR2R3、卣素，及未经取代或独立地经单—或二取代的苯基或吡啶基，其中耳又代基独立选自包括(Cp4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、氟及氯。在进一步优选实施方式中，若"A"表示"杂环基"，则此术语指上文所4是及的基团，其为未经耳又代、单-或二耳又代(优选为未经耳又代或经单:f又代)，其中耳又代基独立选自包括(Ci—4)烷基、(C3-6)环烷基、(Cl-4)烷氧基及NR2R3。在进一步伊C选实施方式中，若"A"表示"杂环基"，则此术语指如上文定义的5-至6-元(优选为5-元)单环状杂环基，其为未经取代或经单耳又代，其中取代基选自包括(C卜4)烷基、(C3-6)环烷基、(C卜4)烷氧基及NR2113。其中"A"表示"杂环基"的优选实例为未经耳又代或经单:f又代的如上文4是及的杂环基(优选为瘗唑基，尤其是p塞唑_4-基)，其中取代基选自(C!-4)烷基、(C3-6)环烷基、(Ci_4)烷氧基及NR2113，尤其是(Ci-4)烷基或NR2R3。除了上文所提及的取代基以外，取代基"A"还可被取代基"B"取代，其中B优选以邻位连接至羰基的连接点，该羰基4吏A连结至2-氮杂-双环[3.1.0]己烷部^分。其中"A"表示"杂环基"的特定实例为2-甲基-噻唑-4-基、2-曱氧基-蓬唑-4-基、2-乙氧基噻唑-4-基、2-胺基-噻峻_4-基、2-二甲胺基-瘗唑-4-基、p塞唑-4-基及2-环丙基-口塞唑—4-基，其中B在上述瘗唑-4-基的位置5上经连接。优选为2-曱基-噻唑-4-基、2-胺基-噻唑-4-基，且尤其是2-环丙基-噻唑-4-基。其中"A"表示"杂环基"且if又代基的一个以"B"表示的特定实例为<image>imageseeoriginaldocumentpage41</image>若"B"表示"杂环基"，则此术语优选指上文所纟是及的基团，其为未经取代或经单-、二-或三-耳又代(优选为单-或二取^气)，其中取代基独立选自包括(Ci-4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟甲基、-NR2R3、-NHS02-(Ci-4)烷基、-N(R2)C(O)R3及卣素。耳又代基尤其是独立选自包括(Ci-4)烷基、(Cb4)烷氧基、三氟曱基、NR2R3及囟素(优选(C卜4)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基及卤素)。其中"B"表示"杂环基"的实例为吡唑基与噻唑基(尤其是2-胺基-口塞唑-4-基)。除了上文所提及的取代基以外，取代基"B"连4妄至耳又代基"A"。若R1表示"杂环基"，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经耳又代或经单-、二-或三-耳又代(优选为未经取代或经单-或二取代)，其中取代基独立选自包括(Cb4)烷基、(Cl-4)烷氧基、囟素、三氟曱基、氰基、(Ci-4)烷基-硫基、(C2-4)快基及-Nr2r3。取代基尤其是独立选自包括(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、卣素、三氟曱基及NR2R3。在进一步优选实施方式中，若R1表示"杂环基"，则此术语指上文所才是及的基团，其为未经耳又代或经单-、二—或三-耳又代(优选为未经:f又或经单取),其中取基独立选自包括(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟曱基及卣素。在进一步优选实施方式中，若Ri表示"杂环基",则此术语指上文所|是及的基团，其为未经耳又代或经单-、二-或三-取代(优选为未经取代或经单取代)，取代基独立选自包括(d-4)烷基(特别优选)、三氟甲基及卤素。在进一步优选实施方式中，若R1表示"杂环基"，则此术语指上文所提及的基团，其为未经取代或经单-、二-或三—耳又代(优选为未经耳又代或经单耳又4气)，其中取代基为曱基。在另一项实施方式中，若n表示整数l，则其中"R1"表示"杂环基"的优选实例为未经取代或经单-、二-或三-取代(优选为未经耳又代或经单取代)的杂环基；其中杂环基选自包括噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、吲咮基、苯并呋喃基、苯并碌u苯基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异p奎啉基、吡咯并[2，l-b]噻唑基、咪唑并[1,2-a]他口定基及。米唑并[2,l-b]p塞唑基(尤其是咪唑并[2，l-b]噻唑基)；其中取代基独立选自(Cb4)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基及卤素。在另一项实施方式中，若n表示整数l,则其中"R1"表示"杂环基"的特定实例为他唑_4—基、他唑—5一基、吲口呆-3-基、苯并呋喃-4-基、吲唑-3-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑—7_基、苯并异噁唑-3-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-7-基、p奎p林-2-基、p套啉-8-基、异壹啉-l-基、吡咯并[2,l-b]p塞口坐-7-基、咪唑并[1,2-a]他咬-3國基、咪唑并[2,l-b]p塞唑-2-基及咪哇并[2,l-b]"塞唑-5-基(尤其是咪唑并[2,l-b]p塞唑-2-基与咪唑并[2,l-b]噻唑-5-基)。上文所^是及的杂环基为未经耳又代、单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟曱基及卤素。特定而言，当用于耳又代基"R1"时，上文所^是及的"杂环基"优选如下述经取代p比唑基被(Ci-4)烷基二-取代；吲咮基为未经取代，或独立地被(C!-4)烷基与卤素单-或二取代(尤其是未经取代，或净皮曱基单-或二取代)；苯并呋喃基为未经耳又代(优选)，或#皮(Ci-4)烷基(尤其是曱基)或由素单取代；吲唑基为未经取代，或被(C卜4)烷基(尤其是曱基)单取代；苯并噁唑基为未经取代，或被(C卜4)烷基(尤其是甲基)单取代；苯并异噁唑基为未经取代；苯并p塞唑基为未经耳又代(优选)，或一皮卤素(尤其是氯)单取代，苯并异噻唑基为未经取代；喹啉基为未经取代(优选)，或被(q_4)烷氧基(尤其是曱氧基)单取代；异p奎啉基为未经取代；吡咯并[2,l-b]噻唑基为未经取代，或被(C卜4)烷基(尤其是曱基)单取代；咪唑并[1，2-a]他咬基为未经取代；及咪唑并[2,l-b]蓬唑基为未经取代，或净皮(Ci-4)烷基、三氟曱基或卤素单耳又代(尤其是未经取代或被甲基单取代)。其中R1表示"杂环基"的特定实例为在另一项实施方式中，若n表示整数O,则其中"R1"表示"杂环基"的优选实例为单-或二-取代的杂环基；其中杂环基为嘧啶基(尤其是嘧啶-2-基)；其中取代基独立选自(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、卣素、三氟甲基、氰基及-NR2R3。该嘧夂基尤其是被(Ci-4)烷氧基二-取代，或被(C卜4)烷基、卣素或三氟曱基单取代。特定实例为5-溴-嘧啶-2-基(优选)、4-三氟甲基-嘧啶-2-基、4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基、5-乙基-嘧啶-2-基及4-胺基-5-氰基-嘧啶-2-基。当用于耳又代基"R1"时，其它基团优选如下述经耳又代2,3-二氢-苯并呋喃基-(尤其是2,3-二氢-苯并呋喃-4-基或2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)优选为未经取代，或在位置2上被曱基二-取代；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基-(尤其是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)优选为未经取代，或在位置2上被氟二-取代；4H-苯并[1，3]二噁英基-(尤其是4H-苯并[1,3]二噁英-8-基或4H-苯并[1，3]二噁英-5-基)优选为未经耳又4<，或在^f立置6上纟皮氟单耳又;3，4-二氢JH-苯并[1，4]噁嗪基-(尤其是3,4-二氢-211-苯并[1，4]噁。秦-5-基或3,4-二氲-2H-苯并[1,4]噁。秦-8-基)优选为未经取代，或于氮原子上被曱基单取代；2，3-二氢-苯并[1,4]二噁英基-(尤其是2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-基)、2H-色原烯基(尤其是色原烯-5-基)、色满基-(尤其是色满-5-基或色满-8-基)、2,3-二氲-噻吩并[3,4-b][l,4]二噁英基-(尤其是2，3-二氢-噻吩并[3,4-b][l,4]二噁英-5-基)及4-吗啉基-苯基-优选为未经取代。"NR2R3"—词指例如NH2与N(CH3)2。"-NHS02-(C卜4)烷基"一词指例如-NHSO2-CH3。"-N(R2)C(O)R3"—词指例如基团-NHC(0)CH3。"(C卜4)烷基-硫基"一词指式(Ci-4)烷基-S-基团，其中"(Ci-4)烷基"一词具有先前所予的意义。实例为曱基-硫基。ii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)的化合物，其中存在至少一个，优选所有下述特征A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二-耳又代，其中f又代基独立选自包括(Cb4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、(C!-4)烷氧基、NR2R3、卣素，及未经耳又代或独立地经单-或二-取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立选自包括(C卜4)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及氯；B表示芳基-或杂环基-，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三取代，其中耳又代基独立选自包括(Cn)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟甲基、NR2R3及卤素；R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取或独立i也经单-、二-或三取，其中耳又4戈基独立选自包括(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、囟素、三氟曱基及NR2R3;或R1表示2,3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基-、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基-或4H-苯并[1,3]二噁英基，该基团为未经取代，或独立地；故(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基及卣素单-或二-取代。iii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)或ii)的式(I)化合物，其也是式(Ia)化合物，其中立体原中心呈绝对(lS,3S，5S)-构型iv)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至iii)中{壬一项的化合物，其中存在至少一个，<尤选所有下述特征式(Ia)。A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自包括(Cn)烷基、(C3—6)环烷基、(C卜4)烷氧基及NR2R3;B表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取4戈或独立地经单-、二-或三-取,其中取^基独立选自包括(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟甲基、NR2R3及卤素；R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取4戈或独立t也经单-、二-或三-耳又^戈，其中耳又4戈基独立选自包括(C卜4)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基及卣素；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-或4H-苯并[1，3]二噁英基-,该基团为未经取代或经单-或二取代，其中耳又代基独立选自包4舌(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基及囟素。v)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至iv)中任一项的化合物，其中存在至少一个，优选所有下述特征A表示杂环基，其中杂环基为未经取代或经单取代，其中if又代基选自包括(Ci一4)烷基与NR2R3;B表示芳基，其中芳基为未经耳又代或经单-、二-或三-取代，其中耳又代基独立选自包括(C卜4)烷基、(Cl-4)烷氧基、三氟曱基及卣素；R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经:f又代或独立地经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(Cn)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟甲基及卤素；或R1表示2,3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基-或2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基-。vi)本发明的进一步实施方式涉及4艮据实施方式i)至v)中4壬一项的4匕合物，其中存在至少一个，伊C选所有下述特4正A表示噁唑基、，塞唑基或嘧咬基，该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自包括(Ci-4)烷基与NR2R3;B表示苯基，其中苯基为未经取代或经单-或二取代，其中耳又代基独立选自包括(Cn)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基及卤素；Rl表示苯基、苯并呋喃基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[1,2,3]噻二唑基或苯并异噁唑基，该基团为未经取代或经单-或二耳又代，其中耳又代基独立选自包括(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、三氟曱基及囟素；或R1表示2,3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基-或2,3-二氢-笨并[1,4]二噁英基-。vii)本发明的进一步实施方式涉及才艮据实施方式i)或iii)的化合物，其中A表示5-至6-元(优选为5-元)单环状杂环基，其中杂环基为未经取代或经单-或二取代(优选为未经取代或经单f又代)，其中取4戈基独立选自包括(Ci_4)烷基、(C3-6)环烷基、(Ci-4)烷氧基及NR2113。viii)本发明的进一步实施方式涉及才艮据实施方式i)至iv)或vii)中<壬一项的〗匕合物，其中A表示杂环基，其中杂环基为未经耳又或经单耳又代，其中杂环基为噻唑基，其中取代基选自(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基、(Ci-4)烷氧基及NR2R3。ix)本发明的进一步实施方式涉及才艮据实施方式i)至iv)中^f壬一项的合物，其中A表示未经取代的苯基。x)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)、iii)或vii)至ix)中<壬一项的4匕合物，其中B表示芳基，其中芳基为未经取代或经单-、二-或三-耳又代，其中耳又代基独立选自包括(Ci-4)烷基、(Cl-4)烷氧基、三氟甲基、-NHS02-4)烷基、-N(R2)C(O)R3及卤素。xi)本发明的进一步实施方式涉及才艮据实施方式i)至v)或vii)至x)中任一项的化合物，其中B表示芳基，其中芳基为未经取代或经单-、二-或三-耳又代，其中耳又代基独立选自包4舌(Ci-4)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基及卣素。xii)本发明的进一步实施方式涉及才艮据实施方式i)、iii)或vii)至xi)中任一项的化合物，其中R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取4戈或独立地经单-、二-或三-耳又,其中f又基独立选自包括(C卜4)烷基、(Cb4)烷氧基、卣素及三氟曱基；或R1表示2,3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基-、2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1,3]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、2,3-二氬-噻吩并[3，4-b][l，4]二噁英基-或3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-，其中该基团为未经耳又代或经单-或二耳又代，其中取H、基独立选自包括(Ci—4)烷基、(Ci—4)烷氧基及卣素。xiii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)、iii)或vii)至xii)中任一项的化合物，其中R1表示杂环基，其中杂环基为未经取代或经单-、二-或三-耳又代，其中取代基独立选自包括(C卜4)烷基、(Cb4)烷氧基、卣素及三氟曱基；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、2H-色原蜂基、色满基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][l，4]二噁英基-或3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基-,其中该基团为未经3f又4戈或经单-或二耳又代，其中耳又代基独立选自包括(Ci-4)烷基、(C!-4)烷氧基及囟素；xiv)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至v)或vii)至xiii)中4壬一项的化合物，其中R1表示杂环基，其中杂环基为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中耳又代基独立选自包括(Ci-4)烷基、(C卜4)烷氧基、囟素及三氟甲基。xv)本发明的进一步实施方式涉及4艮据实施方式i)至v)或vii)至xii)中4壬一项的4匕合物，其中R^表示芳基，其中芳基为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C卜4)烷基、(C卜4)烷氧基、鹵素及三氟曱基。xvi)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)、iii)或vii)至xiii)中4壬一项的4匕合物，其中R1表示2,3-二氢-苯并呋喃基-、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、2,3-二氢-噻吩并[3,4-b][1，4]二噁英基-或3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基-,其中该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自包括(C卜4)烷基、(Ci-4)烷氧基及卣素。xvii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至v)或vii)至xiv)中任一项的化合物，其中若R1表示杂环基，则该杂环基选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并漆二唑基、喹啉基、异会啉基、他咯并[2,l-b]噻唑基、咪唑并[l,2-a]p比。定基及咪唑并[2,l-b]p塞唑基，其中该杂环基为未经耳又代或经单-、二-或三-耳又代，其中耳又代基独立选自包括(Ci-4)烷基、(C卜4)烷氧基、卤素及三氟曱基。xviii)本发明的进一步实施方式涉及才艮据实施方式i)至v)或vii)至xiv)中任一项的化合物，其中若R1表示杂环基，则该杂环基为咪唑并[2，l-b]噻唑基，其为未经取代或经单-或二-取代，其中取代基独立选自包括(C!-4)烷基、卤素及三氟甲基。xix)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至v)或vii)至xiv)中4壬一项的4匕合物，其中其中若R1表示杂环基，则该杂环基为嘧咬基，其经单-或二取代，其中取代基独立选自(Ci-4)烷基、(C卜4)烷氧基、卣素、三氟曱基、氰基及-NR2R3。xx)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至xviii)中任一项的式(I)化合物，其中n表示整数1。xxi)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至xiv)或xix)中任一项的式(I)化合物，其中n表示整数0。xxii)本发明的进一步实施方式涉及才艮据实施方式i)或iii)的化合物，其选自包括苯并呋喃4-羧酸((lS3S，ss)-:p-曱基-5_(2-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸KlS，3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑—4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻哇-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噱唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3,1.0]己-3-基甲基}-酰胺；苯并呋喃4-羧酸{(lS,3S,5S)_2-[5-(4-氟笨基)-2-曱基-噻峻—4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2'-氟-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(3'-氯-联苯基-2-羰基)-2-氮杂_双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)_2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸KlS,3S,5S)-2-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯曱酰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基卜酰胺；6画甲基-咪唑并[2,l-b]p塞哇-5-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间—曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,1仲塞唑-5-羧酸{(lS,3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]口塞唑-5-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2画胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸{(lS,3S,5S)-2-[2-胺基—5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l-b]漆唑-5画羧酸((1S,3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[(1S,3S,5S)國2-(2'-氟-联苯基-2—羰基)_2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]瘗唑-5-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(3'-氯-联笨基—2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l-b博唑-5画羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-曱基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,1仲塞唑-5-羧酸((1S，3S，5S)-2-[2-(2-胺基_噻唑—4-基)-苯甲酰基]—2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l-b]蓬唑-5画羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-吡唑-1-基-苯曱酰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸((1S,3S，5S)-2-[2-曱基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸((1S，3S，5S)陽2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基-蓬唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸((1S，3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5画羧酸{(lS,3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)—2-曱基—噻唑—4-叛基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S,3S,5S)-2画(2'-氟-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(3'-氯-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2陽甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸"lS,3S,5S)-2画[2-(2-胺基—噻唑—4—基)—苯曱酰基]_2-氮杂-双环[3丄0]己-3_基甲基}-酰胺；2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英陽5-羧酸"lS,3S,5S)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-瘗唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；3,5-二曱基-异噁唑-4-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基-p塞唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；3,5-二甲基-异噁唑-4-羧酸KlS,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-逸唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；咪唑并[2，l-b]參唑國5-羧酸((1S,3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；l-曱基-1H-吲哚-3-羧酸KlS,3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-嗥唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；1-乙基画3-曱基-1H匿p比唑-4-羧酸KlS,3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；异喹啉-l-羧酸KlS,3S，5S)画2画[5画(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；lH-口引唑画3-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；4-曱氧基-喹啉-2-羧酸{(lS,3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基—瘗唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-2-羧酸((1S，3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己_3-基甲基}-酰胺；6—氟-4H-苯并[1，3]二噁英-8匿羧酸KlS,3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)—2_曱基_噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；苯并[1,2,3]口塞二唑-5-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸"lS,3S,5S)-2-[5匿(3-氟苯基)-2-曱基_噻唑—4—羰基]—2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；2,2-二曱基-2,3-二氢-苯并呋喃画7-羧酸{(lS,3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸{(lS,3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2画曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸((1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟笨基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；2-乙基-5-曱基-2H-p比唑-3-羧酸((1S，3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；1—甲基一5-三氟甲基-IH-p比唑隱4-羧酸{(lS,3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；2,5-二甲基-2H-口比唑-3-羧酸KlS，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)画2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸((1S,3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基卜酰胺；5-氟-1H-吲咮-2-羧酸KlS，3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-p塞唑—4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；7-氟-lH-口引哚-2-羧酸((1S,3S，5S)-2画[5-(3隱氟苯基)-2-甲基國p塞唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；1，2-二甲基-lH-口引哚-3-羧酸{(lS，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3,1.0]己-3-基曱基}-酰胺；3-曱基-咪唑并[2,l-b]p塞唑-5-羧酸((1S,3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；2-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸KlS，3S,5S)-2-[2-胺基—5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；咪唑并[2,l-b]塞唑-5-羧酸{(lS,3S,5S)-2-[2匿胺基-5画(3陽氟笨基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；1-甲基-lH-吲哚-3-羧酸((1S，3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3誦氟苯基)—噻唑_4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；3-曱基-咪唑并[2,l-b]遙唑-2-羧酸"lS,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基卜酰胺；1-乙基-3-曱基-IH-p比唑-4-羧酸((1S,3S，5S)-2-[2國胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；5-叔-丁基-2-曱基画2H-p比唑-3-羧酸KlS,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉—4-羧酸"lS,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氣苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；异奮啉-1-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-5-羧酸"lS，3S，5S)-2画[2-胺基-5画(3-氟苯基)-p塞唑-4-羰基]-2_氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；1H-口引唑-3-羧酸((1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5画(3隱氟苯基)-瘗唑—4—羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；4-曱氧基-壹啉画2-羧酸((1S,3S，5S)-2-[2漏胺基画5誦(3-氟苯基)-p塞唑_4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；1H-吲咮-3-羧酸((1S，3S,5S)-2-[2画胺基-5隱(3-氟苯基)-漆唑_4—羰基]—2-氮杂—双环[3丄0]己-3_基曱基}-酰胺；6—氟-4H-苯并[1，3]二噁英-8隱羧酸((1S，3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；异喹啉_5-羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；3—曱基—5-三氟甲基-异噁唑-4-羧酸KlS，3S，5S)-2-P-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；苯并[1,2,3]口塞二唑-5-羧酸((1S,3S，5S)画2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-p塞唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸KlS,3S，SS)J-P-胺基巧-。-氟苯基)_噻唑_4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2,2-二曱基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸((1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；2,2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸((1S，3S,5S)-2-[2-胺基國5-(3画氟苯基)-噻唑-4-羰基]画2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基)-酰胺；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯_4-羧酸KlS,3S，5S)J-口-胺基—5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2-乙基—5-曱基-2H-他唑画3-羧酸((1S,3S,5S)-2画[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2-曱基-2H-吲唑-3-羧酸{(lS，3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；1_甲基—5-三氟曱基画1H-p比唑-4-羧酸((1S,3S,5S)画2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；1,3,5-三甲基-1H-p比唑-4-羧酸((lS，3S,5S)-2-[2-胺基-5画(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；2，5-二曱基-2H-吡唑-3画羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-胺基-5匿(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2,5-二甲基-噁唑-4-羧酸"lS，3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；4-曱基-口塞唑-5-羧酸"lS,3S，5S)画2-[2-胺基-5画(3-氟苯基)-噻唑—4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；2,3-二氢-苯并吹喃-4-羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；1,3-二曱基-IH画p比唑-4國羧酸"lS,3S,5S)画2-[2-胺基扁5画(3画氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；5-乙基-3-曱基隱异噁唑-4-羧酸((1S,3S,5S)-2國[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；1,2-二曱基-1H-吲哚-3-羧酸((lS，3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；N-{(1S,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-2,3-二曱基-苯曱酰胺；喹啉-8-羧酸((1S，3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；5画氟-l画曱基-lH-口引咮画2-羧酸((1S,3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；6-氟—4H-苯并[1,3]二噁英-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；2，2-二曱基國2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2画曱基—5—间-曱苯基-噻唑—4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；壹啉-8-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；喹啉-2画羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2陽曱基-5画间-曱苯基陽瘗口坐-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；咪唑并[2,1-b]p塞唑-5-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-甲基-5_间-曱苯基-p塞唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；3-甲基-咪唑并[2,1-bp塞唑-2-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2画曱基-5-间-曱苯基-漆唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；1H-口引哚-3-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；1H-吲唑-3-羧酸[(lS,3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基^塞唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；2-乙基-5國曱基-2H-p比唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)画2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；1-乙基-3-甲基-1H-吡唾-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间—曱苯基-噻唑—4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；3-溴-N-[(lS，3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；N-[(1S,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-甲氧基-N-[(lS,3S,5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基^塞。坐-4-羰基)-2-氮杂-双环[3,1.0]己-3-基曱基]-苯曱酰胺；4-氯-2-甲氧基-N-[(lS,3S,5S)-2-(2-f基-5-间-曱苯基-瘗唑_4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；3-氯-2-甲基-N-[(lS，3S，5S)-2-(2-f基-5-间-曱苯基-。塞唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯曱酰胺；3-碘-N-[(1S，3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-卩塞唑-4-羰基)—2—氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-苯曱酰胺；4-甲氧基-N-[(1S,3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-瘗哇-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-3-三氟曱基-苯曱酰胺；2—氯-N-[(lS,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-弘基曱基]-苯甲酰胺；3，4-二甲氧基-N-[(lS,3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基,塞唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-苯曱酰胺；6-三氟曱基-咪唑并[2,1-b]蓬唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-曱基_5—间—曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；6-氯-咪唑并[2，l-b]漆唑-5國欺酸[(1S，3S，5S)画2-(2-甲基-5-间—甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；2H-色原烯-5-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基-p塞哇_4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-羧酸「(1S,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；色满-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基-瘗唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；色满-5-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；3，4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-5-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；1,2-二曱基-lH-吲哚-3-羧酸[(lS，3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-曱笨基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；5-氟隱l-曱基-1H-吲哚-2-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；2，3-二氢-噶p分并[3,4-b][l，4]二噁英-5-羧酸[(lS,3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；2，5-二曱基-2H-p比唑-3-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基-蓬唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1,0]己-3-基甲基]-酰胺；苯并噁唑-7-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基-蓬唑_4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；2-甲基-苯并噁唑-7-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基—蓬唑_4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基-瘗唑_4-羰基)—2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；7-氯-苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基一p塞唑—4—羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；7-氟-苯并呋喃-4-羧酸[(lS,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基—噻唑_4—羰基)一2—氮杂-双环[3丄0]己-孓基甲基]-酰胺；p比咯并[2，l-b]蓬唑-7-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；6-甲基-他咯并[2,l-b]瘗唑-7-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2画甲基-5-间—曱苯基-漆唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；7-氯-2-曱氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-遙唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸((1S,3S，5S)-2画[5-(3-氯苯基)-2-曱基—p塞唑—4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；2,3-二氩-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸{(lS，3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；6-氟-4H-苯并[1,3]二噁英-8画羧酸((1S，3S,5S)扁2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；异喹啉-l-羧酸KlS，3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；喹啉-2-羧酸((1S,3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；3-曱基-咪唑并[2，l-b]遙唑-2-羧酸{(lS,3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；1,2-二曱基-1H-吲哚-3-羧酸{(lS,3S，5S)-2-[5-(3國氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；1H-口引咮-3-羧酸((1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；1H-吲唑-3-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2画甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；5-氟-l-曱基-lH-口引哚-2-羧酸((1S，3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；2,5-二曱基-2H匿p比唑-3-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5画(3-氯苯基)画2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2-乙基-5-曱基-2H-p比唑-3-羧酸((1S,3S,5S)-2画[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；l画乙基-3-曱基画1H-p比唑-4-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(3画氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；N-{(lS,3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)画2-甲基-噻唑-4-羰基]-2画氮杂-双环[3.1.0]己_3-基甲基}-3-三氟甲基-苯曱酰胺；N-((lS，3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-3-曱氧基-苯曱酰胺；N-[(lS,3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-3-溴-苯甲酰胺；2,3-二氛画苯并呔喃-4-羧酸[(1S,3S，5S)画2画(2-胺基-5-间画甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；苯并[d]异噁唑画3-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基—嗜唑_4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；2，3-二氢-苯并吹喃画7画羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-曱笨基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；苯并[b]噻吩-7-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基-口塞唑_4_羰基)_2—氮杂_双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；N画[(lS，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基-瘗哇-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-3-曱硫基-苯曱酰胺；2,3-二氢-p塞p分并[3,4-b][l,4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；1-曱基-lH-卩引唑-3-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基—噻唑_4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；3，4画二氢-2H-苯并[1,4]噁口秦-5-羧酸[(1S,3S,5S)画2画(2-胺基—5—间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；N-[(1S，3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基,塞唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-3-乙炔基-苯曱酰胺；喹啉-8-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；咪唑并[1，2-a]p比啶-3-羧酸[(1S,3S,5S)画2-(2-曱基画5-间画曱苯基-瘗唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；咪唑并[1,2-a]p比啶-3画羧酸((1S,3S，5S)画2-[5-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；咪唑并[1,2画a]吡啶-3-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-二氯-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；咪唑并[1,2-ap比啶-3-羧酸{(lS,3S,5S)-2-[5-(3画氯苯基)-2-乙氧基塞唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸((1S，3S，5S)画2-[5-(3誦氯苯基)画2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；咪唑并[1,2-a]p比啶-3-羧酸((1S,3S，5S)-2-[5-(3,4-二甲基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺，异喹啉-1-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑_4—羰基)—2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；2,3-二氢-苯并呔喃-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-p塞唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；2,3-二氢-苯并呔喃-4-羧酸KlS，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；2，3-二氢-苯并p夫喃-4-羧酸((1S，3S，5S)-2-[5-(4-渙苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸KlS，3S，5S)-2-[5画(3,5-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸KlS，3S,5S)-2-[5画(2，3画二氯-苯基)_2_甲基_噻唑—4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2，3-二氢-苯并吹喃-4-羧酸((1S，3S，5S)-2-[5-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；2，3-二氩-苯并吹喃画4画羧酸{(lS,3S,5S)-2-[5-(3,4匿二氟画苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2,3-二氢甲苯并呔喃画4-羧酸((1S,3S，5S)-2-[5画(3画氟-2-曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2，3-二氢-苯并吹喃-4-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(3,4-二曱基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-甲基-5-苯基-噻唑_4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；2,3-二氩-苯并p夫喃-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-环丙基-5-苯基—噻唑—4—羰基)—2-氮杂—双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；2，3-二氢-苯并咬喃-4-羧酸((1S，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并吹喃-4-羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-曱基-5-(3-三氟_曱基—苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并p夫喃-4-羧酸KlS，3S,5S)-2-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸((1S，3S，5S)-2-[2-环丙基-5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸((1S,3S,SS)J-P-环丙基-5-0氟苯基)-漆唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-环丙基-5-对-曱苯基-口塞唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]已-3-基曱基]-酰胺；2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸KlS,3S,5S)-2-[5-(3-曱氧基-苯基)-噻哇-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；3-溴-N-{(lS，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2國曱基-噻峻匿4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-苯曱酰胺；喹啉-8-羧酸{(lS,3S，5S)-2-[5-(3画氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；*啉-8-羧酸"lS,3S,5S)-2-[5-(4-溴苯基)画2-曱基-噻唑画4画羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(3,5-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑—4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；喹啉-8-羧酸KlS，3S，5S)画2-[5-(2,3画二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑_4-羰基]—2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸"lS,3S，5S)画2-[5-(2,3-二氯-苯基)-2國曱基-噻唑_4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；壹啉-8-羧酸KlS，3S，5S)-2-[5-(3-溴-4-氟苯基)-2-曱基-噻口坐-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸KlS,3S,5S)匿2國[5-(3，4-二氟-苯基)-2-曱基-噻哇-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；夸啉-8-羧酸KlS，3S，5S)-2-[5-(3-氟-2-曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸((1S，3S，5S)國2-[5画(3,4-二氯-苯基)-2-曱基-噻哇-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己画3-基甲基}-酰胺；喹啉-8-羧酸((1S，3S,5S)画2-[5-(3，4-二曱基-苯基)-2-曱基一噻唑—4_羰基]—2_氮杂_双环[3丄0]己_3一基曱基}_酰胺；喹啉-8-羧酸KlS,3S，5S)-2-[5-(3-乙酰胺基-苯基)-2-曱基-噻唑—4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸((1S，3S,5S)-2-[5-(2-氯-6-氟苯基)画2-曱基-口塞哇-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸[(lS,3S，5S)-2-(2-曱基-5-苯基-瘗唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；喹啉_8-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；查啉-8-羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸[(lS，3S，5S)-2-(5-曱基-2-苯基-呋喃-3-羰基)-2-氮杂-双环[3,1.0]己-3-基甲基]-酰胺；奮啉-8-羧酸((1S,3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-蓬唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸{(lS,3S，5S)-2-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；p奎啉-8-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；2，3-二氢-噻吩并[3,4-b][l,4]二噁英-5-羧酸{(lS,3S，5S)-2-「5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]蓬唑-5國羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-二曱胺基-5-苯基-p塞哇—4-羰基)-2-氮杂画双环[3.1.0]己-3-基曱基]画酰胺；2-氯-苯并噻唑-4-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基—噻唑_4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；苯并噻唑-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；((1S,3S，5S)-3-[(5-溴画嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基}-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-曱酮;{(lS,3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基}画(2-曱基-5-间匿曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮;{(lS,3S,5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基}画[2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮；((1S,3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶匿2陽基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环L3.1.0]己-2-基}-[5-(3,5-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；"lS,3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-曱基]画2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基}-[5-(3，4画二氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-甲酮;mS，3S,5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2匿氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3,4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4匿基]-甲酮；"lS，3S,5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环「3丄0]己-2-基}-[5-(3,4-二甲基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-甲酮；{(lS,3S,5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2画基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基}-(2-曱基-5-苯基-噻唑國4-基)-甲酮；((1S,3S,5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[31.0]己-2-基}-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲西同；((1S,3S,5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-曱基]画2画氮杂画双环卩丄O]己-2-基}-[5-(3-氯苯基)-噻唑-4-基]-曱酮;{(lS，3S,5S)-3-[(5-溴-嘧。定-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基}-[5-(3-曱氧基-苯基)-噻唑-4-基]-曱酮；"lS，3S,5S)画3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-曱基]画2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3-氟-4匿曱基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基H(lS,3S,5S)-3-[(4-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基}-甲酮；4-胺基-2-([(lS，3S,5S)-2-(2画甲基-5画间画曱苯基-p塞唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-胺基}-嘧啶-5-腈；((1S,3S，5S)-3-[(4,6-二曱氧基-嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基}-(2-曱基-5-间-曱苯基-p塞唑-4-基)-曱酮；((1S，3S,5S)-3-[(5-乙基-嘧咬-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基}-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮；及苯并噁唑-4-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻。坐-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；其中上述清单的前89种化合物为特别优选。本发明的另一部^f分是式(I)和/或(Ia)化合物，及其药学上可接受的盐。"药学上可接受的盐"一词，指无毒性无才几或有才几酸和/或石威加成盐。可参考"石咸性药物的盐选4奪"，尸/z"環.(1986),33,201-217。在对化合物、盐、药物组合物、疾病或其类似事物使用复数形式的情况下，其亦意谓单一化合物、盐、疾病或其类似事物。式(I)和/或(Ia)化合物及其药学上可4妄受的盐可作为药剂-使用，例如呈药物组合物形式，供经肠或非经肠施用。本发明的进一步方面为含有至少一种^f艮据式(I)和/或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受载体物质的药物组合物。药物组合物的制造可以任何本领域技术人员所熟悉的方式达成(参阅，例如MarkGibson编辑的医药预调酉己与调配，IHS<呆1*集团，Englewood,CO,USA，2001;Remington,斜秀学与务，第20版，Philadelphia药学与科学学院)，其方式是致4吏所述的式(I)和/或(Ia)化合物及其药学上可纟妄受的盐，可选地并用其它治疗上有<介值的物质，伴随着适当无毒性惰性治疗上可兼容的固体或液体载体物质，及若需要则包含常用医药佐剂，成为盖伦施用形式。根据式(I)和/或(la)的化合物可用于制备药剂，且适用于预防或治疗疾病，选自包4舌心情恶劣病症，包4舌主要抑郁与循环精神病，情感神经官能症、所有类型的3喿狂抑郁病症、妄想、精神病症、精神分裂症、紧张性4青神分裂症、妄想的妄想狂、调节病症及人格病症的所有群集；情感分裂病症；焦虑病症，包4舌一^:4匕焦虑、迷乱性强迫病症、创伤后压力病症、恐惧发作、所有类型的恐怖焦虑与逃避；分离焦虑；所有精神活性物质使用、滥用、寻找及恢复；所有类型的心理或身体上瘾，分裂性病症，包括多重人才各征候簇与精神性记忆在夹失；性与生殖机能障碍；精神性才几能障碍与上瘾；对麻醉药的耐药性或断除麻醉药；增力。的麻醉危险、麻醉回应性；丘脑下部_肾上膽_才几能障碍；经4尤乱的生物学与约一天节#:;与疾病有关耳关的睡眠失调，例一中经病症，包才舌一申经病原性疼痛与不安宁扭卩部^正<夷簇；睡眠窒息；发作性睡病；慢性疲劳征候蔟；相关于精神病学病症的失眠症；所有类型的自发性失眠症与类睡症；睡眠-苏醒时间表病症，包括喷射迟延；在健康个体群中及在经神病学与神经病症中的所有痴呆症与认知机能障碍；老化的精神机能障碍；所有类型的记忆缺失；严重精神迟延；运动困只,与月几肉疾病；月几肉痉挛^j犬态、震颤、移动病症；自发性与药物所引致的运动困难；神经变性病症，包括亨丁顿氏、Creutzfeld-Jacob氏、阿耳滋海,默氏疾病及^土莱德、征候簇；肌萎缩性侧索硬化；巴金生氏病；Cushing氏征候簇；外伤性损伤；脊髓损伤；头部损伤；出生前后缺氧；听觉丧失；耳鸣；髓鞘脱失病；推骨与头侧神经疾病；目艮睛伤害；一见网月莫病；癫痫；发作病症；失神发4乍、复杂的部4分与全身4匕发作；Lennox-Gastaut4正4矣《美；偏头痛与头痛；疼痛病症；麻醉与止痛法；^t疼痛的增强或过度增大敏感性，例如痛觉过敏、灼痛及感觉异常；急性疼痛；灼伤疼痛；非常型面部疼痛；一中经病原性疼痛；背痛；复合区域性疼痛征候簇I与II;关节炎疼痛；运动伤害疼痛；牙痛；与感染有关耳关的疼痛，例,皮HIV;4匕学疗法后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；骨关节炎；与内脏疼痛有关的症状，例如刺激性肠4正候蔟；进食病症；糖尿病；毒性与代i射异常病症，包才舌大脑缺氧症、糖尿病患者的神经病及酒精中毒；食名炎、口木觉、进食或々欠用病症；体型病症，包4舌臆想、病；卩区口土/恶心；呕吐；胃运动困难；胃溃疡；Kallman氏征候簇(嗅觉缺失)；减弱的葡萄糖容许度；肠能动性运动困难；丘脑下部疾病；脑下垂体疾病；高热4美l臭、发热、发热发作、原发性生长缺陷；侏儒症；巨大畸形；肢端肥大病；嗜》成细胞腺瘤；催乳激素瘤；催乳激素过高症；脑部月中瘤、腺瘤；良性前列腺月巴大、前歹ij腺癌；子宫内膜、乳房、结肠癌；所有类型的丸机能障碍、生育力控制；生殖激素异常；热闪感觉；丘脑下部性腺机能减退、功能性或精神性停经；尿膀胱失禁；气喘；过4文反应；所有类型的皮肤炎、痤疮及嚢肿，皮脂腺才几能障碍；心血管病症；心脏与月申脏疾病、急寸生与郁血寸生心衰竭；低血压；高血压；脂血症障碍、血脂肪过多、胰岛素抗药性；尿滞留；骨质疏+〉症；心狡痛；心月几梗塞；节摔:不齐、冠状疾病、左心室月巴大；绝血性或出血性中风；所有类型的脑血管病症，包括蜘蛛爿莫下出血、绝血性与出血性中风及血管痴呆症；慢性肾衰竭及其它肾病；痛风；肾脏癌；尿失禁；及关于一般食欲素系统机能障碍的其它疾病。式(I)和/或(Ia)化合物特别适用于治疗以下疾病或病症，选自包4舌所有类型的睡眠病症、压力才目关4正<吳豸臭、精神活性物质使用与滥用、在健康个体群中及在精神病学与神经病症中的认知机能障碍、进食或々欠用病症。进食病症可被定义为包括代谢机能障碍；调节不良的食欲控制；强迫性肥胖；呕吐-善々几或神经性厌食。病理学上改变的食物#聂取可由于扰乱的食磁(对食物的吸引或反感)；经改变的能量平衡(摄耳又对消费)；食物质量的经扰乱认知(高脂肪或石友水化合物、高可口性)；经扰乱的食物取用性(未受限制的饮食或剥夺)或经瓦解的水平#f所造成。饮用病症包括在精神病学病症及所有其它类型的过量流体纟聂耳又上的剧渴。睡眠病症包括所有类型的类睡症、失眠症、发作性睡病及其它过度想睡病症、睡眠相关的力几紧张不足；不安宁扭卩部征4'美簇；睡眠窒息；喷射迟延征候簇；变换工作征候簇、经延迟或前进的睡眠期征候簇或与精神病学病症有关联的失眠。失眠症一皮定义为包纟舌与老<匕有关联的睡眠病症；'f曼性失眠症的间歇性治疗；爿犬况性暂时失眠症(#斤环境、噪音)，或由于压力、悲伤、疼痛或疾病所致的短期失眠症。失眠症亦包括压力相关征候蔟，包括外伤后压力病症，以及焦虑病症的其它类型与亚型，例》。一4殳4匕焦虑、迷舌L性强迫病症、恐惧发作及所有类型的恐怖焦虑与逃避；精神活性物质使用、滥用、寻找及恢复#皮定义为所有类型的心理或身体上瘾及其相关的耐药性与赖药性成^f分。认知机能障碍包括在所有类型的注意、学习与记忆功能上的不足，短暂地或'l"曼性地发生在正常、健康的年轻人、成人或老化个体群中，以及短暂地或'l"曼性；也发生在4青一申病、神经病、心血管及免疫病症中。在本发明的进一步优选实施方式中，式(I)和/或(la)化合物特别适用于治疗以下疾病或病症，选自包括睡眠病症，其包4舌所有类型的失眠症、发作性睡病及其它过度想睡病症、睡眠相关的力几紧张不足、不安宁扭卩部4正{夷簇、睡眠窒息、喷射迟延征候簇、变换工作征候簇、经延迟或前进的睡眠期4正4矣蔟或与精神病学病症有关联:的失眠症。在本发明的另一项优选实施方式中，式(I)和/或(Ia)4匕合物净争别适用于治疗以下疾病或病症，选自包4舌i人^口机能障碍，其包括在所有类型的注意、学习及记忆功能上的不足，短暂地或l曼性地发生在正常、健康的年轻人、成人或老化个体群中，以及短暂地或'隄性地发生在4青神病、碎申经病、心血管及免疫病症中。在本发明的另一项伊C选实施方式中，式(I)和/或(Ia)化合物特别适用于治疗以下疾病或病症，选自包括进食病症，其包括代谢机能障碍；调节不良的食名欠控制；强迫月巴胖；呕吐-善饥或神经性厌食。在本发明的另一项优选实施方式中，式(I)和/或(Ia)化合物特别适用于治疗以下疾病或病症，选自包括4青一申活性物质使用与滥用，其包括所有类型的心理或身体上瘾及其相关的耐药性与赖药性成份。本发明的进一步方面为一种制备式(I)和/或(Ia)化合物的方法。才艮据本发明式(1)和/或(Ia)的化合物可根据下文图式中所概述反应的一般顺序制成，其中A,B,n及R1均如关于式(I)的定义。所获得的化合物还可以本质上已知的方式转化成其药学上可4妄受的盐。一力殳而言，所有^f匕学專争变可4艮据如文献中所述的7>知标准才乘作法或如下文程序中所述进4亍。式(I)和/或(Ia)4匕合物的制备1)lJBHEt3严一已。C2。。^T\THF.f\TFA0口，-^YcC02Et^Wt，5^TCM1234D旧ALTHF,-78。CBoc5Dess-Martin过硤烷DCMBoc6PhCH2NH2W、NaBH(OAc)3gocDCM^NH2W圆，^Rl御'二鹏，1EtOH^TBTUgocg2)^^00",n589或B-A-COCIB10^式式(I)和/或(Ia)化合物的合成2-氮杂-双环[3丄0]己烷衍生物的制备以已知焦谷氨酸布t生物(1)的氮原子<吏用Boc2O的4呆护开始。内酰胺以例如超氢化物的还原作用，及以三氟醋酸酐的脱除，会造成二氢-p比p各(3)的形成，其可通过以例如二乙名辛与二碘曱烷的环丙烷化作用，被转移成为(4)。在低温下，以DIBAL的还原4乍用后，相应醇(5)以例如Dess-Martin过石典》克#1氧^匕成其相应的醛(6)。在(6)以苄胺，于还原剂例如三乙酰氧基硼氲4匕钠存在下的还原胺4匕作用后，千基经氢解作用净皮移除，而产生伯胺(8)。(8)以羧酸R1COOH，于4禺合^式剂例如TBTU存在下的酰4匕作用，会造成酰胺类(9)的形成，其在移除Boc-基团后，经酰胺偶合(例如B-A-COOH、TBTU或B-A-COC1),被转移成式(I)和/或(IaM匕合物。达成式(I)和/或(Ia)化合物的另一种途径以胺(8)4吏用三氟醋酸酐的<呆护开始，获纟寻酰胺类(11)，其以酸，例如HC1,在溶剂例如二噁烷中，进行Boc-去除保护。所获得的胺(12)可与羧酸B-A-COOH,于偶合试剂存在下，例如TBTU，或与氯化酰B-A-COC1,偶合成酰胺(13)。在以例如K2CO3,于MeOH/水混合物中的去除^f呆护后，获得胺类(14),其与羧酸R1COOH，于偶合试剂存在下，例如TBTU,4禺合成式(I),口/或(Ia)的化合物(10)。，,，"\^CF3BocTEA,DCMBocO.二噁烷PIO81112B-A-COOHH,w葡，，",3,R1C。OH^)Jl,1或B-A-COCIa人qOH20/J/leOHTBTUA^0OB1360°CB14610^式2:式(I)和/或(la)化合物的替代合成式(I)和/或(la)化合物，其中n等于0，可才艮据恩式j中所述途径的一种合成。自Boc-保护的化合物(8)开始，杂环基耳又代的化合物(15)可在与例如杂环基氯化物或溴化物，于石成存在下，例如K2CO3和/或DIPEA，在高温下的取代反应中获得。在Boc-保护基的酸催化移除后，式(I)和/或(la)的化合物(16)经与相应羧酸B-A-COOH,于偶合试剂例如TBTU存在下的酰胺偶合，或通过与氯化酰，例如B-A-COC1，于石威例如DIPEA存在下反应而获得。或者，4匕合物(14)可经与例如杂环基氯4匕物或溴^f匕物，于石成存在下，例如K2CO3和/或DIPEA,在高温下的取反应，纟皮转移成式(I)和/或(Ia)的化合物(16)。慰式3:式(I)和/或(Ia)化合物的替代合成法，其中n等于O,Ri表示杂环基，且X表示氯或溴式B-A-COOH的噻唑-4-羧酸衍生物例如根据^式4合成。通过二氯醋酸曱酯(I7;市购可4寻)与醛，于；烕例如叔-丁醇钾存在下的反应，获得3-氯-2-酉同基-丙酸酯衍生物(18)，其在与硫酰胺[R=(Ci-4)烷基或(C3-6)环烷基]的反应中被转变成2-烷基-或2-环烷基取代的遂唑衍生物(19)，或在与碌u脲(R=NR2R3)的反应中净皮專争变成2-胺基取代的噻唑衍生物(19)。酯官能团以例如NaOH的水溶液，在溶剂例如MeOH中的皂化作用，会造成所要的羧酸类(20，R=(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基或NR2R3)的形1)H卞2)B-A-COOHTBTU或B-A-COCIDIPEA二甲苯，A成。2-溴-噻唑衍生物(21)例如经相应2-胺基-噻唑衍生物(19，R=NH2)与亚硝酸异戊酯，于溴化铜(II)存在下反应而获得。酯书于生物(21)无论是通过(21)与胺类HNR2R3的反应，及后续皂化作用，一皮转移成2-胺基取代的p塞哇衍生物(22)，或通过与烷醇钠反应，及以氢氧化钠；容液的后续皂化作用，被转移成2-烷氧基取代的类似物(23)。此外，化合物(25),其在2-位置上为未经耳又代，经(21),于钯/炭存在下的氢化作用，及中间体酯(24)的后续皂化作用合成而得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>^式4:蓬唑-4-羧酸衍生物的合成，其中R为(Ci-4)烷基、(C3-6)环烷基或NR2R3，且R'为(Ci-4)烷基醛类B-CHO为市购可得，或可经文献上已知的程序合成，例如相应羧酸或其不同彩亍生物，以还原剂的还原作用，经相应腈的还原作用，或经千醇类及其杂环族类似物以氧化剂的氧化作用(例如J.March,葛爭才*化学，第4版，JohnWiley&Sons,第447-449，919-920及1167-1171页)。(C3-6)环烷基-硫酰胺可经(C3隱6)环烷基-羧酰胺以Lawesson氏^式剂的处J里合成而4寻。式R1-COOH羧酸类为市购可得，或本领域中所公知(文献例如WO2001/96302;T.Eicher,S.Hauptmann"杂环化学结构、反应、合成及应用"，第2片反2003,Wiley,ISBN978-3-527-30720-3)。式R1-COOH个;亍生物，其中R1为苯并[1，4]噁噪，例如根据^乂5合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>5:苯并[1，4]噁。秦-羧酸衍生物的合成经3-硝基水杨酸酯(市购可得)在MeOH中的氢4匕作用，获得3-胺基-2-羟基-苯曱酸曱酯(28,Ra=COOMe,Rb=H)。区域异构物(28,Ra=H，Rb=COOMe)为经市购可得的3-羟基胺基苯甲酸以(三曱基硅烷基)重氮曱烷的酯化作用合成而得。一种或另一种胺基-羟基-苯曱酸(28)以氯^匕氯乙酰，于碱例如K2CO3存在下的环4匕作用，会导致3-酮基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪衍生物(29),其以NaBH4，于三氟化硼乙醚4匕物存在下，被还原成3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪衍生物(30)。化合物(30)可在氮原子上，以*典4匕曱》克，于石威存在下，侈'J^口K2C〇3,在；容剂<列长口DMF中》克基4匕，获4寻相应类似物(31)。经相应酯书亍生物(30或31)以NaOH,在溶剂混合物例如水/EtOH中的皂化作用，可获所要的S臾类(32、33、34或35)。式Ri-COOH衍生物，其中Ri为色满，例如根据慰M:6合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>色满-羧酸衍生物的合成色满-5-羧酸衍生物的合成以3-羟基-苯曱酸曱酯(36;市购可得)以炔丙基溴，于K2CO3存在下的烷基化作用开始，获得苯基醚(37),其通过在N，N-二乙基苯胺中加热至回流，被环化成色原烯衍生物(38)。使此羧酸酯皂化，其方式是(38)以NaOH,在MeOH与水中处理，并使所获得的色原烯书于生物(39)氢化，而得所要的酸(40)。其相应的色满-8-羧酸衍生物以下述方式合成，4-色满酮(41;市购可4寻)以4辛，在醋酸中的还原作用，与中间体色满衍生物(42)以n-BuLi的后续邻位-金属化作用，及以二氧化^友的捕获，而得所要的酸(43)。式R1-COOH书亍生物，其中R1为咪唑并[2，l-b]pl唑，例如根据^m:7中所示不同途径的一种合成。途径A:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>^式7:咪唑并p,l-b]p塞唑-羧酸书f生物的合成，其中R为曱基或乙基，Ra为氢或曱基，Rb为氢或曱基4要照途径A，咪唑并[2,l-b塞唑-羧酸书于生物自2-氯-3-酮基-丁酸甲酯(44;市购可得)开始，通过与石克脲，在溶剂中，例如EtOH,于高温下反应合成而得。使所获得的胺基-p塞唑(45)经溴乙醛二乙基缩醛，于酸例如浓盐酸存在下的烷基化作用与后续环化作用，而纟皮转化成咪唑并[2，l-b]p塞唑书亍生物(46)。经(46)以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中的急化作用，获得所要的酸类(47)。或者(途径B),口米唑书卞生物(48)可通过以溴乙醛二烷基缩醛衍生物，于碱例如乙醇钠存在下的烷基化作用，一皮转移成缩醛(49)。在酸性条件(例如盐酸水;容液)下的环作用，及中间体(50)以例如氯化石粦酰的脱水作用，会导致酯(51),其经以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中的皂4匕作用，净皮4争变成所要的酸(52)。于又一个替代程序(途径C)中，使相应胺基-噻唑(53;市购可得)通过与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在溶剂例如曱苯中一起力口热(53),而被转化成曱脒衍生物(54)。在以溴醋酸乙酯的烷基化作用后，4吏相应溴化口塞唑(55)以DBU环化，而产生酯(56),其以例如NaOH,在溶剂例如THF与MeOH中寻皮皂化成所要的酸(57)。最后，途径D以2-胺基-噻唑使用3-溴-l,l，l-三氟丙酮的烷基化作用开始，而产生三氟甲基-取代的咪唑并[2,l-b]漆唑书亍生物(59),其通过与氯化石粦酰，在溶剂例如DMF中反应，而净皮曱酰基化成醛(60)。通过醛(60)以亚氯酸钠的氧化作用，获得所要的咪唑并[2,l-bp塞唑-羧酸(61)。以类似方式，使市购可得的经氯化醛(60，被Cl而非CF3取代)氧化成其相应的酸。式R1-COOH书f生物，其中R1为苯并唑，可以例如根据恩式S中所示的途径合成。C02HCQ2H^式&苯并唑-羧酸*f生物的合成，其中R为曱基或乙基，且Ra为氢或曱基通过3-胺基柳酸(62)与相应原酸酯衍生物的反应，可获得所要的苯并唑-7-羧酸衍生物(63)。反应可经添加酸例如PTSA催化。相应苯并唑-4-羧酸布亍生物可以类似方式，自2-胺基-3-羟基-苯曱酸开始而合成。式R1-COOH书亍生物，其中R1为苯并漆唑，可以例如根据^m;9中所示的途径合成。<image>imageseeoriginaldocumentpage93</image>通过3-胺基-苯甲酸甲酯(64)与硫基氰酸钾的反应，获得相应硫脲衍生物(65)，其可通过以氧化剂，例如溴，在酸例如醋酸中处理，而一皮环4匕成2-胺基-苯并p塞唑书亍生物(66)。胺基可以例如亚硝酸异戊酯移除，而得酉旨书亍生物(67),其以石成，例如氢氧4匕钠，在溶剂或溶剂的混合物，例如水、MeOH及THF中，净皮急4匕成酸书f生物(68)。式R1-COOH书亍生物，其中R1为经耳又4戈的苯并呋喃，可以例如才艮据^式中所示的途径合成。<image>imageseeoriginaldocumentpage93</image>^式苯并呔喃-羧酸+'于生物的合成，其中X为氟或溴经相应3-羟基-苯曱酸衍生物(69)的酸催化酯化作用，获4f酚类(70)，其可以例如3-溴丙烯，于石咸存在下，例^口K2CO3,在〉容剂例^口丙酮中#皮丈希丙基4匕。相应丈希丙基醚衍生物(71)可经加热至高温(例如190°C)而被重排成化合物(72)，其可通过以臭氧处理，及以例如硫化二甲烷的还原性处理，而一皮环化成(73)。在高温下的酸催化(例如PTSA)月兌水作用后，获苯并p夫喃衍生物(74)，其可以石成，例如氢氧化钠，在溶剂或溶剂混合物，例如水与MeOH中，#皮皂4匕成酸类(75)。无i仑4可时式(I)〗匕合物以对映异构体的混合物形式获得，对映异构体可使用本领域技术人员已知的方法分离例如经非对映异构盐的形成与分离，或经HPLC,于手寸生固定相上，例如RegisWhelk-Ol(RR)(l(H效米)斗主、DaicelChiralcelOD-H(5-10微米)柱或DaicelChiralPakIA(10微米)或AD-H(5微米)柱。手性HPLC的典型条件为洗脱剂A(EtOH，于胺存在或不存在下，例如TEA、二乙胺)与洗脱剂B(己烷)的恒定组成混合物，在0.8至150毫升/分钟的流率下。实验部分缩写(于本文及在前文i兌明中使用)Boc一又-丁氧#炭基BSA牛血清白蛋白CHO中国仓鼠卵巢cone.浓d天DBU1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7画烯DCM二氯曱烷DIBAL氢4匕二异丁基铝DIPEA二异丙基乙胺DMAP4-二甲胺基p比口定DMFN,N-二曱基曱酰胺eq当量ES电子喷雾ether乙醚EtOAc醋f复乙酉旨EtOH乙醇FCS胎牛血清FLIPR焚光成像板读取器h小时HBSSHank氏平#f盐溶'液HEPES4-(2-羟乙基)-六氢吡。秦-1-乙烷石黄酸HPLC高效液相层一斤法LC液相层析法M体积摩尔浓度MeOH曱醇min分钟MS质量光i普学prep.制备PTSA只于-曱苯石黄酸单水合物RT室温sat饱和tR滞留时间TBME叔-丁基曱基醚TBTU四氟硼酸O-苯并三唑-l-基-N，N,N',N'-四曱基TEA三乙胺TFA三氟醋酸TFAA三氟醋酸酐THF四氢吹喃I-化学下述实例说明本发明药理学活性化合物的制备，但完全不限制其范围。所有温度以°C表示。化合物通过如下鉴定1H-NMR:300MHzVarianOxford或400MHzBrukerAvarice;化学位移以相对于所<吏用溶剂的ppm表示；多重性s-单重峰，d-二重峰，t:三重峰，q-四重峰，m二多重峰，b二宽广，偶合常数以Hz表示；LC-MS:具有DAD与MS侦测(MS:Finnigan单一四才及)的Agilent1100系歹'J;柱(4.6x50毫米，5微米)ZorbaxSB-AQ，ZorbaxExtendC18或WatersXBridgeC18;条件(若未另外表述，则使用酸性梯度液)碱性洗脱剂A:MeCN,洗脱剂B:在7Jc中的浓NH3(LO毫升/升)，5%至95%CH3CN，流速4.5毫升/分钟；酸性洗脱剂A:MeCN,洗脱剂B:在水中的TFA(0.4毫升/升)，5%至95%CH3CN,流速4.5毫升/分钟；tR以分钟表示；使用RP-q8为基础的柱，使用MeCN/水梯度液与曱酸或氛添力口齐'j。NMR测量4吏用BmkerAvance4004义器进4亍；化学位移以相对于所4吏用溶剂的ppm表示；多重性s:单重峰，d二二重峰，1=三重峰，m-多重峰，b:宽广，偶合常凄大以Hz表示。具体实施例方式A.前体与中间体的制备A.l蓬哇-4-羧酸f汴生物的合成A丄l3-氯-2-酮基-丙酸酯衍生物的合成(一般程序)将相应醛(338毫摩尔，1.0当量)与二氯醋酸曱酯(338毫摩尔，1.0当量)在THF(100毫升)中的溶液，逐滴添加至KOtBu(335毫摩尔，1.0当量)在THF(420毫升)中的冷(-60°C)悬浮液内。4小时后，使混合物达到室温，搅拌过夜，并于真空中浓缩。添力口DCM与冰冷水，分离液层，并以DCM萃耳又两次水层。将合并的有才几层以冰冷水与盐水洗涤，以MgS04脱水干燥，并在真空中浓缩，获4寻所要的3-氯-2-酮基-丙酸酯衍生物，使用其而无需进一步纯化。3-氯-2-酮基-3-间-甲苯基-丙酸甲酯通过3-甲基-苯曱醛与二氯醋酸甲酯的反应制成。3-氯-2-酉同基-3-对-曱苯基-丙酸曱酯通过4-曱基-苯甲醛与二氯醋酸甲酯的反应制成。3-氯-3-(3-曱氧基-苯基)-2-酮基-丙酸曱酯通过3-曱氧基-苯曱醛与二氯-醋酸曱酉旨的反应制成。3-氯-3-(2-氟苯基)-2-酮基-丙酸曱酯通过2-氟-苯曱醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯-3-(3-氟苯基)-2-S同基-丙酸甲酯通过3-氟-苯曱醛与二氯醋酸曱酯的反应制成。3-氯-3-(4-氟苯基)-2-酮基-丙酸曱酯通过4-氟-苯曱醛与二氯醋酸曱酯的反应制成。3-氯-3-(3-氯苯基)-2-酮基-丙酸曱酯通过3-氯-苯甲醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯-2-酮基-3-(2-三氟曱基-苯基)-丙酸曱酯通过2-三氟甲基-苯曱醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯-2-酮基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸曱酯通过3-三氟曱基-苯甲醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯通过3,4-二曱基-苯曱醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯-3-(2，3-二曱基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯通过2,3-二曱基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。3-氯-3-(2，4-二曱基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯通过2，4-二曱基-苯曱醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯-3-(3，5-二甲基-苯基)-2-酮基-丙酸曱酯通过3,5-二曱基-苯曱醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-(3-溴-4-氟苯基)-3-氯-2-酮基-丙酸甲酯通过3-溴-4-氟-苯曱醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯-3-(3,4-二氯-苯基)-2-酮基-丙酸甲酉旨通过3,4-二氯-苯曱醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯-3-(3，4-二、氟-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯通过3,4-二氟-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。3-氯-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-酮基-丙酸曱酯通过3-氟-4-曱基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。3-氯-3-(3-氟画5-三氟曱基-苯基)-2画酮基画丙酸甲酯通过3-氟-5-三氟曱基-苯曱醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯-3-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-酮基-丙酸曱西旨通过3-氟-2-曱基-苯曱醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。3-氯-2-酮基-3-苯基-丙酸曱酯通过苯曱醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。3-(4-溴苯基)-3-氯-2-酮基-丙酸曱酯通过4-溴-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。3-氯-3-(2，3-二氯-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯通过2,3-二氯-苯曱醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。3-氯-3-(3-硝基-苯基)-2-酮基-丙酸曱西旨通过3-硝基-苯曱醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。3-氯-3-(2-氯-6-氟苯基)-2-酮基-丙酸曱酯通过2-氯-6-氟-苯甲醛与二氯-醋酸曱酯的反应制成。A丄2漆哇-4_羧酸曱酯衍生物的合成(一般程序)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>将硫基乙酰胺(132毫摩尔，1.0当量)在MeCN(250毫升)中的溶液添力口至相应3-氯-2-酮基-丙酸西旨衍生物(132毫摩尔，1.0当量)与分子筛(4A，12克)在MeCN(60毫升)中的混合物内。搅拌5小时后，4吏混合物在水浴中冷却，并滤出所获得的沉淀物。将残留物以冷MeCN洗涤，干燥，溶于MeOH(280毫升)中，并在50°C下搅拌6小时。于真空中移除溶剂，而得所要的噻唑衍生物，其为白色固体。2-曱基-5-间-甲苯基-瘗唑-4-羧酸甲酯通过3-氯-2-酮基-3-间-曱苯基-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.94分钟；[M+H]+=248.0.5-(3-氟苯基)-2-曱基-漆唑-4-羧酸甲西旨通过3-氯-3-(3-氟苯基)-2-酮基-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR二0.91分钟；[M+H]+=252.1.5-(4-氟苯基)-2-曱基-漆唑-4-羧酸甲酉旨通过3-氯-3-(4-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。1H-NMR(CDCl3):5=2.75(s，3H);3.84(s，3H);7.10(m，2H);7.47(m,2H).2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯通过3-氯-3-(3-三氟曱基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC画MS:tR=0.98分4中；[M+H]+=302.2.2-曱基-5-(2-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯通过3-氯-3-(2-三氟曱基-苯基)-2-酮基-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.94分钟；[M+H]+=302.3.5-(3-氯苯基)-2-甲基-漆唑-4-羧酸曱酯通过3-氯-3-(3-氯苯基)-2-酮基-丙g交曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.95分钟；[M+H]+=268.0.5-(3，4-二曱基-苯基)-2-曱基-漆唑-4-羧酸曱酯通过3-氯-3-(3,4-二甲基-苯基)-2-酮基-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.96分钟；[M+H]+=262.3.2-甲基-5-苯基-漆唑-4-羧酸甲酉旨通过3-氯-2-酉同基-3-苯基-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.87分钟；[M+H]+=234.3.5-(4-溴苯基)-2-甲基-噢哇-4-羧酸曱酯通过3-(4-溴苯基)-3-氯-2-酮基-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR二0.95分4中；[M+H]+=312.1.5-(2，3-二氯-苯基)-2-甲基-塞哇-4-羧酸甲酉旨通过3-氯-3-(2，3-二氯-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.97分钟；[M+H]+=302.2.5-(2，3-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸曱酯通过3-氯-3-(2,3-二曱基-苯基)-2-酮基-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.95分钟；[M+H]+=262.3.5-(3-氟-2-曱基-苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羧酸甲酉旨通过3-氯-3-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-酮基-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.93分钟；[M+H]+=266.3.5-(3-溴-4-氟苯基)-2-曱基-蓬唑-4-羧酸甲酯通过3-(3-溴-4-氟苯基)-3-氯-2-酮基-丙酸甲酯与疏基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.95分钟；[M+H]+=330.2.5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噢唑-4-羧酸曱酯通过3-氯-3-(3,4-二氯-苯基)-2-酮基-丙酸曱酯与疏基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.99分钟；[M+H]+=302.2.5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噢唑-4-羧酸甲酉旨通过3-氯-3-(3,4-二氟-苯基)-2-酮基-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.92分钟；[M+H]+=270.3,5-(3-氟-4-曱基-苯基)-2-甲基-瘗峻-4-羧酸甲酯通过3-氯-3-(3-氟-4-曱基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=1.00分钟；[M+H]+=266.0.5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-蓉唑-4-羧酸甲酯通过3-氯-3-(3,5-二曱基-苯基)-2-酮基-丙酸曱酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.97分钟；[M+H]+=262.3.5_(3_氟_5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羧酸曱酯通过3-氯-3-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=1.03分钟；+=319.8.5-(2，4-二曱基-苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羧酸甲酯通过3-氯-3-(2,4-二曱基-苯基)-2-S同基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.96分钟；[M+H]+=262.3.5-(2-氯-6-氟苯基)-2-曱基-嚷唑-4-羧酸甲酯通过3-氯-3-(2-氯-6-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酉旨与石克基乙酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.92分钟；[M+H]+=286.2.2-甲基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯通过3-氯-3-(3-石肖基-苯基)-2-酉同基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC画MS:tR=0.94分钟；[M+H]+=279.3.A.1.32-环丙基-噢唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成环丙烷碳石危代酸酰胺的合成将2,4-双-(4-甲氧苯基)-l,3-二硫-2,4-二磷丁环2,4-二硫化物(Lawesson试剂，173毫摩尔)添力口至环丙烷羧酰胺(173毫摩尔)与Na2C03(173毫摩尔)在THF(750毫升)中的混合物内。将反应混合物于回流下4觉拌3小时，在真空中浓缩，并以醚(500毫升)与水(500毫升)#希释。分离液层，且以醚(250毫升)萃耳又水层。将合并的有4几层以盐水(100毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，并于真空中浓缩，获得粗产物，j吏用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO画d6):5=0.81-0.88(m,2H);0.96-1,00(m,2H);2.00(tt,J=8.0Hz,J=4.3Hz,1H);9.23(bs,1H);9.33(bs，1H).2-环丙基-噻唑-4-羧酸曱酯衍生物的合成(一般程序)s将环丙烷碳硫代酸酰胺(33.9毫摩尔，1.0当量)在MeCN(45毫升)中的；容液，添力口至相应3-氯-2-酮基-丙酸酯衍生物(33.9毫摩尔，1.0当量)与NaHCO3(102毫摩尔，3.0当量)在MeCN(45毫升)中的混合物内。于室温下4觉4半2天后，在真空中浓缩混合物，并以EtOAc(l50毫升)与水(150毫升)稀释残留物。分离液层，且以EtOAc(100毫升)萃取水层。将合并的有机层以盐水(100毫升)洗涤，以MgSO4"充水干纟喿，并在真空中浓缩。^使残留物容于MeOH(70毫升)中，并以浓H2SO4(0.18毫升)处理。将混合物在60°C下搅拌16小时，并于真空中浓缩，获得相应粗产物，<吏用其而无需进一步纯化。2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸曱酯通过3-氯-2-酮基-3-苯基-丙酸甲酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应制成。LC-MS:tR=0.99分钟；[M+H]+=260.5.2-环丙基-5-(2-氟苯基)-噢唑-4-羧酸甲酉旨通过3-氯-3-(2-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应制成。LC-MS:tR=1.00分钟；[M+H]+=278.3.2-环丙基-5-(3-氟苯基)-蓬哇-4-羧酸曱酯通过3-氯-3-(3-氟苯基)-2-酮基-丙酸曱酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应制成。LC-MS:tR=1.02分钟；[M+H]+=278.0.2-环丙基-5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯通过3-氯-3-(4-氟苯基)-2-酮基-丙酸曱酯与环丙烷碳辟l代酸酰胺的反应制成。LC-MS:tR=1.01分钟；[M+H]+=278.3.2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-蓉唑-4-羧酸曱酯通过3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-酮基-丙酸曱酯与环丙烷碳石克代酸酰胺的反应制成。LC-MS:tR=1.07分钟；+=328.2.2-环丙基-5-对-曱苯基-瘗哇-4-羧酸甲酯通过3-氯-2-酮基-3-对-曱苯基-丙酸甲酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应制成。LC-MS:tR:1.04分钟；[M+H]+=274.4.2-环丙基-5-(3-氟-4-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸曱酯通过3-氯-3-(3-氟-4-曱基-苯基)-2-酮基-丙酸曱酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应制成。LC-MS:tR=1.06分钟；+=292.1.A.l.42-胺基-嚷唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般程序)<image>imageseeoriginaldocumentpage109</image>将相应3-氯-2-酮基-丙酸酯衍生物(22.1毫摩尔，1.0当量)在丙酮(25毫升)中的溶液，添加至石危脲(22.1毫摩尔，1,0当量)在丙酮(45毫升)中的悬浮液内。将混合物力口热至STC(浴温)，纟觉4半24小时，并浓缩至一半体积。过滤所获得的悬浮液，并将残留物以丙酮洗涤。于干燥后，获得所要的胺基-噻唑衍生物，其为固体。2-胺基-5-间-甲苯基-噢唑-4-羧酸甲酯通过3-氯-2-酮基-3-间-甲苯基-丙酸曱酯与石克脲的反应制成。LC画MS:tR=0.78分钟；[M+H]+=249,0.2-胺基-5-(3-氟苯基)-噢唑-4-羧酸曱酯通过3-氯-3-(3-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫脲的反应制成。LC-MS:tR=0.78分钟；[M+H]+=252.9.2-胺基-5-(2-氟苯基)-遙哇-4-羧酸甲西旨通过3-氯-3-(2-氟苯基)-2-酮基-丙酸曱酯与硫脲的反应制成。LC-MS:tR=0.76分钟；[M+H]+=253.2.2-胺基-5-(4-氟苯基)-蓬唑-4-羧酸曱酯通过3-氯-3-(4-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫脲的反应制成。LC-MS:tR=0.75分4中；[M+H]+=253.2.2-胺基-5-(3-曱氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯通过3-氯-3-(3-曱氧基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫脲的反应制成。LC-MS:tR=0.75分钟；[M+H]+=265.3.2-胺基-5-(3-氯苯基)-蓉唑-4-羧酸甲酉旨通过3-氯-3-(3-氯苯基)-2-酮基-丙酸曱酯与硫脲的反应制成。LC-MS:tR=0.82分钟；[M+H]+=269.2.2-胺基-5-(3-三氟甲基-苯基)-缘唑-4-羧酸甲酯通过3-氯-3-(3-三氟甲基-笨基)-2-酮基-丙酸曱酯与硫脲的反应制成。LC-MS:tR^0,86分钟；[M+H]+=303.3.2-胺基-5-苯基-漆唑-4-羧酸甲酯通过3-氯-2-酮基-3-苯基-丙酸曱酯与硫脲的反应制成。LC-MS:tRU7分钟；[M+H]+=235.1.A.l.52-溴-蓉唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般程序)于15°C及氮大气下，将相应2-胺基-噻唑-4-羧酸曱酯(7.10毫摩尔)分次添力口至CuBr2(7.10毫摩尔)与亚石肖酸异戊酉旨(10.6毫摩尔)在MeCN(30毫升)中的混合物内。将混合物于15。C下搅拌20分钟，在40。C下30分钟，并于65。C下90分钟。在真空中移除溶剂，且将粗产物无论是通过快速层析纯化(DCM/MeOH或EtOAc/庚烷)，或4吏用其而无需进一步纯化。2—溴-5-间-甲苯基-噢唑-4-羧酸甲酯通过2-胺基-5-间-曱苯基-p塞唑-4-羧酸曱酯与CuBr2及亚竭酸异戊酯的反应制成。LC-MS:tR=1.01分钟；「M+H]+=311.8.2-溴-5-(2-氟苯基)-蓉哇-4-羧酸曱酯通过2-胺基-5-(2-氟苯基)-蓉唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应制成。LC-MS:tR=0.96分钟；+=316.1.2-溴-5-(3-氟苯基)-瘗嗤-4-羧酸曱酯通过2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧S臾曱酯与CuBr2及亚确酸异戊酯的反应制成。LC-MS:tR=1.08分钟；+=316.0.2_溴-5-(4-氟苯基)-瘗嗤-4-羧酸曱酯通过2-胺基-5-(4-氟苯基)-瘗唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应制成。LC-MS:tR=0.97分钟；+=316.1.2-溴-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯通过2-胺基-5-(3-曱氧基-苯基)-瘗唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝-酸异戊酯的反应制成。LC-MS:tR=0.97分钟；[M+H]+=328.2.2-溴-5-(3-氯苯基)-瘗喳-4-羧酸甲酯通过2-胺基-5-(3-氯苯基)-瘗唑-4-羧酸曱酯与CuBr2及亚硝酸异戊酉旨的反应制成。LC-MS:tR=1.00分钟；+=332.2.2-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯通过2-胺基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羧酸曱酯与CuBr2及亚硝酸异戊酉旨的反应制成。LC-MS:tR=1.03分钟；[M+H]+=366.2.2-溴-5-苯基-嗜唑-4-羧酸甲酯通过2-胺基-5-苯基-噻唑-4-羧酸曱酯与CuBr2及亚贿酸异戊酯的反应制成。LC-MS:tR=1.07分钟；[M+H]+=297.9.A.1.6在2号位上缺乏取代基的噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般程序)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>将相应2_溴-漆唑-4-羧酸曱西旨(3.17毫摩尔)在EtOH(20毫升)中的溶液/悬浮液，添加至Pd/C(600毫克，10%)在EtOH(20毫升)中的悬浮液内，并于氢大气(1巴)下搅拌18小时。在经过硅藻土过滤并移除溶剂后，获得所要的产物，<吏用其而无需进一步纯化。5-间-甲苯基-漆唑-4-羧酸甲酉旨通过2-溴-5-间-曱苯基-p塞唑-4-羧酸曱酯的氢化作用制成。LC-MS:tR=0.90分钟；[M+H]+=233.9.5-(2-氟苯基)-噢哇-4-羧酸曱酯通过2-溴-5-(2-氟苯基)-瘗唑-4-羧酸曱酉旨的氢化作用制成dLC-MS:tR=0.91分4中；[M+H]+=238.0.5-(4-氟苯基)-瘗喳-4-羧酸甲酉旨通过2-溴-5-(4-氟苯基)-p塞唑-4-羧酸曱酯的氢化作用制成。LC-MS:tR=0.92分4中；[M+H]+=238.1.5-(3-曱氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯通过2-溴-5-(3-曱氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸曱酯的氢化作用制成。LC-MS:tR=0.92分钟；[M+H]+=250.1.5-(3-氯苯基)-漆唑-4-羧酸甲酯通过2-溴-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸曱酯的氢化作用制成。LC-MS:tR=0.91分钟；[M+H]+=253.9.5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯通过2-溴-5-(3-三氟曱基-苯基)-瘗唑-4-羧酸曱酯的氢化作用制成。LC-MS:tR=0.99分钟；[M+H]+=288.0.A.1.75-(3-胺基-苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羧酸曱酯的合成将铁粉(53.7毫摩尔)添加至2-曱基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-4-羧酸曱酯(44.1毫摩尔)与氯化铵(221毫摩尔)在EtOH(100毫升)与水(50毫升)混合物中的悬浮液内。将混合物于80°C下搅拌4小时，添加铁粉(53.7毫摩尔)，并持续加热另外3小时。于添加第三份铁粉(26.8毫摩尔)后，将混合物在80°C下再力口热3小时，冷却至室温，以DCM稀释，并经过石圭藻土过滤。将残留物以DCM与水洗涤，且于真空中浓缩滤液。添力。々包和NaHCO3水溶液与DCM,并分离液层。将有才几层以水洗涤，以MgS04脱水干燥，并在真空中浓缩，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.67分钟；[M+H]+=249.4.A.1.85-(3-甲烷磺酰基胺基-苯基)-2-曱基-漆唑-4-羧酸甲S旨的合成将氯化曱烷石黄酰(5.27毫摩尔)与4-甲基吗啉(4.86毫摩尔)连续添加至5-(3-胺基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯(4.05毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液内。于搅拌2小时后，添加,分离、液层，并以DCM萃耳又一次水层。^夸合并的有机层以柠檬酸(在水中的10%溶液)洗涤，以MgS04M^水干燥，并在真空中浓缩，获4寻；組产物，<吏用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.84分钟；[M+H]+=327.2.A丄95-(3-乙酰胺基-苯基)-2-曱基-遂唑-4-羧酸甲酯的合成一夸三乙胺(14.2毫摩尔)与DMAP(4.05毫摩尔)连续添加至5-(3-胺基-苯基)-2-曱基-蓬唑-4-羧酸曱酯(4.05毫摩尔)在醋酸酐(25毫升)中的溶液内。于搅拌30分钟后，添力口EtOAc与水，分离液层，并以EtOAc萃耳又一次水层。将合并的有4几层以々包和NH4Cl水溶液、々包和NaHCO3水溶液及水洗涤，以MgS04脱水干燥，并在真空中浓缩，获得粗产物，将其以醚稀释。过滤所获得的悬浮液。将残留物以醚洗涤，并于真空中干燥，获得所要的产物，佳_用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.81分钟；[M+H]+=291.3.A.1.10遙唑-4-羧酸f;t生物的合成(一般禾呈序)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>将相应噻唑-4-羧酸酯(96.2毫摩尔)在THF(150毫升)与无论是MeOH或异丙醇(50毫升)混合物中的溶液以NaOH水溶液(1.0M，192毫升)处理。于4觉拌3小时后，形成白色悬浮液，并在真空中移除有才几挥发性物质。将残留混合物以水(100毫升)稀释，在冰浴中冷却，且经添加HC1水溶液(1.0M)使其呈酸性(pH=3-4)。将此悬浮液过滤，并以冷水洗涤残留物。于干燥后，获得所要的酸，其为白色固体。2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸通过2-甲基-5-间-曱苯基-p塞唑-4-羧酸曱酯的急化作用制成。LC-MS:tR=0.83分钟；[M+H]+=234.0.5-(3-氟苯基)-2-甲基-噢唑-4-羧酸通过5-(3-氟苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.82分钟；[M+H]+=238.1.5-(4-氟苯基)-2-曱基-漆唑4-羧酸通过5-(4-氟苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。1H画NMR(DMSO-d6):5=2.67(s，3H);7.27(m，2H);7.53(m，2H);12.89(宽广s，1H).2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸通过2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-p塞唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.88分钟；[M+H]+=288.0.2-曱基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸通过2-曱基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.84分钟；[M+H]+=288.3.5-(3-氯苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羧酸通过5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.84分钟；[M+H]+=254.0.5-(3，4-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸通过5-(3,4-二曱基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.86分钟；[M+H]+=248.3.2-胺基-5-间-甲苯基-蓉哇-4-羧酸通过2-胺基-5-间-甲苯基-瘗唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.65分钟；[M+H]+=235.0.2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸通过2-胺基-5-(3-氟苯基)-p塞唑-4-羧酸曱S旨的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.62分钟；[M+H]+=239.1.2-溴-5-间-甲苯基-噢唑-4-羧酸通过2-溴-5-间-曱苯基-卩塞唑-4-羧酸甲酉旨的皂化作用制成。LC-MS(石威性)tR=0.57分钟；[M+H]+=297.8.2-曱基-5-苯基-噻唑-4-羧酸通过2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC匿MS:tR=0.77分钟；[M+H]+=220.3.5-(4-溴苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羧酸通过5-(4-溴苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.85分钟；[M+H]+=298.2.5-(2，3-二氯-苯基)-2-曱基-瘗唑-4-羧酸通过5-(2，3-二氯-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.86分钟；[M+H]+=288.2.5-(2，3-二曱基-苯基)-2-甲基-漆唑-4-羧酸通过5-(2，3-二甲基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酉旨的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.84分钟；[M+H]+=248.3.5-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-曱基-噢唑-4-羧酸通过5-(3-氟-2-曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0,83分钟；[M+H]+=252.2.5-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4类酸通过5-(3-溴-4-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯的急化作用制成。LC-MS:tR=0.86分钟；[M+H]+=316.2.5-(3，4-二氯-苯基)-2-曱基-塞唑-4类酸通过5-(3,4-二氯-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.88分钟；[M+H]+=288.2.5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羧酸通过5-(3,4-二氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.82分钟；[M+H]+=256.3.5_(3_氟-4-曱基-苯基)-2-曱基-鐾哇-4-羧酸通过5-(3-氟-4-曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.89分钟；[M+H]+=252.0.5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-蓉唑-4-羧酸通过5-(3,5-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酉旨的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.86分钟；[M+H]+=248.3.5-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-2-曱基-噢唑-4-羧酸通过5-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.94分钟；[M+H]+=306.0.5-(2，4-二曱基-苯基)-2-曱基-漆唑-4-羧酸通过5-(2,4-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.85分钟；[M+H]+=248.3.5-(2-氯-6-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸通过5-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.82分钟；[M+H]+=272.2.5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸通过5-(2-氟苯基)-瘗唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS:tR二0.80分钟；[M+H]+=224.1.5_(3_甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸通过5-(3-曱氧基-苯基)-瘗唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.81分钟；[M+H]+=236.1.5-(3-氯苯基)-蓬唑-4-羧酸通过5-(3-氯苯基)-瘗唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.85分钟；[M+H]+=240.0.5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸通过5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸曱S旨的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.89分钟；[M+H]+=274.0.5-(4-氟苯基)-蓬唑-4-羧酸通过5-(4-氟苯基)-p塞唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.80分钟；[M+H]+=224.1.5-(3-甲烷磺酰基胺基-苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羧酸通过5-(3-曱烷磺酰基胺基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酉旨的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.77分钟；[M+H]+=313.2.5-(3-乙酰胺基-苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羧酸通过5-(3-乙酰胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.74分钟；[M+H]+=277.2.2-环丙基-5-苯基-噢唑-4-羧酸通过2-环丙基-5-苯基,塞唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC画MS:tR=0.91分钟；[M+H]+=246.4.2-环丙基-5-(2-氟苯基)-蓬唑-4-羧酸通过2-环丙基-5-(2-氟苯基)-瘗唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.91分钟；[M+H]+=264.3.2-环丙基-5-(3-氟苯基)-漆唑-4-羧酸通过2-环丙基-5-(3-氟苯基)-嗥唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.92分钟；[M+H]+=264.0.2-环丙基-S-(4-氟苯基)-噢唑-4-羧酸通过2-环丙基-5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.88分钟；[M+H]+=264.0.2-环丙基-5-(3-三氟曱基-苯基)-瘗唑-4-羧酸通过2-环丙基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR二1.00分钟；[M+H]+=314.3.2-环丙基-5-对-甲苯基-蓬唑-4-羧酸通过2-环丙基-5-对-曱苯基-噢唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.91分4中；[M+H]+=260.0.2-环丙基-5-(3-氟-4-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸通过2-环丙基-5-(3-氟-4-曱基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂4匕作用制成。LC-MS:tR^0.97分4中；[M+H]+=278.1.A丄ll2-二甲胺基-遙唑-4_羧酸衍生物的合成(一般程序)将二曱胺水溶液(40%,13毫升)添力口至相应2-溴』塞唑-4-羧酸甲酯衍生物(6.71毫摩尔)在乙腈(38毫升)中的溶液内。2小时后，添力。另一份二曱胺水溶液(40%，13毫升)。于室温下4觉4半2天后，连续添加THF(13.6毫升)、MeOH(6.8毫升)及NaOH水溶液(1.0M，13.4毫升)，并将混合物搅拌16小时。在真空中移除溶剂，且以水(30毫升)稀释残留物。经添力口柠檬酸水溶液(10%)使此悬浮液呈酸性(pH3),并以EtOAc萃取三次。将合并的有才几层以盐水洗涤两次，以MgSO4脱水干燥，且于真空中浓缩，获得所要的酸，使用其而无需进一步纯化。2-二曱胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸通过2-溴-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸曱酯与二曱胺的反应制成。LC-MS:tR=0.87分钟；[M+H]+=267.0.2-二甲胺基-5-苯基-逸唑-4-羧酸通过2-溴-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯与二甲胺的反应制成。LC画MS:tR^0.81分钟；[M+H]+=249.1.A.1.122-烷氧基-瘗唑-4-羧酸衍生物的合成(一般程序)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>R=(Ci-4)烷基于0°C及氮大气下，将相应醇(0.96毫摩尔)添力口至氢化钠(0.96毫摩尔)在THF(2.0毫升)中的悬浮液内。5分钟后，逐滴添加相应2-溴-遙唑-4-羧酸甲酯(0.48毫摩尔)在DMF(0.2毫升)与THF(1.0毫升)中的〉容液。将混合物于室温下搅拌16小时，冷却至0°C，并以水(0.5毫升)与NaOH水溶液(1.0M,0.5毫升)处理。2小时后，在真空中移除溶齐'j，且使残留物溶于温水(l.O毫升)中。添力。醚，分离液层，并使水层在真空中部份浓缩，以移除孩i量醚。使混合物冷却至0'C,且经添力口盐酸(2.0M)使其呈酸性(pH4)。滤出沉淀物，以水洗涤，并在真空中干燥，而4寻所要的产物。2-曱氧基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羧酸通过2-溴-5-间-甲苯基-p塞唑-4-羧酸曱酯与MeOH的反应制成。LC-MS:tR=0.88分钟；[M+H]+=250.3.5-(3-氯苯基)-2-乙氧基漆唑-4-羧酸通过2-溴-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸甲S旨与EtOH的反应制成。LC-MS:tR=0.98分钟；[M+H]+=284.0.A.2口米峻并[2，l-b噢峻f汴生物的合成A.2.12-胺基-4-曱基-漆唑-5-羧酸甲酯的合成将硫脲(59.8毫摩尔)与2-氯-3-酉同基-丁酸曱酯(59.8毫摩尔)在EtOH(M0毫升)中的混合物于回流下力口热14小时，并在真空中浓缩。添加水与NaHCO3水溶液，并将混合物以EtOAc萃f又凄t次。4吏合并的有才几层脱水干火喿，并在真空中浓缩，而得所要的胺基-噻唑衍生物。LC-MS:tR=0.51分钟；[M+H]+=173.0.A.2.23-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-2-羧酸甲酯的合成将溴乙醛二乙基缩餒(29.3毫摩尔，126当量)在水(200毫升)中的混合物以浓盐酸(3.0毫升)逐滴处理，于室温下搅拌14小时，并在80°C下加热另外30分钟。于冷却至室温后，小心添加NaHCO3(37.9毫摩尔)，并将混合物搅拌2小时，及以2-胺基-4-曱基-噻唑-5-羧酸曱酯(23.2毫摩尔，l.OO当量)处理。l小时后，添力卩二火克(130毫升)，并将混合物在室温下冲觉拌30分4中，且于IO(TC下48小时。在真空中移除有机溶剂，及以DCM与氯仿萃取^数次混合物。使合并的有机层以Na2S04脱7jc干燥，并在真空中浓缩，获得所要的酉旨，使用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.55分钟；[M+H]+=197.0.A.2.35-甲基-2-硫酮基-2，3-二氢-lH-咪唑-4-羧酸乙酯的合成将Pd/C(10%,1.00克)添力。至2-羟亚胺基-3-酮基-丁酸乙西旨(62.8毫摩尔)在盐酸(1.25M,于EtOH中，75毫升)中的〉容液内，并^)夸混合物于室温及氢大气(4巴)下4觉48小时。在经过硅藻土过滤并移除溶剂后，获得粗制2-胺基—3_酮基—丁酸乙酯盐酸盐，使其溶于水(220毫升)、EtOH(30毫升)及浓盐酸(37%，2.5毫升)的混合物中。添力口石危基氰酸钾(49.9毫摩尔)在水(25毫升)中的；容液，并爿寻混合物在回流下搅拌2小时。在冰浴中冷却，所要的产物为沉淀，通过过滤收集。LC-MS:tR^0.59分4中；[M+H]+=187.2.A.2.42-(2，2-二烷氧基-乙基石危基)-5-曱基-IH-p米峻-4-羧酸乙酯衍生物的合成(一般程序)将乙醇钠(5.37毫摩尔)在EtOH(3.3毫升)中的溶液添加至5-甲基-2^克酮基画2,3-二氢-IH画咪唑陽4画羧酸乙西旨(5.37毫摩尔)在EtOH(7.0毫升)中的溶液内。添加相应烷基溴化物(5.37毫摩尔)，并将混合物于回流下搅拌12小时。在冷却至室温后，过滤该混合物，并于真空中浓缩，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。2國(2，2-二乙氧基曙乙基石克基)-5-甲基-lH-咪唑-4-羧酸乙西旨通过5-曱基-2-硫酮基-2，3-二氢-lH-咪唑-4-羧酸乙酯与溴乙醛二乙基缩醛的反应制成。LC-MS:tR^0.70分4中；lM+H]+=303.4.A.2.53-羟基画2，3-二氢画口米唑并[2，l-b漆峻-6-羧酸乙酯矛汴生物的合成(一般程序)将相应2-(2,2-二烷氧基-乙基硫基)-5-曱基-lH-咪唑-4-羧酸乙酯衍生物(10.0毫摩尔)在盐酸(15%，8.0毫升)中的混合物于室温下搅拌1小时，并经添加Na2CO3水溶液中和。将所获得的沉淀物滤出，获得所要的产物，<吏用其而无需进一步纯化。3-羟基-5-曱基-2，3-二氢-咪唑并[2，l-b]漆唑-6-羧酸乙酯通过2-(2，2-二乙氧基-乙基硫基)-5-曱基-lH-咪唑-4-羧酸乙酯的环化作用制成。LC-MS:tR=0.55分钟；[M+H]+=229.3.A.2.6咪唑并[2，l-b漆唑-6-羧酸乙酯衍生物的合成(一般程序)将相应3-羟基-2,3-二氬-咪唑并[2，l-b]噻唑-6-羧酸乙西旨衍生物(4.00毫摩尔)添力口至POCl3(9.3毫升)中，于回流下搅拌3小时(相应16小时)，并在真空中浓缩。连续添加氯仿与冰水，并经添加Na2CO3使混合物中和。分离液层，且以氯仿萃取水层。使合并的有机层以Na2S04脱水干燥，且于真空中浓缩，而得所要的产物，使其通过CC纯化(庚烷/EtOAc1/1至EtOAc)。5-甲基-咪唑并[2，l-b漆唑-6-羧酸乙酯通过3-羟基-5-曱基-2,3-二氢-咪唑并[2,l-b]漆唑-6-羧酸乙酉旨的脱水作用制成。LC-MS:tR=0.66分钟；[M+H〗+=211.0.A.2.7N，N-二曱基-N'-噢唑-2-基-甲脒衍生物的合成(一般程序)将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(89.9毫摩尔，2.0当量)逐滴添加至相应2-胺基噻唑(44.9毫摩尔，1.0当量)在甲苯(30毫升)中的〉容液内。将混合物于回流下加热22小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。添加少量己》克，并滤出所获得的沉淀物，获得相应甲脒生物。N，N-二曱基-N，画虔唑-2画基画曱脒通过2-胺基蓬唑与N,N-二曱基甲酰胺二曱基缩醛的反应制成。LC-MS:tR=0.40分钟；[M+H]+=156.0.N，N-二曱基-N，画(5画曱基-漆唑-2-基)-曱脒通过5-甲基-噻唑-2-基胺与N，N-二曱基曱酰胺二曱基缩醛的反应制成。LC-MS:tR:0.52分钟；[M+H]+=170.2.N，N-二曱基-N'-(4-甲基-遙唑誦2-基)誦曱脒通过4-曱基-p塞唑-2-基胺与N，N-二曱基曱酰胺二曱基缩醛的反应制成。LC-MS:tR=0.51分钟；[M+H]+=170.1.A.2.8溴化3-乙氧羰基甲基-瘗-3-唑衍生物的合成(一般程序)将相应N，N-二曱基-N'-噻唑-2-基-曱脒衍生物(45.1毫摩尔，1.00当量)分次添加至经激烈4觉拌的溴醋酸乙酯(225毫摩尔，5.0当量)中。2小时后，添加甲苯(12毫升)，并将混合物搅拌24小时。滤出所获得的沉淀物，并4吏残留物自MeCN再结晶，获4寻相应溴4匕p塞。坐。溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-噻-3-峻通过溴醋酸乙酯与N，N-二曱基-N'-噻唑-2-基-甲脒的反应制成。LC-MS:tR二0.58分4中；[M+H]+=242.1.溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-5-甲基-噢-3-哇通过溴醋酸乙酯与N,N-二曱基-N'-(S-甲基-噻唑-2-基)-曱脒的反应制成。LC-MS:tR=0.63分钟；[M+H]+=256.2.溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-4-曱基-瘗-3-哇通过溴醋酸乙酯与N，N-二甲基-N'-(4-曱基-噻唑-2-基)-甲脒的反应制成。LC-MS:tR=0.61分钟；[M+H]+=256.0.A.2.9p米峻并[2,l-b]蓉峻-5-羧酸乙酉旨矛汴生物的合成(一般程序)将DBU(68.9毫摩尔，1.58当量)添力。至相应溴化^塞唑衍生物(43.6毫摩尔，1.00当量)在DMF(50毫升)中的悬浮液内。将溶液搅拌24小时，并以冰冷水稀释。滤出所获得的沉淀物，而得相应咪唑并-噻唑书f生物。咪唑并[2，l-b漆唑-5-羧酸乙酯通过溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基-甲基-p塞-3-唑的环化作用制成。LC-MS:tR=0.76分钟；[M+H]+=197.0.2-甲基-咪唑并[2，l-b]蓉唑-5-羧酸乙酯通过溴化2-(二曱胺基-亚曱基胺基)-:—5-曱基-口塞-3-唑的环化作用制成。LC-MS[M+H]+=211.0.3-甲基-咪唑并[2，l-b噢唑-5-羧酸乙酯通过溴化2-(二甲胺基-亚曱基胺基)-3-乙氧羰基-曱基—4—甲基-口塞—3-唑的环化作用制成。LC-MS:tR=0.83分钟；+=211.0.A.2.10p米唑并[2，l-bl漆峻我酸矛汴生物的合成(一般禾呈序)将NaOH水溶液(1.0M，23毫升)添力口至相应羧酸酯衍生物(11.3毫摩尔)在THF(12毫升)与MeOH(4.0毫升)中的溶液内。将混合物搅拌16小时，于真空中移除有才几一军发性物质，并添加水(10毫升)。4吏混合物冷却至0。C,并经3-乙氧羰基-曱基:&=0.83分钟；添加盐酸(l.OM)使其呈酸性(pH=3-4)。滤出所获得的沉淀物，以冷水洗涤，并在真空中干燥，获得所要的酸，使用其而无需进一步纯化。3-甲基-咪唑并[2，l-b噢唑-2-羧酸通过3-曱基-咪峻并[2,l-b]p塞唑-2-羧酸曱酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.24分钟；[M+H]+=183.0.5-甲基-咪唑并2，l-b遙唑-6-羧酸通过5-曱基-咪唑并[2,l-b]p塞唑-6-羧酸乙酯的皂化作用帝J成。LC-MS:tR二0.39分4中；[M+H]+=183.0.口米峻并[2，l-b]噢峻-5-羧酸通过咪峻并[2,l-b]蓬唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.39分钟；[M+H]+=169.0.2-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸通过2-甲基-咪唑并[2,l-b]漆唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.51分钟；[M+H]+=183.0.3-曱基-咪唑并[2，l-b遙唑-5-羧酸通过3-曱基-咪哇并P,l-b]p塞唑-5_羧酸乙酉旨的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.53分钟；[M+H]+=183.0.A.2.116-三氟甲基-p米唑并2，l-b]蓉唑的合成—,3-溴-l，l,l-三氟丙酮(11.0毫摩尔)添加至2-胺基p塞峻(10.0毫摩尔)在丙酮(20毫升)中的溶液内，并将混合物于回流下搅拌20小时。滤出所获得的沉淀物，以氢溴酸(2.0M，40毫升)处理，于回；克下搅:4半1小时，及冷4卩至室温。经添力口氬氧化铵溶液(15%)使混合物呈碱性，并使所形成的自由态石咸自EtOH结晶，而得所要的产物。LC-MS:&=0.78分钟；[M+H]+=192.95.A.2.126-三氟甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸的合成于0°C下，将POCI3(17.1毫摩尔)逐滴添力口至DMF(20.6毫摩尔)在氯仿(5.0毫升)中的；容液内。于0°C下逐滴添加6-三氟曱基-。米唑并[2,l-b]p塞唑(3.17毫摩尔)在氯仿(15毫升)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。于加热至回流，经2.5天后，将混合物倒入;水中，以DCM萃耳又三次，以MgSO4脱水干燥，并在减压下浓缩。添力口DCM,滤出所获得的沉淀物，并于真空中浓缩滤液，获得粗产物，使其溶于叔-丁醇(19.5毫升)中。逐滴添加亚氯酸钠(23.0毫摩尔)与NaH2P04(17.6毫摩尔)在水(19.5毫升)中的溶液，且将混合物在室温下搅拌90分钟。于真空中部份移除溶剂，及滤出所获得的沉淀物，而得所要的产物，其为白色固体。LC-MS:tR=0.73分钟；[M+H]+=237.2.A.2.136-氯-。米峻并[2，l画b]漆喳-5类酸的合成将NaOCl(230毫摩尔)与NaH2PO4(176毫摩尔)在水(195毫升)中的溶液，逐滴添力口至6-氯-。米唑并[2，l-bp塞唑-5-羧曱醛(26.8毫摩尔)在叔-丁醇(195毫升)中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌8小时。在真空中部份移除溶剂，并滤出所获得的沉淀物。使滤液呈酸性，及滤出所获得的沉淀物，而得所要的产物，其为白色固体。LC-MS:tR=0.67分钟；[M+H〗+=202.9.A.3苯并[1，4-秦-羧酸衍生物的合成A.3.13-胺基-2-羟基-苯曱酸甲酯的合成将3-硝基水杨酸曱酯(26.6毫摩尔)在MeOH(50毫升)中的〉容液以Pd/C(10%,500毫克)处理，并于室温及氢大气(1巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤并移除溶剂后，获得所要的产物，4吏用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.51分钟；[M+H]+=168.0.A.3.23-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]溱画8画羧酸曱酯的合成于室温下，将氯4匕氯乙酰(29.0毫摩尔)逐滴添加至3-胺基-2-羟基-苯曱酸曱酯(26.4毫摩尔)在DMF(100毫升)中的；容液内。20分4中后，分次添力oK2C03(126毫摩尔)，将混合物于室温下搅拌16小时，并在真空中移除溶剂。添加水与DCM,分离液层，并^寻有才几层以盐水洗涤，且以Na2SO4脱水干燥。于真空中移除〉容剂，获4寻4且产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.68分钟；+=208.0.A.3.33，4画二氢-2H-苯并[1,4噢画8-羧酸曱酉旨的合成将三氟4匕硼乙醚4匕物(10.1毫摩尔)逐滴添力口至3-酮基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-8-羧酸曱酯(4.83毫摩尔)在THF(12毫升)中的混合物内，以保持温度低于5°C。20分钟后，添加NaBH4(10.1毫摩尔)，并将混合物在5°C下搅拌60分钟。逐滴添加EtOAc(6.0毫升)与盐酸(l.OM,6.0毫升)。经添力卩々包和NaHCO3水溶液<吏混合物呈石威性，分离液层，且以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以MgS04脱水干燥，并在真空中浓缩，获得4且产物，<吏其通过CC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc3/7)。LC-MS:tR=0.69分钟；+=194.0.A.3.44-甲基画3，4-二氢-2H-苯并[1,4]嚷-8-羧酸甲酉旨的合成将K2C03(4.76毫摩尔)添加至3,4-二氢-2H-苯并[1,4]。秦-8-羧酸甲酯(2.07毫摩尔)在DMF(3.0毫升)中的溶液内。30分钟后，添加碘化曱烷(4.14毫摩尔)，并将混合物于75°C下4觉4半2小时。添加冷水与EtOAc，分离液层，且以EtOAc萃耳又水层。将合并的有才几层以水与盐水洗涤，以MgS04脱水干燥，并在真空中浓缩，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.83分钟；[M+H]+=208.1.A.3.52-胺基-3-羟基-苯曱酸甲酯的合成将(三曱基硅烷基)重氮曱烷在己烷中的溶液(2.0M，10.9毫摩尔)逐滴添加(10分钟)至3-羟基胺基苯曱酸(9.93毫摩尔)在MeOH(10.5毫升)与曱苯(42毫升)中的混合物内。将混合物搅拌16小时，在真空中浓缩，以醚与EtOAc稀释，并以水洗涂数次。使有机层以MgS04脱水干燥，并在减压下浓缩。4吏残留物通过CC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc7/3),而4寻所要的西旨，其为净蜀色固体。LC-MS:tR=0.70分钟；[M+H]+=168.0.A.3.63-酮基-3,4-二氢-2H-苯并[1，4唤-5-羧酸曱酯的合成于室温下，将氯化氯乙酰(8.06毫摩尔)逐滴添加至2-胺基-3-羟基-苯曱酸曱酯(7.33毫摩尔)在DMF(50毫升)中的〉容液内。20分4中后，分)欠添力口K2CO3(34.9毫摩尔)，将混合物于室温下搅拌16小时，并在真空中移除溶剂。添力卩水与DCM,分离液层，并将有才几层以盐水洗涤，且以Na2SO4月充水干火喿。于真空中移除〉容剂，获4寻*L产物，使其通过CC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc6/4)。LC-MS:tR=0.82分钟；[M+CH3CN+H]+=249.0.A.3.73，4画二氢-2H-苯并[1,4]噢-5-羧酸甲西旨的合成将三氟^匕硼乙醚化物(7.10毫摩尔)逐滴添力口至3-酉同基-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]。秦-5-羧酸曱酯(3.38毫摩尔)在THF(10毫升)中的混合物内，以保持温度低于5°C。20分钟后，添加NaBH4(7.10毫摩尔)，并将混合物在5°C下搅拌90分钟。逐滴添力口EtOAc(6.0毫升)与盐酸(1.0M,6.0毫升)。经添加Na2C03水溶液使混合物呈石咸性，分离液层，且以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以MgS04脱水千燥，并在真空中浓缩，获得粗产物，使其通过CC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc3/7)。LC-MS:tR=0.90分钟；+=235.3.A.3.8苯并[1，4]噪-羧酸衍生物经酯水解作用的合成(一般程序)将NaOH(4.00毫摩尔)在MeOH(3.0毫升)与水(6.8毫升)混合物中的溶液，添力。至相应面旨衍生物(2.00毫摩尔)中。将混合物于55°C下搅拌16小时，在真空中部份浓缩，以移除MeOH，并经添力口盐@臾(l.OM)4吏其呈酸汁生。相应羧酸为沉淀，并通过过滤收集。3，4-二氢-2H画苯并[1，4唤-8-羧酸通过3,4-二氢-2H-苯并[1,4]。秦-8-羧酸甲g旨的皂化作用制成。LC-MS:tR=0.55分钟；[M+H]+=180.0.4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]噢-8-羧酸通过4-曱基-3,4_二氢-之H-苯并[1，4]。秦-8-羧酸曱酯的鬼化作用制成。LC-MS:tR=0.72分钟；[M+H]+=194.1.3，4-二氢-2H-苯并1,4噢-5-羧酸通过3,4-二氢-2H-苯并[1,4],-5-羧酸曱酯的急化作用制成。LC-MS:tR二0.76分4中；[M+H]+=180.2.A.4色满-羧酸衍生物的合成A.4.13-丙-2-炔基氧基-苯甲酸曱酯的合成将溴化炔丙烷在甲苯中的溶液(80%，68.7毫摩尔，7.40毫升)添加至3-羟基-苯甲酸曱酯(48.6毫摩尔)在DMF(45毫升)中的溶液内。添力oK2C03，并将混合物于室温下搅拌4小时。添加水与醚，分离液层，且将有机层以NaOH水溶液(5%)与盐水洗涤。在真空中移除溶剂，而得所要的酉旨，其为淡黄色固体。1H-NMR(CDCl3):S=2.56(s,1H);3.94(s,3H);4.76(s,2H);7.20(d，J=8.04Hz,1H);7.39(t,J=8.16Hz,1H);7.66(bs,1H);7.71(d,J=7.78Hz，1H).A.4.22H-色原烯-5-羧酸甲酯的合成将3-丙-2-炔基氧基-苯甲酸曱酯(10.5毫摩尔)在N,N-二乙基苯胺(20毫升)中的溶液加热至回流，历经15小时。使混合物冷却至室温，以醚稀释，并以盐酸(5%)与盐水洗涤。于真空中移除溶剂，且将残留物通过层析纯化(硅月交，庚烷至庚烷/EtOAc95/5),而得所要的色原蜂衍生物。1H-NMR(CDCI3):S=3.91(s,3H);4.80(bs，2H);5.93-5.98(m，1H);6.99(d,J=8.03Hz,1H);7.16(t,J=7.66Hz，1H);7.34(d,J=10.3Hz,1H);7.50(d,J=7.28Hz,1H).A.4.32H-色原烯-5-羧酸的合成将NaOH(7.26毫摩尔)在MeOH(5.4毫升)与？K(12.1毫升)混合物中的溶液，添加至2H-色原烯-5-羧酸曱酯(4.84毫摩尔)中。将混合物于55。C下搅拌3小时，在真空中部份浓缩，以移除MeOH，并经添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。所要的羧酸为沉淀，通过过滤收集。1H-NMR(DMSO-d6):5=4.75(bs，2H);5.99-6.05(m，1H);6.98(d,J=7.78Hz，1H);7.19(t,J=7.78Hz,1H);7.25(d，J=10.3Hz,1H);7.40(d，J=7.78Hz,1H);13.0(bs,1H).A.4.4色满-5-羧酸的合成将2H-色原烯-5-羧酸(1.42毫摩尔)在MeOH(5.0毫升)中的〉容液以Pd/C(10%，50毫克)处理，并于室温及氢大气(1巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤并移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6):5=1.90(m，2H);2.98(m，2H);4.13(m:2H);6.89-6.94(m,1H);7.11-7.17(m,1H);7.31-7.36(m,1H);12.8(bs,1H).A.4.5色满的合成将4-色满酮(19.6毫摩尔)在HOAcPO毫升)中的溶液添力口至锌粉(445毫摩尔)在HOAc(60毫升)中的悬浮液内。将混合物于IO(TC下搅拌4小时，冷却至室温，经过硅藻土过滤，并在真空中浓缩。添加EtOAc与NaOH水溶液(1.0M),分离液层，且以EtOAc萃取两次水层。使合并的有机层以MgS04脱水干燥，并在真空中浓缩，获得所要的产物，4吏用其而无需进一步纯4匕。1H-NMR(CDC13):S=2.04(m，2H);2.82(m,2H);4.21(m,2H);6.80-6.89(m,2H);7.04-7.14(m,2H).A.4.6色满-8-羧酸的合成于室温下，在IO分钟内，将色满(17.7毫摩尔)在醚(15毫升)中的溶液，添加至n-BuLi(19.5毫摩尔)在己烷(12.2毫升)与醚(15毫升)混合物中的溶液内。将混合物于回流下搅拌150分钟，使其达到室温，并倒入干冰与醚的混合物中。添加冰水，并分离液层。4吏水层呈酸性，且以醚与EtOAc的混合物萃取。将合并的有机层以水洗涤，以Na2SO4脱干》喿，并在真空中；农缩，获4寻并且产物，使其通过CC纯化(庚烷/EtOAc9/1至EtOAc)。LC-MS:tR=0.76分钟；[M+CH3CN+H]+=220.1.A.52，3-二氢-苯并呔喃-4-羧酸的合成将苯并吹喃画4-羧酸(30.8毫摩尔，M.A.Eissenstat等人，J.Med.Chem.1995，3&3094-3105)添力口至Pd/C(10%,2.00克)在EtOH(25毫升)中的悬浮液内。添加另外的EtOH(75毫升)，并将混合物于室温及氢大气(4巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤并移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯4匕。1H-NMR(DMSO-d6):S=3.45(t,J=8.79Hz,2H);4.55(t,J=8.79Hz，2H);6.99(d,J=7.78Hz,1H);7.21(t,J=7.91Hz,1H);7.39(d,J=7.78Hz,1H);12.9(bs,1H).A.6苯并唑-4-羧酸的合成使2-胺基-3-羟基-苯曱酸(13.1毫摩尔)在原曱酸三甲酯(20.0毫升)中的；容液回流4小时，冷却至室温，并在真空中浓缩，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR二0.66分今中；[M+H]+=164.1.A.7苯并[d]异噻唑-3-羧酸的合成A.7.1苯并[b]蓉汾-2，3-二酮的合成一寻氯草酰(711毫摩尔)在醚(14毫升)中的；容液，添加至硫酚(45.4毫摩尔)在醚(20毫升)中的溶液内。将混合物加热至回流，历经90分4中，冷却至室温，并在真空中浓缩。使残留物溶于DCM(85毫升)中，冷却至0°C,及以氯4匕铝(54.5毫摩尔)分次处理。一夺混合物加热至回流，历经30分钟，冷却至室温，且倾倒至冰水中，并搅拌。分离液层，且将有才几层以NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。在以MgSO4脱水干燥后，于真空中移除溶剂，并使残留物通过快速层析纯化(梯度液EtOAc/庚烷1/9至1/1)，而得所要的产物。1H匿NMR(CDCl3):S=7.37(t,J=7.62Hz,1H);7.42(d,J=7.62Hz,1H);7.68(t，J=7.62Hz,1H);7.82(d，J=7.62Hz，1H).A.7.2苯并[d异噢唑-3-羧酸酰胺的合成将过氧化氢水溶液(35%，3.9毫升)添加至苯并[b]噻吩-2，3-二酮(8.53毫摩尔)在氬氧化铵水溶液(30%,47毫升)中的混合物内。于4觉4半16小时后，滤出沉淀物，以水洗涤，并在真空中干燥，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.74分钟；[M+CH3CN+H]+=220.1.A.7.3苯并[d异噻唑-3-羧酸的合成将苯并[d]异漆唑-3-羧酸酰胺(5.05毫摩尔)在MeOH(100毫升)中的溶液以NaOH水溶液(10M,10.0毫升)处理，并加热至回流，历经16小时。4吏混合物冷却至室温，于真空中浓缩，经添加盐酸(pH<2)4吏其呈酸性，并在0°C下保持2小时。滤出所获得的沉淀物，并在真空中干燥，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.73分钟；[M+H]+=180.0.A.8苯并唑-7-羧酸的合成将3-胺基-2-羟基-苯曱酸(12.5毫摩尔)在原曱酸三曱酯(19.2毫升)中的；容液力口热至回流，历经20小时，并在真空中浓缩。一夸残留物以热MeOH洗；条三次，合并滤液，并于真空中移除溶剂，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯4匕。1H-NMR(DMSO画d6):S=13.4(bs,1H);8.87(s,1H);8.08(d,J=8.0Hz，1H);7.96(d,J=7.5Hz,1H);7.52(t，J=7.9Hz,1H).A.92-甲基-苯并唑-7-羧酸的合成将3-胺基-2-羟基-苯曱酸(9.40毫摩尔)与PTSA(0.34毫摩尔)在原醋酸三乙酯(5.77毫升)中的〉容液力。热至回流，历经5小时，并在真空中浓缩。将残留物以醚洗涤，并在真空中干燥，而得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.67分钟；[M+H]+=178.0.A.10苯并參唑-7-羧酸的合成A.10.13-硫脲基-苯甲酸甲酯的合成于-10°C下，将硫酸(0.46毫升)逐滴添加至3-胺基苯曱酸甲酯(17.2毫摩尔)在氯苯(19毫升)中的溶液内。15分钟后，分次添力。硫基氰酸钾(18.2毫摩尔)，历经30分钟。将混合物以18-冠-6醚处理，力口热至100°C,历经16小时，并^吏其冷却至室温。4小时后，滤出所获纟寻的沉淀物，并以氯苯(33毫升)与己烷(三次，130毫升)连续洗涤。以水(390毫升)稀释残留物，且将此悬浮液搅拌30分钟。在过滤后，纟寻残留物以水(各130毫升)洗涤两次。在真空中浓缩，并另外经与曱苯共沸移除水而被干燥。使用所获得的产物，无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.66分钟；[M+H]+=211.0.A.10.22-胺基-苯并噢唑-7-羧酸曱酯的合成于0°C下，将溴(13.4毫摩尔)在醋酸(9.4毫升)中的溶液，逐滴添加至3-硫脲基-苯曱酸甲S旨(12.5毫升)在醋酸(37毫升)中的经激烈搅拌溶液内。使混合物达到室温，于70。C下4觉4半4小时，并冷却至室温。添力口醚，及滤出沉淀物。将残留物在饱和NaHCO3水溶液中激烈搅拌，过滤，并以水洗涤。使所获得的固体在真空中干燥，获得所要的产物，-使用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=0.62分4中；[M+H]+=209.0.A.10.3苯并噢唑-7-羧酸曱酯的合成将亚硝酸异戊酯(22.0毫摩尔)添加至2-胺基-苯并p塞唑-7-羧酸甲酯(10.1毫摩尔)在THF(29毫升)中的溶液内。将混合物加热至回流，历经4小时，于真空中移除溶剂，并使残留物通过快速层析纯化(梯度液庚烷至EtOAc/庚烷4/6)，而得所要的产物。LC-MS:tR=0.85分钟；+=194.0.A.10.4苯并蓉哇-7-羧酸的合成于0°C下，将NaOH水溶液(50%，6.0毫升)添力口至苯并口塞唑—7-羧酸曱酯在MeOH(39毫升)、THF(11.7毫升)及水(3.0毫升)混合物中的溶液内。将混合物搅拌4小时，并在真空中浓缩。于(TC下，添加水(60毫升)，及经添力口浓盐酸使混合物呈酸性(pH5)。30分钟后，滤出沉淀物，以水洗涤，并在真空中干燥，而得所要的产物。LC-MS:tR=0.77分钟；[M+CH3CN+H]+=221.1.A.ll7-氟-苯并呋喃-4-羧酸的合成A.ll.l4-氟-3-羟基-苯曱酸乙酯的合成将4-氟-3-羟基-苯曱酸(32.0毫摩尔)在EtOH(120毫升)中的〉容液以浓石克酸(25.7毫升)处理，并力口热至回流，历经16小时。连续添加水(600毫升)、NaHCO3(100克)及醚(300毫升)，分离液层，且以醚萃取两次水层。将合并的有才几层以盐水洗涤两次，以MgSO4脱水干纟喿，并在真空中浓缩，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6):S=7.75(d,J=8.5Hz,1H);7.58-7.63(m，1H);7.12(t,J=9.3Hz，1H);6.21(bs,1H);4.39(q，J=7.0Hz，2H);1.40(t,J=7.0Hz，3H).A.11.23-烯丙氧基-4-氟-苯曱酸乙酯的合成将K2C03(96.9毫摩尔)与3-溴-l-丙烯(64.6毫摩尔)添加至4_氟-3-羟基-苯甲酸乙酯(32.3毫摩尔)在丙酮(50毫升)中的溶液内。将混合物力口热至回流，历经16小时，过滤，并冷却至室温。于真空中移除溶剂，获得所要的产物，4吏用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=1.01分钟；+=266.0.A.11.32-烯丙基-4-氟-3-羟基-苯甲酸乙酯的合成将3-烯丙氧基-4-氟-苯曱酸乙酯(30.4毫摩尔)加热至190°C,历经19小时，冷却至室温，并通过快速层4斤纯化(梯度液庚烷至庚烷/EtOAc9/1),而得所要的产物，其为橘色油。LC画MS:tR=0.93分钟；[M+H]+=225.0.A.11.47-氟-2-羟基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的合成于-78°C下，使臭氧通过2-烯丙基-4-氟-3-羟基-苯曱酸乙酯(9.68毫摩尔)在DCM(37毫升)与MeOH(4毫升)混合物中的溶液，历经40分钟。再20分钟后，-使氮气通过混合物。添加石克化二曱烷(25.7毫摩尔)，并在3小时期间，<吏混合物达到室温。添力口DCM与水，分离、液层，且以DCM萃耳又两次水层。将合并的有才几层以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，且于真空中浓缩，获得7-氟-2-羟基-2,3-二氢—苯并呋喃—4-羧酸乙酯与7-氟-2-曱氧基-2，3-二氢-苯并呋喃—4—羧酸乙酯的混合物，将其^f吏用于下一步驶《中，无需纯化。LC-MS:tR=0.85分钟；[M+H]+=227.0.A.11.57-氟-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的合成将7-氟-2-羟基-2，3-二氢-苯并p夫喃-4-羧酸乙酯与7-氟-2-曱氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯(1.15克，参阅上文)在曱苯(6.0毫升)中的混合物，逐滴添加至PTSA(0.25毫摩尔)在曱苯(5.0毫升)中的溶液内，将其加热至回流。持续力口热5小时，添加另一<分PTSA(0.25毫摩尔)，并将混合物再一次加热至回流，历经7小时。于真空中移除溶剂，且使残留物通过快速层析纯化(梯度液庚烷至庚烷/EtOAc95/5)，而得所要的产物。1H-NMR(CDC13):5=7.99(dd，J=8.3Hz，J=4.3Hz,1H);7.78(s,1H);7.44(bs,1H);7.10(t,J=9.3Hz,1H);4.46(q,J=7.0Hz，2H);1.47(t,J=7.0Hz,3H).A.11.67-氟-苯并吹喃-4-羧酸的合成将7-氟-苯并呋喃-4-羧酸乙酯(1.54毫摩尔)与氢氧化钠(2.31毫摩尔)在MeOH(1.7毫升)与水(1.7毫升)中的混合物力。热至55°C,历经90分钟。使混合物在真空中浓缩，并经添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。滤出所获得的沉淀物，并在真空中干火喿，而4寻所要的产物。1H-NMR(DMSO-d6):5=13.19(bs,1H);8.25(s,1H);7.89-7.94(m，1H);7.41(s,1H);7.36(t,J=9.5Hz,1H).A.127-氯-苯并呋喃-4-羧酸的合成A.12.14-氯-3-羟基-苯甲酸乙酯的合成将4_氯_3一羟基一苯甲酸(29.3毫摩尔)在EtOH(110毫升)中的溶液以浓石克酸(23.6毫升)处理，并力口热至回流，历经16小时。连续添力n水(600毫升)、NaHC03(100克)及醚(300毫升)，分离液层，且以醚萃耳又两次水层。将合并的有才几层以盐水洗涤两次，以MgSO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。iH-NMR(CDCI3):5=7.73(s，1H);7.58(d，J=8.3Hz，1H);7.40(d，J=8.3Hz,1H);5.87(s,1H);4.39(q,J=7.0Hz，2H);1.41(t，J=7.0Hz,3H).A.12.23-烯丙氧基-4-氯-苯甲酸乙酯的合成将K2C03(78.5毫摩尔)与3-溴-l-丙烯(52.3毫摩尔)添加至4-氯-3-羟基-苯甲酸乙酯(26.2毫摩尔)在丙酮(50毫升)中的溶液内。将混合物力口热至回流，历经16小时，并冷却至室温。于真空中移除溶剂，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR=1.05分钟；+=240.9.A.12.32-烯丙基-4-氯-3-羟基-苯甲酸乙酯的合成将3-烯丙氧基-4-氯-苯甲酸乙酯(26.2毫摩尔)加热至190°C,历经19小时，冷却至室温，并通过快速层析纯化(梯度液庚烷至庚烷/EtOAc9/1),而得所要的产物，为白色固体。LC-MS:tR=0.98分钟；[M+H]+=241.0.A.12.47-氯-2-羟基-2，3-二氢-苯并吹喃-4-羧酸乙酯与7-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的混合物的合成于-78°C下，使臭氧通过2-烯丙基-4-氯-3-羟基-苯甲酸乙酯(13.6毫摩尔)在DCM(52毫升)与MeOH(5.5毫升)混合物中的；容液，历经40分4中。再20分4中后，^吏氮气通过混合物。添加硫化二曱烷(36.1毫摩尔)，并在3小时期间，使混合物达到室温。添加DCM与水，分离液层，且以DCM萃耳又两次水层。一夸合并的有才几层以盐？K洗涤，以Na2SO4脱水千燥，并在真空中浓缩，获得7-氯-2-羟基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯与7-氯-2-曱氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酉旨的混合物，将其使用于下一步骤中，无需纯化。LC-MS:tR=0.89分钟；[M+H]+=243.0(羟基)与tR=0.95分4中；[M+H]+=257.0(曱氧基)。A.12.57-氯-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的合成将7-氯-2-羟基-2,3-二氬-苯并呋喃-4-羧酸乙酯与7-氯-2-曱氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯(3.36克，参阅上文)在曱苯(20毫升)中的混合物，逐滴添加至PTSA(0.69毫摩尔)在曱苯(14毫升)中的溶液内，^)夸其力。热至回流。才寺续力口热5小时，添加另一<分PTSA(0.69毫摩尔)，并一寻混合物再一次加热至回流，历经150分钟。于真空中移除溶剂，且使残留物通过快速层析纯化(梯度液庚烷至庚烷/EtOAc95/5),而得所要的产物。1H-NMR(CDCI3):5=7.95(d，J=8.3Hz,1H);7.81(s，1H);7.45(s，1H);7.38(d,J=8.0Hz，1H);4.47(q，J=7.0Hz,2H);1.48(t,J=7.0Hz,3H).于快速层析后，7-氯画2-甲氧基-2，3画二氢-苯并呋喃國4-羧酸乙酯作为纯副产物分离。1H-NMR(CDC13):5=7.54(d，J=8.5Hz,1H);7.25(d,J=8.5Hz,1H);5.79(d,J=5.5Hz,1H);4.37(q,J=7.0Hz,2H);3.67(dd,J=18.3Hz,J=6.5Hz，1H);3.60(s,3H);3.53(d,J=18.1Hz,1H);1.41(t,J=7.0Hz,3H).A.12.67-氯-苯并呋喃-4-羧酸的合成将7-氯-苯并呋喃-4-羧酸乙酯(3.90毫摩尔)与氢氧化钠(5.85毫摩尔)在MeOH(4.4毫升)与水(4.4毫升)的混合物力o热至55°C,:历经90分钟。使混合物于真空中浓缩，并经添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。滤出所获得的沉淀物，并在真空中千燥，而得所要的产物。1H-NMR(DMSO-d6):S=13.3(bs，1H);8.27(s,1H);7.89(d,J=8.3Hz,1H);7.56(d,J=8.3Hz,1H);7.42(s，1H).A.137-氯-2-曱氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸的合成将7-氯-2-曱氧基-2,3-二氢-苯并呔喃-4-羧酸乙酯(1.17毫摩尔)与氢氧化钠(1.75毫摩尔)在MeOH(1.3毫升)与水(1.3毫升.)中的混合物力。热至55。C，历经90分钟。^f吏混合物于真空中浓缩，并经添加盐酸(l.OM)<吏其呈酸性。滤出所获得的沉淀物，并在真空中干燥，而得所要的产物。iH-NMR(DMSO-d6):5=13.1(bs,1H);7.45(d,J=8.3Hz,1H);7.38(d,J=8.5Hz，1H);5.87(d,J=6.3Hz,1H);3.67(dd,J=18.1Hz，J=6.0Hz,1H);3.47(s,3H);3.30(d,1H),A.14p比咯并[2，l-b噢峻-7-羧酸的合成A.14.1p比咯并2，l-b]噢峻陽7-羧酸乙酉旨的合成于氮大气下，将三氟曱烷磺酸(三甲基硅烷基)曱酯(l6.3毫摩尔)逐滴添力o至2-曱硫基-I,3-噻唑(l5.5毫摩尔)在乙腈(75毫升)中的混合物内。—夸混合物以丙炔酸乙酯(23.2毫摩尔)处理，于室温下保持30分钟，4半随着偶尔振荡，并逐滴添加至CsF(21.7毫摩尔)与丙炔酸乙酯(23.2毫摩尔)在乙腈(75毫升)中的经激烈搅拌溶液内。在搅拌1小时后，使混合物在真空中浓缩，以DCM(100毫升)稀考奪，以水洗涤两次，并以盐水两次，及以Na2S04脱水干燥。于真空中移除溶剂，且使残留物通过快速层析纯化(梯度液庚烷至庚烷/EtOAc8/2),而得所要的产物。LC-MS:tR=0.87分钟；[M+H]+=196.0.A.14.2他咯并[2，l画b噢峻國7-羧酸的合成将吡咯并[2,l-b]p塞唑-7-羧酸乙酯(5.12毫摩尔)与氬氧化钠(7石8毫摩尔)在MeOH(5.8毫升)与水(5.8毫升)中的混合物加热至55°C，历经23小时。<吏混合物于真空中浓缩，并经添加盐酸(l.OM)4吏其呈酸性。滤出所获4寻的沉淀物，并在真空中干燥，而得所要的产物。LC-MS:tR=0.87分钟；[M+H]+=168.0.A.156-甲基-吡咯并[2，l-b]蓬唑-7-羧酸的合成A.15.16-溴-吡咯并2，l-b]蓬唑-7-羧酸乙西旨的合成将N-溴琥珀酰亚胺(0.56毫摩尔)添加至p比咯并[2,l-b]口塞唑—7-羧酸乙酉旨(0.56毫摩尔)在DCM(6.0毫升)中的溶液内。30分4中后，添力。7K(5.0毫升)，分离液层，并以DCM(5.0毫升)萃取水层。使合并的有机层以Na2SO4脱水千燥，且于真空中移除溶剂，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS:tR^1.02分钟；[M+H]+=273.9.A.15.26-甲基-吡咯并[2，l-b]蓉唑-7-羧酸乙酯的合成于氮大气下，将二曱锌在曱苯中的溶液(1.2M,19.1毫升)添加至6-溴-p比咯并[2,l-b]漆唑-7-羧酸乙酯(11.4毫摩尔)与[l，l'-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁]二氯钇(II)(0.23,与CH2C12的复合物)在二烷(35毫升)中的混。^!夸混合物力口热至回流，历经2小时，于室温下小时，并经添加MeOH(2.3毫升)与TBME稀释。^)寻以盐酸(1.OM)与水洗涤，以MgSO4脱水干燥，在浓缩，及通过快速层析纯化(梯度液庚烷至庚毫摩尔合物内搅拌12混合物真空中烷/EtOAc8/2)，而得所要的产物。LC-MS:tR=0.91分钟；[M+H]+=210.0.A.15.36-曱基-吡咯并[2，l-b]漆唑-7-羧酸的合成将6-曱基-p比咯并[2,l-b]p塞唑-7-羧酸乙酯(7.29毫摩尔)与氢氧化钠(10.9毫摩尔)在EtOH(11.8毫升)与水(11.8毫升)中的混合物加热至75°C,历经3天。使混合物于真空中浓缩，并经添加盐酸(1.0M)4吏其呈S臾性。滤出所获4寻的；冗淀物，并在真空中干燥，而碍-所要的产物。LC-MS:tR=0.73分钟；[M+H]+=182.0.A.16(lS，3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环3.1.0]己烷-2-羧酸#又-丁酯的合成A.16.1(S)-5-酮基-四氢吡咯-1，2-二羧酸l-4又-丁酯2画乙酯的合成将二碳酸二-叔-丁酯(324毫摩尔，1.02当量)在曱苯(250毫升)中的溶液，慢慢添加至(S)-5-酮基-四氢吡咯-2-羧酸乙酉旨(318毫摩尔，1.00当量)与DMAP(15.9毫摩尔，0.05当量)在曱苯(250毫升)中的混合物内。90分钟后，添加饱和NaHCO3水溶液(250毫升)与水(250毫升)的混合物，将所形成的混合物激烈搅拌10分钟，并分离液层。将有机层以水(2x250毫升)洗涤两次，以Na2SO4脱水干燥，并在真空中浓缩，而得所要的产物，其为橘色油。LC-MS(石威寸生)tR=0.78分4中；[M+H]+=258.2;[M+NH3+H]+=275.2.A.16.2(S)-2,3-二氢画吡咯國l，2-二羧酸l画叔-丁酯2-乙酯的合成于-50°C下，将三乙基硼氢化锂在THF中的溶液(1.0M，107毫升，1.07当量)逐滴添加至(S)-5-酮基-四氢吡咯-1,2-二羧酸1-叔-丁酯2-乙酯(IOO毫摩尔，1.0当量)在曱苯(170毫升)中的溶液内。45分钟后，于-5CTC下，慢慢添加DIPEA(450毫摩尔，4.5当量)与粉末状DMAP(1.31毫摩尔)。将混合物以三氟醋酸肝(120毫摩尔，1.20当量)处理，同时保持内部温度低于-45°C,在90分钟内，使其达到室温，并再搅拌17小时。于0°C下，慢慢添加水(250毫升)，并分离液层。将有才几层以冰冷水(3x250毫升)洗涤，并在真空中浓缩，而得所要的产物，其为橘色液体。LC-MS(酸性)tR=0.93分钟；[M+H]+=242.2.A.16.3(1S，3S，5S)-2画氮杂-双环[3丄0]己坑-2，3-二羧酸2-沣又-丁酯3-乙酯的合成于0'C下，将TFA(104毫摩尔，2.0当量)在DCM(50毫升)中的溶液，逐滴添加至二乙锌(104毫摩尔，2.0当量)在己烷(104毫升)与DCM(100毫升)中的溶液内。30分钟后，将二石典甲烷(104毫摩尔，2.0当量)在DCM(50毫升)中的溶液慢慢添加至白色悬浮液内。将混合物搅拌10分钟，并以(S)-2,3-二氢-吡咯-1，2-二羧酸1-叔-丁酯2-乙酉旨(52毫摩尔，1.0当量)在DCM(50毫升)中的溶液处理。5分钟后，使混合物达到室温，再搅拌2.5小时，冷却至0°C,并以TEA(18毫升)'l"曼'f曼处理。14小时后，添力。々包和NaHCO3水溶液，且经过硅藻土过滤此混合物。将残留物以DCM(100毫升)洗涤，并分离液层。将有才几层以水洗涤两次，以Na2SO4脱水干燥，并在真空中浓缩。<吏残留物通过快速层析纯化(庚烷/EtOAc9/1),而得所要的产物，其为淡黄色油。LC-MS(碱性)tR=0.90分钟；[M+H]+=256.3.A.16.4(1S，3S，5S)-3陽羟甲基画2-氮杂画双环[3.1.0己烷-2-羧酸叔-丁酯的合成于-78°C下，将DIBAL在曱苯中的〉容液(1.0M,47毫摩尔，47毫升)逐滴添加至(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3丄0]己烷-2，3-二羧酸2-叔-丁酯3-乙酯(21,4毫摩尔)在THF(60毫升)中的溶液内。50分钟后，4吏混合物达到室温，再4觉拌50分钟，并倒入NaOH水溶液(1.OM)与冰的混合物中。添加EtOAc，分离液层，且以EtOAc(3x70毫升)萃耳又水层。将合并的有才几层以NaOH水溶液(1.0M)与盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，并在真空中浓缩，而《寻所要的醇，其为无色油。LC-MS(酸性)tR=0.79分钟；[M+H]+=214.3.A.16.5(1S,3S，5S)-3-甲酰基-2陽氮杂-双环[3.1.0己烷画2-羧酸叔-丁酯的合成将Dess-Martin过石舆烷(39.4毫摩尔，2.1当量)添力口至(1S，3S，5S)-3-羟曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁西旨(18.8毫摩尔，1.0当量)在DCM(300毫升)中的溶液内。2小时后，添力。饱和NaHCO3〉容液与Na2S2O3水溶液，分离液层，并以DCM萃取两次水层。将合并的有才几层以NaOH溶液(1.0M)、7jC及盐水洗涤两次，以Na2S04脱？jc干火喿，且在真空中浓缩，而得所要的产物，其为橘色油，使用其而无需进一步纯化。A.16.6(1S，3S，5S)-3-(千胺基画甲基)-2-氮杂-双环[3.1.01己烷-2-羧酸叔-丁酯的合成将节胺(17.5毫摩尔，1.0当量)添力口至(1S,3S，5S)-3-曱酰基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯(17.5毫摩尔，1.0当量)在DCM(100毫升)中的溶液内。将混合物以三乙酰氧基硼氢化钠(24.5毫摩尔，1.4当量)处理，再搅拌14小时，倒入水(200毫升)中，并激烈搅4半10分钟。分离液层，且以DCM(2xl00毫升)萃取两次水层。将合并的有机层以饱和NaHCO3溶液(100毫升)与7JC(100毫升)洗涤，以Na2SO4脱7jc干火喿，并在真空中》农缩，而4寻所要的千胺，其为褐色油，使用其而无需进一步纯化。LC-MS(碱性)tR=0.96分钟；[M+H]+=303.3.A.16.7(1S，3S，5S)画3画胺基曱基画2画氮杂画双环[3.1.0己烷-2-羧酸4又-丁酯的合成将(lS,3S,5S)-3画(苄胺基-甲基)画2-氮杂-双环[3丄0]己烷-2-羧酸叔-丁酉旨(16.7毫摩尔)在EtOH(100毫升)中的溶液以Pd/C(2.0克，50%H2O)处理，并于氢大气(1巴)下l觉4半1天。添加另一数量的Pd/C(2.0克)，并将混合物再搅拌3天。在经过硅藻土过滤并移除溶剂后，获得所要的胺，使用其而无需进一步纯化。LC-MS(酸性)tR=0.64分钟；[M+H]+=213.3.A.17酰基4匕(1S，3S，5S)-3画(胺基-甲基)画2画氮杂画双环[3.1.0己烷衍生物的合成A.17.1酰基4匕(1S，3S，5S)國3-(胺基-曱基)誦2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯衍生物的合成(一般程序)将TBTU(1.24毫摩尔，1.05当量)添加至相应羧酸(1.18毫摩尔，1.0当量)、(1S，3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁面旨(1.18毫摩尔，1.0当量)及DIPEA(1.77毫摩尔，1.5当量)在DCM、DMF或乙腈(10毫升)中的溶液内。2小时后，将混合物以水、盐酸(0.5M)及水洗涤。卄寻有才几层以Na2SO4脱水干燥，于真空中移除;容剂，并使残留物通过制备的HPLC或通过快速层析纯化(EtOAc/庚烷)。(1S，3S，5S)-3-U(苯并呋喃-4-羰基)-胺基卜甲基}-2-氮杂-双环[3丄0]己烷-2-羧酸叔-丁酯通过(lS，3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸^又-丁酯与苯并呋喃-4-羧酸(M.A.Eissenstat等人，《/C/7ew.1995，3094-3105)的反应制成。LC-MS(酸性)tR=1.00分钟；[M+H]+=357.1.1H-NMR(CDCI3):5=0.58(bs,1H);0.80-0.86(m,1H);1.52(s，9H);1.52-1.59(m,1H);1.79(bd,J=13.3Hz,1H);2.51-2.60(m,1H);3.24-3.30(m,1H);3.60-3.64(m,2H);4.45-4.52(m,1H);7.32(t,J=7.9Hz,1H);7.47(bs,1H);7.61(d，J=8.2Hz，1H);7.65(d,J=7.5Hz,1H);7.70(bs，1H);8.43(bs，1H).(1S，3S，5S)画3-U(6画曱基画口米唑并[2，l画b漆唑隱5画羰基)画胺基-曱基}-2-氮杂-双环[3丄0己烷-2-羧酸叔-丁酯通过(lS,3S,5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁西旨与6-曱基-咪唑并[2,l-b]蓬唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)tR=0.84分钟；[M+H]+=377.1.1H-NMR(CDCI3):5=0.54(bs,1H);0.80-0.86(m,1H);1.50(s,9H);1.51-1.58(m,1H);1.77(bd,J=11.8Hz,1H);2.53-2.61(m,1H);2.68(s,3H);3.17-3.24(m,1H);3.59-3.69(m,2H);4.39-4.45(m,1H);6.84(d,J=4'3Hz,1H);7.79(bs，1H);8.27(d,J=4.4,1H).(lS，3S，5S)-3-U(2，3-二氢-苯并[1,4二英-5-羰基)-胺基-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯通过(1S,3S,5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3丄0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与2,3-二氢-苯并[1,4]二英-5-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)tR:0.97分4中；[M+H]+=375.1.1H-NMR(CDCI3):5=0.61(bs,1H);0.76-0.82(m,1H);1.47-1.52(m,1H);1.51(s,9H);1.89(bd,J=13.2Hz,1H);2.42-2.47(m，1H);3.34-3.74(m,3H);4.30-4.35(m,1H);4.32(bs,2H);4.44(bs,2H);6.91-7.05(m,2H);7.67-7.73(m,1H);8.43(bs,NH).(lS，3S，5S)-3-U(3，5画二甲基-异唑画4-羰基)画胺基画甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酉旨通过(lS，3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与3,5-二曱基-异唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)tR=0.93分钟；[M+H]+=336.2.1H-NMR(CDCI3):5=0.51(bs,1H);0.81-0.87(m,1H);1.49(s,9H);1.50-1.56(m,1H);1.74(bd,J=13.5Hz，1H);2.47(s,3H);2.52-2.62(m,1H);2.64(s,3H);3.05-3.11(m，1H);3.57-3.65(m,2H);4.32-4.40(m,1H);7.95(bs,1H).(1S，3S，5S)-3誦([(p米峻并[l，2-ap比咬-3-羰基)画胺基-甲基}-2-氮杂-双环3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酉旨通过(1S,3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与咪唑并[1，2-a]p比。定-3-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)tR二0.74分钟；[M+H]+=357.1.(1S，3S，5S)-3-U(异喹啉-l-羰基)-胺基]-曱基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯通过(1S,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与异喹啉-l-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)tR二1.04分钟；[Iv4+H]+=368.1.(lS，3S，5S)-3-U(2，3画二氢-苯并p夫喃-4画羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0己烷-2-羧酸叔-丁酉旨通过(1S,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸井又-丁酯与2,3-二氢-苯并吹喃-4-羧酸的反应制成。LC-MS(酉殳性)tR=1.01分4中；[M+H]+=359.1.(1S，3S，5S)-3-[(3-溴誦苯甲酰胺基)-甲基-2画氮杂画双环[3.1.0己烷-2-羧酸叔-丁酯通过(lS,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与3-溴-苯甲酸的反应制成。LC-MS(酸性)tR=1.08分钟；[M+H]+=394.9.(1S，3S，5S)-3-U(喹啉-8画羰基)-胺基-曱基}-2-氮杂-双环3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯通过(lS，3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与查啉-8-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)tR=0.95分钟；[M+H]+=368.1.(1S，3S，5S)-3-U(苯并[d异唑-3-羰基)-胺基卜甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0己烷-2-羧酸叔-丁酉旨通过(lS，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3丄0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与苯并[d]异唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)tR^0.92分钟；[M+H]+=358.2.(lS，3S，5S)隱3-U(2，3-二氢画漆喻并[3，4-b][l，4二英-5-羰基)-胺基卜曱基}-2-氮杂-双环p.l.O己烷-2-羧酸叔-丁酯通过(1S,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与2，3-二氢-噻吩并[3,4-b][l,4]二英-5-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)tR^0.98分4中；[M+H]+=381.1.A.17.2酰基化(1S，3S，5S)画3-(胺基画甲基)画2画氮杂画双环3.1.0]己烷矛汙生物的合成(一般程序)将HC1在二烷中的溶液(4.0M,2.0毫升)添力。至相应Boc-保护的2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物(0.47毫摩尔)在二烷(2.0毫升)中的溶液内。于LC-MS显示完成反应(2-3小时)后，使混合物在真空中浓缩，获得相应经去除保护的产物，使用的而无需进一步纯化。苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3丄0己-3-基曱基]-酰胺通过(1S,3S，5S)-3-U(苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3丄0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)tR=0.59分钟；[M+H]+=257.1.6-曱基-。米唑并[2，l-b]蓉哇-5-羧酸[(1S,3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.01己-3-基甲基-酰胺通过(1S,3S，5S)-3-([(6-甲基-咪唑并[2,l-b]遂唑-5-羰基)-胺基]-曱基}-2-氮杂-双环[3丄0]己烷-2-羧酸叔-丁酉旨的去除保护制成。LC-MS(酸性)tR=0.51分钟；[M+H]+=277.0.2，3-二氢-苯并1，4二英-5陽羧酸[(1S，3S，5S)-2画氮杂画双环[3.1.0]己-3-基曱基-酰胺通过(lS，3S,5S)-3-{[(2,3-二氢-苯并[1,4]二英-5-羰基)-胺基]-曱基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁西旨的去除保护制成。LC-MS(酸性)tR=0.63分钟；[M+H]+=275.1.3，5-二曱基-异唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环3.1.0己_3-基甲基-酰胺通过(lS,3S，5S)-3-U(3,5-二曱基-异唑-4-羰基)-胺基]-曱基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)tR=0.51分钟；[M+H]+=236.1.p米唑并[1,2-a]吡咬-3-羧酸[(1S，3S，5S)-l-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]画酰胺通过(1S,3S，5S)-3-U(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-胺基]-曱基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)tR=0.47分钟；[M+H]+=257.1.异会啉-l一羧酸(1S，3S，5S)-l-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-酰胺通过(1S,3S，5S)-3-U(异喹啉-l-羰基)-胺基]-曱基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)tR二0.67分4中；[M+H]+=268.1.2，3-二氢-苯并p夫喃-4-羧酸[(1S,3S，5S)-l-(2-氮杂-双环3.1.0己-3-基)甲基卜酰胺通过(1S,3S,5S)-3-{[(2,3-二氢-苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-曱基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)tR二0.65分钟；[M+H]+=259.1.N-[(lS，3S,5S)-l-(2-氮杂画双环[3.1.0己-3-基)甲基卜3画溴-苯曱酰胺通过(1S,3S，5S)-3-[(3-溴-苯曱酰胺基)-曱基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)tR=0.70分钟；[M+H]+=295.0.会啉-8-羧酸[(1S，3S，5S)-l画(2-氮杂画双环3.1.0己-3画基)曱基-酰胺通过(lS,3S,5S)-3-([(喹啉-8-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)tR=0.63分钟；[M+H]+=268.1.苯并[d]异峻-3-羧酸[(1S，3S，5S)-l-(2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基)曱基]-酰胺通过(1S,3S,5S)-3-([(苯并[d]异唑-3-羰基)-胺基]-曱基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸糸"丁酯的去除保护制成。LC-MS(石咸性)tR=0.69分钟；[M+H]+=258.1.2,3-二氢-噢汾并[3，4画b[1，4二英-5-羧酸(1S，3S,5S)醫l-(2-氮杂画双环[3.1.0己-3-基)曱基-酰胺通过(lS,3S,5S)-3-([(2,3-二氢-噻吩并[3,4-b][l,4]二英-5-羰基)-胺基]-曱基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)tR=0.63分钟；[M+H]+=281.1.A.182-取代的(1S，3S,5S)-3-胺基曱基-2國氮杂-双环3丄0己烷衍生物的合成A.18.1(1S，3S，5S)-3-(2，2，2-三氟-乙酰胺基)-曱基]隱2-氮杂-双环[3丄0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的合成于0°C下，将三氟醋酸酐(13.5毫摩尔，1.20当量)逐滴添力口至(1S,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3丄0]己烷-2-羧酸^又-丁面旨(11.2毫摩尔，1.00当量)与TEA(16.8毫摩尔，1,50当量)在DCM(25毫升)中的溶液内。30分4中后，将混合物以DCM稀释，并以水(2x50毫升)、々包和NaHCO3水溶液(50毫升)及水(3x50毫升)洗涤。将有机层以Na2SO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得粗制油，使其通过快速层析纯化(DCM)。LC-MS(酸性)tR=0.96分钟；[M+H]+=309.1.A.18.2N陽[(1S，3S，5S)画2画氮杂画双环[3丄0]己-3-基甲基画2，2，2-三氟隱乙酰胺的合成将HC1在二烷中的；容液(4M,25毫升)添力口至(lS，3S,5S)-3陽[(2,2,2-三氟-乙酰胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯(5.74毫摩尔)在二烷(25毫升)中的溶液内。2小时后，于真空中移除溶剂，获得所要的产物，为白色固体，将其使用于下一步骤中，无需进一步纯化。LC-MS(酸性)tR=0.30分钟；[M+H]+=209.0.A.18.32,2,2-三氟-N-{(lS，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑_4_叛基卜2-氮杂-双环3.1.0己-3-基甲基}-乙酰胺的合成将TBTU(3.22毫摩尔，1.05当量)添加至5-(3-氟苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羧酸(3.07毫摩尔，1.0当量)、N-[(lS,3S,5S)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-2，2,2-三氟-乙酰胺(3.07毫摩尔，1.0当量)及DIPEA(9.20毫摩尔，3.0当量)在DCM(15毫升)中的溶液内。2小时后，将混合物以水洗涤两次，以々包和NaHCO37jc;容液一次，以盐酸(0.2M)—次，及以水三次。一寻有才几层以Na2S04脱7K干燥，于真空中移除溶剂，，且使残留物通过快速层析(梯度液DCM至DCM/MeOH19/1)及制备的TLC(DCM/MeOH19/1)纯化，而-彈所要的产物，为橘色泡沫物。LC-MS(酸性)tR=0.97分钟；[M+H]+=428.1.A.18.4N-((lS，3S，5S)-2-[2-胺基-5画(3画氟苯基)陽噢唑画4画羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺的合成将TBTU(3.22毫摩尔，1.05当量)添加至2-胺基-5-。-氟苯基)-噻唑-4-羧酸(3.07毫摩尔，1.0当量)、N-[(lS,3S,5S)-2-氮杂—双环[3.1.0]己-3-基曱基]-2,2，2-三氟-乙酰胺(3.07毫摩尔，1.0当量)及DIPEA(9.20毫摩尔，3.0当量)在DCM(15毫升)与DMF(3.0毫升)中的溶液内。2小时后，将混合物以水洗涤两次，以一炮和NaHCO3水溶液一次，以盐酸(0.2M)—次，及以水三次。将有才几层以Na2SO4脱水干燥，于真空中移除溶剂，且使残留物通过制备的TLC纯化(DCM/MeOH9/1),而4寻所要的产物，其为橘色泡沫物。LC-MS(酸性)tR=0.87分钟；[M+H]+=429.1.A.18.52，2，2画三氟画N-[(lS，3S，5S)画2-(5画苯基-噢峻-4-羰基)-2-氮杂-双环3.1.0]己-3-基甲基卜乙酰胺衍生物的合成(一般程序)将TBTU(7.19毫摩尔，1.1当量)添加至相应5-苯基-噻峻-4_羧酸衍生物(7.19毫摩尔，1.1当量)与DIPEA(9.81毫摩尔，1.5当量)在DMF(10毫升)中的溶液内。将混合物搅拌10分钟，并以N-[(lS,3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(6.54毫摩尔，1.0当量)与DIPEA(9.81毫摩尔，1.5当量)在DMF(10毫升)中的溶液处理。16小时后，将混合物以TBME(100毫升)稀释，并以水(各50毫升)洗涤两次，以盐酸(0.5M，各50毫升)两次，及以水(各50毫升)两次。将有才几层以Na2SO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。2，2，2-三氟-N-[(lS，3S，5S)-2-(2-曱基-5-间画曱苯基陽漆峻-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基曱基-乙酰胺通过N-[(lS，3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-2,2,2-三氟-乙酰胺与2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC陽MS(酸性)tR=0.99分钟；[M+H]+=424.1.N-((lS，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)画2画甲基画參唑画4画羰基]-2画氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}画2，2，2-三氟画乙酰胺通过N画[(lS,3S,5S)画2-氮杂-双环[3.1.0]己-3画基曱基]画2，2,2-三氟-乙酰胺与5-(3-氯苯基)-2-甲基-p塞唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)tR=0.99分钟；[M+H]+=444.1.N-[(lS，3S，5S)-2-(2画胺基-5-间画曱苯基-嚷唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基I-2，2，2-三氟-乙酰胺通过N-[(1S，3S,5S)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3國基甲基]-2,2，2画三氟-乙酰胺与2-胺基-5-间-曱苯基-漆唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(@交'〖生)tR^0.87分4中；[M+H]+=425.1.A.18.6[(1S，3S，5S)画(3-胺基曱基-2画氮杂-双环[3丄0]己-2-基)-(5-苯基-噻唑-4-基)-曱酮衍生物的合成(一般程序)将相应2，2，2-三氟-N-[(lS，3S,5S)-2-(54基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-乙酰胺衍生物(1.58毫摩尔)在MeOH(7毫升)中的溶液，以々包和K2CO3水溶液(7毫升)处理，并于60°C下搅拌30分钟。4吏混合物在真空中部<分浓缩，以移除MeOH,且以DCM萃耳又四次。<吏合并的有机层以Na2S04脱水干燥，并在真空中浓缩，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。[(1S，3S，5S)曙3-胺基曱基-2-氮杂國双环[3丄0]己画2画基-[5隱(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-基卜曱酮通过2,2,2-三氟-N-"lS，3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-乙酰胺的去除保护制成。LC-MS(酸性)tR=0.71分钟；[M+H]+=332.0.[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噢唑-4-基卜((lS，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮通过N-{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-2，2,2-三氟-乙酰胺的去除保护制成。LC-MS(酸性)tR=0.66分钟；[M+H]+=333.0.((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂國双环[3.1.01己誦2画基)-(2-曱基_5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮通过2,2，2-三氟-N-[(lS，3S,5S)-2-(2-T基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-乙酰胺的去除保护制成。LC-MS(酸性)tR^0.72分钟；[M+H]+=328.1.((1S，3S,5S)-3-胺基甲基画2画氮杂-双环[3.1.0己曙2-基)-5画(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基-曱酮通过N-((lS,3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺的去除保护制成。LC-MS(酸性)tR=0.72分钟；[M+H]+=348.1.A.18.7((1S，3S，5S)-3-胺基甲基画2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基)-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮的合成将N-[(lS，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-2,2,2-三氟-乙酰胺(2.33毫摩尔)在MeOH(7.7毫升)中的溶液，以々包和K2CO3水溶液(0.62毫升)处理，并于60°C下搅拌5小时。于室温下再搅拌16小时后，经緩慢添加NaOH水溶液(32%)4吏混合物呈石咸性。添力。等体积的TBME与EtOAc,并将混合物激烈才觉拌1小时。分离液层，以TBME与EtOAc的混合物萃耳又水层，且使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥。于真空中移除溶剂，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS(碱性)tR=0.67分钟；[M+H]+=329.0.A.19[(1S，3S，5S)曙l-(2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基)甲基]画(5-溴-嘧咬-2-基)-胺的合成A.19.1(1S，3S，5S)画3-[(5-溴-嘧咬國2画基胺基)-曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸+又-丁酯的合成将5-溴-2-氯-嘧啶(18.4毫摩尔)添加至(1S,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯(14.1毫摩尔)在邻-二曱苯(28毫升)中的溶液内。添力。K2CO3(42.4毫摩尔)与DIPEA(42.4毫摩尔)，并^!寻混合物加热至138°C，历经16小时。<吏混合物；令却至室温，及过滤。一寻残留物以DCM洗涤，并4吏合并的滤液在真空中浓缩，而4寻粗产冲勿，使其通过快速层析纯化(梯度液庚烷/EtOAc90/10至85/15)。LC-MS:tR=1.05分钟；[M+H]+=369.0.A.19.2[(1S,3S，5S)画l-(2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基)曱基陽(5-溴-嘧咬-2-基)-胺的合成将HC1在二烷中的〉容液(4.0M,30毫升)添力口至(lS，3S,5S)-3-[(5-溴-嘧啶画2誦基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯(5.40毫摩尔)在二烷。0毫升)中的溶液内。2小时后，于真空中移除溶剂，获得粗产物，使用其而无需进一步純化。LC-MS:tR=0.63分钟；[M+H]+=269.0.B.式(I)化合物的制备B.l羧酰胺f汙生物的合成(一般禾呈序)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>于相应羧酸(0.033毫摩尔，1.2当量)在DMF(0.25毫升)中的溶液内，连续添力口DIPEA(0.054毫摩尔，2.0当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液，与TBTU(0.033毫摩尔，1.2当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液。将所获得的混合物以相应2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物(0.027毫摩尔，1.0当量，盐酸盐)与DIPEA(0.068毫摩尔，2.5当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液处理。使混合物振荡过夜，并通过制备HPLC纯化，获得相应酰胺纟汁生物。实例1苯并呋喃-4-羧酸K1S，3S，5S)画2画[2-曱基誦5画(2-三氟甲基画苯基)-噻唑-4-羰基卜2-氮杂-双环[3丄0己-3-基甲基}-酰胺通过苯并咬喃—4_羧酸[(1S,3S，SS)-^氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与2-曱基-5-(2-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=1.43分钟；[M+H]+=526.1.实例2苯并呋喃-4-羧酸(1S，3S，5S)國2國(2國甲基画5-间-甲苯基國噢唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基曱基-酰胺通过苯并吹喃-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=1.42分钟；[M+H]+=472.1.实例3苯并p夫喃-4-羧酸{(lS，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)曙2-曱基画遙峻-4國羰基]画2-氮杂-双环[3.1.0己画3画基曱基}-酰胺通过苯并吹喃-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与5-(3-氟苯基)-2-曱基-漆唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=1.38分钟；[M+H]+=476.1.实例4苯并p夫喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2画胺基画5曙间画曱苯基-漆唑-4-羰基)-2-氮杂-双环3.1.0]己-3-基曱基-酰胺通过苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石成性)tR^1.33分4中；[M+H]+=473.1.实例5苯并呋喃-4-羧酸"lS，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-蓉唑-4-羰基卜2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过苯并咬喃-4画羧酸[(1S,3S,5S)-2-氮杂画双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与2-胺基-5-(3-氟苯基)-瘗唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR^1.31分钟；[M+H]+=477.1实例6苯并呋喃-4-羧酸{(lS，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-漆唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过笨并吹喃-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己—3-基甲基]-酰胺与5-(4-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR-1.38分钟；[M+H]+=476.1.实例7苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2画(2，-氟画联苯基-2画羰基)画2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基-酰胺通过苯并吹喃-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与2'-氟-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS(石成性)&=1.43分钟；[M+H]+=455.1.实例8苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(3，-氯-联苯基-2-羰基)國2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺通过苯并呔喃-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与3'-氯-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR^1.46分钟；[M+H]+=471.1.实例9苯并呋喃-4-羧酸(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-4-苯基-嘧咬-5-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0己-3-基甲基]-酰胺通过苯并吹喃-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-氮杂-双环[3丄0〗己-3-基甲基]-酰胺与2-曱基-4-苯基-嘧口定-5-羧酸的反应制成。LC-MS(石威性)tR-1.31分钟；[M+H]+=453.2.实例10苯并呋喃-4-羧酸"lS，3S，5S)-2-2-(2-胺基-塞唑-4-基)-苯曱酰基卜2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基曱基}-酰胺通过苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR^1.28分钟；[M+H]+=458.9.实例116國甲基-咪唑并[2，l-b噻唑-5我酸[(lS，3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基-酰胺通过6-曱基-咪唑并P,l-b]瘗唑-5_羧酸[(1S3S，SS)-^氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑_4-羧酸的反应制成。lc-ms(碱性)1r=1.33分4中；噢唑-5-羧酸KlS，3S，5S)-2-5画(3陽氟苯基)_2-曱基-瘗唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基曱基}-酰胺通过6-曱基-咪哇并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑—4—羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=1.30分钟；+=496.1.实例136-甲基J米唑并2，l陽b]蓉唑-5-羧酸(1S，3S，5S)-2-(2画胺基-5画间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环3.1.01己-3-基甲基-酰胺通过6-甲基-咪峻并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[(1S,3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=1.24分4中；[M+H]+=493.1.实例146画甲基-口米唑并[2，l画b漆峻画5國羧酸((1S，3S,5S)-2攀2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过6-甲基-咪唑并[2，l-b]p塞唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺与2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=1.21分4中；+=497.1.实例156-曱基-口米峻并[2，l-b]蓬唑-5-羧酸{(lS，3S,5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-曱基-蓉哇-4-羰基卜2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基曱基}-酰胺通过6-曱基-咪唑并[2，l-b]。塞唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与5-(4-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=1.29分4中；+=496.1.实例166-曱基-口米唑并[2，l-b漆唑-5画羧酸[(1S，3S，5S)画2画(2，曙氟-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环3.1.0]己-3-基曱基-酰胺通过6-曱基-咪哇并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[(1S,3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2'-氟-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS(石威性)tR^1.34分4中；[M+H]+=475.2.实例176-曱基-口米唑并12，l画b噢唑-5-羧酸(1S，3S，5S)腸2-(3'-氯画联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺通过6-甲基-口米哇并[2,l-b]p塞唑画5-羧酸[(1S,3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与3'-氯-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR^1.38分钟；[M+H]+=490.9.实例186-甲基-"米唑并[2,l-b漆峻画5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基墨4國苯基-嘧咬-5-羰基)-2-氮杂画双环[3丄0]己-3画基甲基卜酰胺通过6-甲基-。米口坐并[2,l-bp塞唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)&=1.19分钟；[M+H]+=473.2.实例196-甲基-口米峻并[2，l-b漆唾画5画羧酸((1S，3S，5S)-2-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酰基-2-氮杂-双环[3丄0己-3-基甲基}-酰胺通过6-曱基-咪唑并[2，l-b]瘗唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺与2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR-1.16分钟；[M+H]+=479,1.实例206-甲基J米唑并2，l-b遙唑-5画羧酸[(1S，3S，5S)-2画(2-吡峻陽l-基-苯曱酰基)-2-氮杂-双环[3丄0己-3-基曱基卜酰胺通过6-甲基-。米唑并[2,1-bp塞唑-5-羧酸[(1S，3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-p比唑-l-基-苯曱酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR^1.19分钟；[M+H]+=447.1.实例212，3國二氢-苯并[1,4]二英-5-羧酸{(lS，3S,5S)-2-[2-曱基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基卜2-氮杂-双环3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺通过2,3-二氢-苯并[1,4]二英-5-羧酸[(1S,3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与2-曱基-5-(2-三氟曱基-苯基)_漆唑_4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=1.40分钟；[M+H]+=544.1.实例222，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸(1S，3S，5S)-2-(2画曱基画5画间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基曱基-酰胺通过2,3-二氢-苯并[1,4]二英-5-羧酸[(1S,3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-曱苯基-，塞唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=1.38分钟；+=489.8.实例232，3画二氢-苯并[1，4]二英-5画羧酸((1S，3S，5S)画2-[5画(3-氟苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羰基-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过2,3-二氢-苯并[1,4]二英巧-羧酸[(1S,3S,5S)J-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑一4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=1.35分钟；|M+H]+=494.1.实例242，3-二氢-苯并[1，4二英-5画羧酸[(1S，3S，5S)國2画(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基卜酰胺通过2,3-二氢-苯并[1,4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=1.30分钟；+=491.0.实例252，3画二氢-苯并[1,4二英-5-羧酸((1S，3S，5S)-2画2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基-2-氮杂-双环[3丄0己-3-基曱基}-酰胺通过2,3-二氢-苯并[1,4]二英-5-羧酸[(1S,3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=1.28分钟；+=495.1.实例262，3-二氢-苯并[1，4二英-5-羧酸《(1S，3S，5S)-2-5-(4-氟苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺通过2,3-二氩-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S,3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与5-(4-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=1.35分4中；+=494.1.实例272,3-二氢-苯并[1,4]二英陽5画羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2,画氟-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基-酰胺通过2,3-二氢-苯并[1,4]二英-5-羧酸[(1S,3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与2'-氟-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=1.39分4中；[M+H]+=473.1.实例282，3-二氢-苯并[1，4二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(3'-氯-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基曱基-酰胺通过2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与3'-氯-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=1.43分钟；[M+H]+=489.0.实例292，3画二氢-苯并[1，4]二英-5画羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2画曱基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-2-氮杂-双环3.1.0]己-3-基甲基-酰胺通过2,3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与2-曱基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=1.27分钟；[M+H]+=471.2.实例302，3-二氢-苯并[1,4]二英-5画羧酸((1S，3S，5S)画2-[2-(2-胺基-蓉唑-4-基)-苯甲酰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺通过2，3-二氢-苯并[1,4]二英-5-羧酸[(1S，3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=1.24分钟；[M+H]+=477.1.实例312，3画二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸((1S，3S，5S)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0己-3-基甲基}-酰胺通过2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S,3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺与5-(4-曱氧基-苯基)-唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石成性)tR^1.31分钟；[M+H]+=476.1.实例323，5-二甲基-异唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-瘗唑-4-羰基)-2-氮杂-双环3.1.0己-3-基甲基]-酰胺通过3,5-二曱基-异唑-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺与2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=1.35分钟；[M+H]+=451.1.实例333，5隱二甲基-异唑曙4-羧酸[(1S，3S，5S)-2画(2画胺基-5陽间画曱苯基-逸哇匿4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.01己-3-基甲基]-酰胺通过3,5-二甲基-异唑-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺与2-胺基-5-间-曱苯基-p塞唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=1.26分钟；[M+H]+=452.2.实例343，5-二甲基-异峻-4-羧酸KlS，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3画氟苯基)-噻唑-4-羰基-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过3,5-二曱基-异唑-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-胺基-5-(3-氟苯基)-。塞唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石威性)tR=1.23分钟；[M+H]+=456.1.B.2羧酰胺f;t生物的合成(一般禾呈序n)^y^NH2_AA0AA0。BB于相应羧酉吏(0.029毫摩尔，1.3当量)在DMF(0.20毫升)中的溶液内，连续添力口DIPEA(0.08毫摩尔，3.5当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液，与TBTU(0.024毫摩尔，1.05当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液。将所获得的混合物以相应2-氮杂-双环[3丄0]己烷衍生物(0.023毫摩尔，1.0当量)在DMF(0.40毫升)中的溶液处理。-使混合物才展荡过夜，并通过制备的HPLC纯化，获得相应酰胺衍生物。实例35口米唑并[2，l-b噢峻國5画羧酸KlS，3S，5S)-2画[5誦(3誦氟苯基)誦2-甲基-瘗唑-4-羰基-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过[(1S,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-甲酮与咪唑并[2,1-b]。塞唑_5-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR^0.80分钟；M+H]+=482.1.实例36l画曱基-lH-吲咮-3-羧酸((lS，3S，5S)画2画[5-(3-氟苯基)-2画甲基-噻唑-4-羰基卜2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺通过[(1S,3S，5S)-3画胺基曱基画2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-甲酮与1-曱基-lH-口引哚-3-羧酸的反应制成。LC-MS(石成性)tR=0.88分钟；+=489.1.实例371-乙基-3-曱基-IH-p比峻画4画羧酸{(lS，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-蓬唑-4-羰基-2-氮杂-双环[3.1.01己-3-基甲基}-酰胺通过[(1S，3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基]—[5-(3-氟苯基)-2-甲基—噻唑-4-基]-甲酮与l-乙基-3-甲基-1H-口比唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.79分钟；[M+H]+=468.2.实例38异喹啉-l-羧酸{(lS，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过[(1S,3S,SS)-^胺基曱基画2-氮杂-双环[3丄0]己匿2画基]-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-曱酮与异壹啉-l-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.92分钟；[M+H]+=487.1.实例39lH-吲唑-3-羧酸{(lS，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-遙唑-4-羰基-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基曱基}-酰胺通过[(1S,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-瘗唾-4-基]-曱酮与1H-p引唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.85分钟；[M+H]+=476.1.实例404-甲氧基-会啉-2-羧酸((lS，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-漆唑國4-羰基-2-氮杂-双环[3丄0己-3-基甲基}-酰胺通过[(1S,3S,5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-曱酮与4-曱氧基-喹啉-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.96分钟；+=517.2.实例41会啉-2-羧酸{(lS，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基画蓉唑画4画羰基]-2-氮杂画双环[3丄0]己画3画基甲基}画酰胺通过[(1S,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-甲酮与喹啉-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.93分钟；[M+H]+=487.2.实例426画氟-4H画苯并1，3二英画8陽羧酸KlS，3S，5S)画2画[5-(3陽氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基-2-氮杂-双环[3.1.01己-3-基甲基}-酰胺通过[(1S,3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-曱酮与6-氟-4H-苯并[1,3]二英-8-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.89分钟；[M+H]+=512.1.实例43苯并[1，2，3遙二峻画5-羧酸((1S，3S，5S)画2画[5-(3画氟苯基)画2-曱基-蓉哇-4-羰基-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过[(1S,3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-曱酮与苯并[1,2,3]p塞二唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.88分钟；+=494.1.实例44苯并[d]异峻-3画羧酸((1S,3S，5S)-2-[5画(3-氟苯基)画2-曱基_漆唑-4-羰基1-2-氮杂-双环3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过[(1S,3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5_(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-曱酮与苯并[d]异唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.90分钟；+=477.1.实例452，2國二曱基-2，3-二氢-苯并吹喃-7國羧酸{(lS，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基-2-氮杂-双环[3丄0己-3-基曱基}-酰胺通过[(1S,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-曱酮与2,2-二曱基-2，3-二氢-笨并呋喃-7-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.96分钟；[M+H]+=506.2.实例462，2-二氟-苯并[l，3间二氧杂环戊烯-4-羧酸KlS，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)画2-曱基隱噢唑-4-羰基画2-氮杂國双环[3丄0己-3-基曱基}-酰胺通过[(1S，3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-曱酮与2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR二0.94分钟；[M+H]+=516.1.实例47苯并[1,3间二氧杂环戊烯-4-羧酸{(lS，3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-逸唑-4-羰基1-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过[(1S，3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石成性)tR=0.87分钟；[M+H]+=480.1,实例482-乙基-5陽甲墓-2H画p比唑陽3画羧酸KlS,3S，5S)-2画[5画(3画氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺通过[(1S,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与2-乙基-5-甲基-2H-他唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.85分钟；[M+H]+=468.2.实例491-甲基-5-三氟曱基-IH-p比唑-4-羧酸KlS，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基曱基}-酰胺通过[(1S,3S,5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-甲酮与1-甲基-5-三氟曱基-IH-p比唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石成性)tR=0.85分钟；[M+H]+=508.1.实例502，5-二甲基-2H-p比喳画3画羧酸((1S，3S,5S)-2-[5-(3画氟苯基)曙2-甲基-瘗唑陽4陽羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过[(1S,3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]—[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-甲酮与2,5-二曱基-2H-吡唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(石威性)tR=0.82分4中；[M+H]+=454.2.实例512，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(lS，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2誦曱基-痿峻-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0己-3-基甲基}-酰胺通过[(1S，3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸(WO99/33460)的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.88分钟；[M+H]+=478.1.实例525-氟-1HH咮-2-羧酸((1S，3S，5S)誦2-[5-(3画氟苯基)-2-甲基-噻唑_4_羰基_2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过[(1S，3S,5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-瘗哇4-基]-曱酮与S-氟-lH-吲哚-2-羧S交的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.91分钟；+=493.1实例537-氟-lH-吲味-2-羧酸((lS，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噢唑_4-羰基卜2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过[(1S,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]—[5一(3-氟苯基)-2-甲基-p塞。坐-4-基]-曱酮与7-氟-lH-口引哚-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.92分钟；[M+H]+=493.1.实例541,2-二曱基-lH-吲咮画3-羧酸KlS，3S，5S)陽2-[5-(3画氟苯基)匿2-甲基-噢喳-4-羰基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺通过[(1S，3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]_[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-曱酮与1,2-二曱基-lH-吲哚-3-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.90分钟；+=503.2.实例553誦曱基-p米唑并2，l画b逸唑画5画羧酸KlS，3S，5S)誦2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基〗-((lS，3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与3-曱基-咪唑并[2,l-b]p塞唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.76分钟；[M+H]+=497.1.实例562-曱基-"米唑并[2，l画b噢唑-5-羧酸((1S，3S，5S)画2画[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噢唑-4-羰基卜2-氮杂-双环[3.1.01己-3-基甲基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3画氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS，3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-曱酮与2-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.78分钟；[M+H]+=497.1.实例57p米唑并[2，l-b]漆唑-5-羧酸((1S,3S，5S)-2陽[2-胺基-5画(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-瘗唑-4-基]-((lS,3S,5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-曱酉同与咪唑并[2，l-b]p塞唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.74分钟；+=483.0,实例581-甲基-lH-吲咮-3-羧酸((1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0己-3-基甲基}-酰胺通过[2-胺基，5-(3-氟苯基)-蓬唑-4画基]-((lS,3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-曱酮与1-甲基-1H-p引哚-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.81分钟；[M+H]+=489.9.实例593画甲基-。米唑并[2，l-b蓉峻画2画羧酸((1S，3S，5S)-2-[2画胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-跣胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS，3S,5S)画3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2_基)-甲酮与3-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.74分钟；[M+H]+=497.2.实例601-乙基-3-曱基-IH-p比峻-4-羧酸((1S，3S，5S)-2-[2-胺基画5画(3画氟苯基)-瘗唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS,3S,5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基)-曱酮与1-乙基-3-曱基-1H-吡唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石威性)tR=0.73分钟；+=469.2.实例615画叔-丁基-2-甲基-2H画p比唑画3-羧酸((1S，3S，5S)-2-2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基)-甲酮与基-2-甲基-2H-口比唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.85分钟；[M+H]+=497.2.实例62壹淋-4-羧酸RlS,3S，5S)-2-2國胺基-5-(3誦氟苯基)-蓉峻-4-羰基-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基曱基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS，3S,5S)-3匿胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与奮啉-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0,77分钟；[M+H]+=488.1.实例63异会淋_1_羧酸《(1S,3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-蓬唑-4-羰基]-2-氮杂-双环3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-瘗唑國4-基]-((lS，3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与异喹啉-l-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.84分钟；[M+H]+=488.1,实例64会淋_5-羧酸((1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-蓉峻-4-羰基-2-氮杂-双环3.1.0己-3-基曱基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS，3S,SS)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基)-曱S同与喹p林-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.75分钟；[M+H]+=488.2.实例651H-吲唑-3-羧酸((1S，3S，5S)-2-2-胺基-5-(3-氟苯基)-噢唑-4-羰基]-2-氮杂-双环3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4國基]-((lS,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-曱酮与1H-口引唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.79分钟；[M+H]+=477.1实例664-曱氧基-喹啉-2-羧酸KlS，3S，5S)-2-2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基卜2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基曱基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-漆唑-4-基]-((lS，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与4-曱氧基-喹p林-2-羧酸的反应制成。LC-MS(石成性)tR=0.88分钟；[M+H]+=518.1.实例671H隱p引咮-3國羧酸((1S，3S，5S)-2-2國胺基画5画(3一氣苯基)-噢峻-4-羰基1-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-p塞唑-4隱基]-((1S，3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-曱酮与1H-。引哚-3-羧酸的反应制成。LC-MS(石威性)tR=0.78分钟；[M+H]+=476.3.实例686画氟-4H画苯并[1，3]二英誦8-羧酸((1S,3S，5S)-2画[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-曱酮与6-氟-4H-苯并[1,3]二英-8-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.82分钟；+=513.2.实例69异全啉-5-羧酸KlS，3S，5S)誦2-[2國胺基-5-(3画氟苯基)-蓬唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺通过p-胺基-5-(3-氟苯基)-口塞唑-4-基]-((1S,:3S，SS)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基)-曱酮与异喹啉-5-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.74分4中；[M+H]+=488.1.实例703画甲基-5-三氟曱基-异唑-4-羧酸KlS，3S，5S)-2-2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基卜2-氮杂-双环[3丄0己_3-基曱基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3画氟苯基)-噻唑-4-基]画((lS,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3,1.0]己-2-基)-甲酮与3-曱基-5-三氟曱基—异唑—4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.85分钟；+=510.2.实例71苯并1，2，3]噢二峻-5-羧酸UlS，3S，5S)-2陽2-胺基-5陽(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺通过[2-胺基-5國(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS,3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与苯并[1，2,3]p塞二唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.81分钟；+=495.0.实例72苯并[d]异唑-3-羧酸KlS，3S，5S)-2-2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基曱基}-酰胺通过[2-胺基-5陽(3画氟苯基)-噻唑-4-基]匿((lS，3S,5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与苯并[d]异唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(石成性)tR=0.83分钟；[M+H]+=478.2.实例732，2-二曱基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸((1S，3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基-2-氮杂-双环3.1.0己-3-基曱基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4_基]-((lS,3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-曱酮与2,2-二甲基-2,3-二氬—苯并呋喃J-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.87分钟；[M+H]+=507.2.实例742,2-二氟-苯并[1，3间二氧杂环戊烯-4-羧酸((1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3画氟苯基)-镶峻-4-羰基]画2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟笨基)-瘗唑-4-基]-((lS，3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基)-曱S同与2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石威性)tR=0.86分钟；[M+H]+=517.1.实例75苯并[1,3间二氧杂环戊烯-4-羧酸((1S，3S，5S)-2-2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2_氮杂-双环[3丄0己-3-基曱基}画酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-p塞唑-4-基]-((lS，3S,5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基)-曱酮与苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.80分钟；+=481.1.实例762-乙基-5-曱基-2H-p比唑-3-羧酸KlS，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3画氟苯基)-噻唑-4-羰基-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过[2-胺基-5画(3-氟苯基)画p塞唑-4画基H(1S,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.78分钟；+=469.2.实例772-甲基画2H國吲唑-3画羧酸((1S,3S，5S)-2-[2誦胺基-5-(3-氟苯基)-噢唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4画基]-((lS,3S,5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与2-甲基-2H-。引唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR^0.80分钟；[M+H]+=491.0.实例781-甲基-5-三氟甲基-IH-p比唑-4-羧酸((1S，3S，5S)-2-2-胺基-5-(3-氟苯基)画遙唑-4-羰基]画2画氮杂画双环[3.1.0]己画3-基曱基}-酰胺通过p-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基)-曱酮与1-曱基-5-三氟甲基-lH-口比唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(石成性)tR=0.79分钟；[M+H]+=509.2.实例791，3，5-三曱基-IH-p比唑-4-羧酸KlS，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3曙氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS，3S,5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-曱酮与1,3,5-三甲基-1H-p比唑—4-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.71分4中；[M+H]+=469.2.实例802，5-二曱基-2H-p比唑-3-羧酸KlS，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS，3S，5S)-3-胺基曱基-2國氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与2,5-二曱基-2H-p比唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.75分钟；+=455.2.实例812，5-二甲基-唑-4-羧酸((1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-嗜唑-4-羰基]-2-氮杂画双环[3.1.01己-3-基甲基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3画氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS,3S,5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)画曱酮与2,5-二曱基-唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.78分钟；[M+H]+=456.1.实例824-曱基-瘗唑-5-羧酸KlS，3S，5S)-2-2-胺基-5-(3-氟苯基)画噻唑-4一羰基]_2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS,3S,5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-曱酮与4-曱基-噻唑-5-羧tR^0.73分钟；[M+H]+=457.8.实例832,3-二氢-苯并吹喃-4-羧酸((1S，3S，5S)-2-[2-胺基画5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基曱基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3画氟苯基)-噻唑-4-基]画((lS,3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲S同与2,3-二氢-苯并呋喃—4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.81分钟；+=479.2.实例841，3-二甲基-IH-p比唑誦4-羧酸KlS，3S，5S)國2画2-胺基-5-(3画氟苯基)画痿峻國4-羰基]画2-氮杂國双环[3.1.0己-3-基甲基}画酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-曱酮与1，3-二曱基-1H-口比唑—4-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.71分钟；+=455.2.实例855-乙基-3-曱基-异唑-4-羧酸KlS,3S，5S)-:2-p-胺基-S-(3-氟苯基)-逸唑-4-羰基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-曱酮与5-乙基-3-曱基-异唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR^0.80分钟；+=470.1.实例861，2-二曱基-IH画p引咮-3-羧酸((1S，3S，5S)-2画[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS,3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与1,2-二甲基-lH-口引咮-3-羧酸的反应制成。LC-MS(石咸性)tR=0.83分钟；+=504.2.实例87N画((lS，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噢唑-4-羰基-2陽氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-2，3-二曱基-苯曱酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS,3S,5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-曱酮与2,3-二甲基-苯曱酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.83分钟；[M+H]+=465.2.实例88会啉-8画羧酸((1S，3S，5S)-2-[2画胺基-5-(3画氟苯基)-蓉哇-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((lS,3S，5S)画3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基)-曱酮与唾啉-8-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.82分钟；[M+H]+=488.2.实例895-氟-l-甲基-lH-吲咮画2画羧酸((lS，3S，5S)誦2-[2-胺基-5-(3曙氟苯基)-噻唑-4-羰基-2-氮杂-双环[3.1.0己-3-基甲基}-酰胺通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]画((lS,3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与5-氟-l-甲基-lH-口引咮-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)tR=0.88分钟；+=508.1.实例卯-176:下歹'J实例以类4以方式通过相应2-氮杂-双环[3.1.0]己烷书f生物与相应羧酸布f生物的偶合而制成。自((1S,3S，5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基)-(2-曱基一5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-曱酮开始<table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table>B.3羧酰胺f汴生物的合成(一般禾呈序III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage207</formula>于相应羧酸(020毫摩尔，1.1当量)在乙腈或DMF(1.0毫升)中的溶液内，连续添加TBTU(0.22毫摩尔，1.2当量)与DIPEA(0.90毫摩尔，5.0当量)。30分钟后，将所获得的混合物以相应2-氮杂-双环[3.1.0]己烷书亍生物(0.18毫摩尔，1.0当量，盐酸盐)在DMF或DCM(1.0毫升)中的溶液处理。使混合物振荡过夜，并通过制备的HPLC纯化，获得相应酰胺衍生物。自咪唑并[1,2-a]p比啶-3-羧酸[(1S,3S,5S)-1-(2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基)曱基]-酰胺开始<table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table>B.42-氯画苯并漆峻画4-羧酸[(1S，3S，5S)陽2-(2-甲基國5画间画甲苯基國蓉哇-4画羰基)-2画氮杂画双环[3.1.01己國3-基甲基1-酰胺(实例247)的合成将DIPEA(0.61毫摩尔)与2-氯-苯并p塞唑-4-氯化石灰酰(0.31毫摩尔)连续添力口至((1S，3S,5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基)-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酮(0.31毫摩尔)在乙腈(1.0毫升)中的溶液内。将混合物搅4半30分钟，并通过制备的HPLC纯化，而得所要的产物。LC-MS(酸性)tR=1.06分钟；[M+H]+=523.0.B.5苯并噢唑-4画羧酸[(lS，3S，5S)陽2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环3丄0己-3-基曱基I-酰胺(实例248)的合成将2-氯-苯并噻唑-4-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-p塞唑—4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺(4.2毫克)添加至Pd/C(10%，10.0毫克)在MeOH(1.0毫升)中的悬浮液内。将混合物于室温及氢大气(1巴)下搅拌3小时。在经过石圭藻土过滤并以MeOH洗涤后，于真空中移除溶剂，而得所要的产物。LC-MS(酸性)tR=1.01分钟；+=489.1.B.6羧酰胺f汴生物的合成(一般禾呈序IV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage218</formula>于相应羧酸(0.41毫摩尔，1.1当量)在DMF(1.0毫升)中的溶液内，连续添加TBTU(0.44毫摩尔，1.2当量)，及45分钟后的DIPEA(1.48毫摩尔，4.0当量)。30分钟后，将所获得的混合物以[(1S,3S,5S)-l-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)曱基]-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(0.37毫摩尔，1.0当量，盐酸盐)在DMF(1.0毫升)中的溶液处理。将混合物搅拌过夜，并通过制备的HPLC纯化，而得相应酰胺衍生物。<table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage222</image>将((1S，3S,5S)-3-胺基曱基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-(2-曱基—5-间-甲苯基-p塞唑-4-基)-曱酮(0.34毫摩尔)在邻-二曱苯(1.0毫升)与DCM(0.4毫升)混合物中的溶液，添加至相应嘧啶衍生物(0.44毫摩尔)中。将混合物于开放小玻瓶中加热至67°C，以移除DCM，冷却至30°C,并连续以K2C03(1.02毫摩尔)与DIPEA(1.02毫摩尔)处理。将混合物在140'C下搅拌16小时，过滤，及通过制备的HPLC纯4匕，而纟寻相应产物。<table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table>B.8羧酰胺f汴生物的合成(一般禾呈序II)<table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table>式(I)化合物的食欲素(orexin)受体拮抗活性根据下述实马全方法测定。实验方法月包内4丐观'J量相应表达人食名夂素-1受体与人食名欠素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在含有300樣i克/毫升G418、100U/毫升青霉素、100微克/毫升链霉素及10%失活胎牛血清(FCS)的培养物培养基(具有L-谷氨酰胺的HamF-12)中生长。^|寻细月包于80,000个细月包/孑L下，4妾种至已以1%白明胶在Hanks氏平衡盐溶液(HBSS)中预先涂覆的96-孔黑色透明底部无菌板(Costar)中。所有试剂来自GibcoBRL。将已接种的板于37°C下，在5%CO2中孵育过夜。作为激动剂的人食欲素-A被制成在MeOH:水(1:1)中的1mM储备溶液，于含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)与2mMHEPES的HBSS中稀释，以在最后浓度为10nM下，供4吏用于此4企测中。拮抗剂被制成DMSO中的10mM储备溶液，然后，于96-孔+反中，首先在DMSO中，4姿着在含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)与2mMHEPES的HBSS中稀释。于检测当天，将IOO微升装填培养基(HBSS,含有1%FCS、2mMHEPES、5mM羧苯磺胺(probenecid)(Sigma)及3mM荧光4丐指示剂fluo-3AM(在具有10%普洛尼克酸的DMSO中的1mM储备溶液)(MolecularProbes))添力口至各孔中。将96-孑L板在37°C下，于5%CO2中孵育60分钟。然后，将装填溶液抽吸，并将细胞以200樣i升含有2.5mM羧苯石黄胺(probenecid)、0.1%BSA、2mMHEPES的HBSS洗涤3次。将100微升该相同緩沖剂留置于各孔中。在荧光成像板读取器(FLIPR,分子装置公司)内，将拮抗剂以50微升的体积添加至板中，將育20分钟，最后添加100微升激动剂。对各孔在1秒间隔下测量荧光，且各荧光吸收峰的高度与经10nM食欲素-A并以緩沖剂替代拮抗剂所诱导的荧光吸收峰的高度作比较。对于各拮抗剂，测定IC5O值(化合物抑制激动剂响应的50%所必须的浓度)。所有举例化合物关于OXi和/或OX2受体的拮抗活性(IC5o值M氐于1000nM。269种举例化合物关于OX1受体的拮抗活性(IC5(H直)在4-8665nM的范围内，具有平均为450nM。277种举例化合物关于OX2受体的IC50值在6-7630nM的范围内，具有平均为397nM。经选择化合物的拮抗活性显示于4/中。<table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table>权利要求1.一种式(I)化合物式(I)其中A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、(C1-4)烷氧基、NR2R3、卤素，及未经取代或独立地经单-或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及氯；B表示芳基-或杂环基-，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR2R3、-NHSO2-(C1-4)烷基、-N(R2)C(O)R3及卤素；n表示整数0或1；R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、(C1-4)烷基-硫基、(C2-6)炔基及-NR2R3；或R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或4-吗啉基-苯基-，其中该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；R2表示氢或(C1-4)烷基；且R3表示氢或(C1-4)烷基；或该化合物的药学上可接受盐。2.如权利要求1的式(I)化合物，其亦为式(Ia)化合物，其中立体原中心呈绝对(1S，3S,5S)-构型向<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式(Ia);或该4匕合物的药学上可4妄受盐。3.如权利要求1至2中任一项的化合物，其中n表示整凄吏1;或该化合物的药学上可4妄受盐。4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中A表示5-至6-元单环状杂环基，其中杂环基为未经耳又代或经单-或二取代，其中取^代基独立选自包括(C卜4)烷基、(C3-6)环烷基、(C卜4)烷氧基及NR2R3;或该化合物的药学上可接受盐。5.如—又利要求1至4中任一项的化合物，其中B表示芳基，其中芳基为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(d_4)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟甲基、-NHS02-(Ci—4)烷基、-N(R2)C(O)R3及卤素；或该化合物的药学上可接受盐。6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中!^表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取4气或独立；也经单-、二-或三-耳又4、，其中耳又4<基独立选自包括(Ci-4)烷基、(C卜4)烷氧基、卣素及三氟曱基；或R1表示2,3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-、2，3-二氩-苯并[1,4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、2,3-二氩-噻吩并[3，4-b][l，4]二噁英基-或3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-，其中该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自包括(Ci-4)烷基、(Cl-4)烷氧基及卣素；或该化合物的药学上可接受盐。7.如一又利要求1至6中任一项的化合物，其中Ri表示杂环基，其中杂环基为未经取代或经单-、二-或三-耳又4、，其中取^代基独立选自包括(Ci_4)烷基、(C!-4)烷氧基、囟素及三氟曱基；或R1表示2,3-二氢-苯并咬喃基-、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、2,3-二氢-噻吩并[3，4-b][l,4]二噁英基-或3，4-二氢JH-苯并[1，4]噁嗪基-，其中该基团为未经耳又4戈或经单-或二耳又4戈，其中f又代基独立选自包括(Ci-4)烷基、(C卜4)烷氧基及卣素；或该化合物的药学上可一姿受盐。8.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中若R1表示杂环基，则该杂环基选自噁唑基、异噁唑基、p塞唑基、他唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、口引唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并p塞唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并P，l-bp塞唑基、咪唑并[1，2-a]吡。定基及。米唑并[2,1七]瘗唑基，其中该杂环基为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(Ci_4)烷基、(C卜4)烷氧基、面素及三氟曱基；或该化合物的药学上可4妾受盐。9.如权利要求1至8中任一项的化合物，其选自包括苯并呋喃4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-曱基_5-(2-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-蓉唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸((1S,3S,5S)-2画[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基-瘙唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；苯并呋喃4-羧酸KlS,3S,5S)-2-P-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2画甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2'-氟-联笨基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(3'-氯-联笨基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸((1S，3S,5S)-2-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯曱酰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；6-曱基國咪唑并[2,l-b]噻唑画5-羧酸[(1S,3S,5S)國2-(2画曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑匿5國羧酸{(lS,3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)_2—甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,l-b]p塞唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,l-b]嗥唑-5-羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸((1S,3S，5S)画2-[5画(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，1仲塞唑-5-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2'-氟-联苯基-2-羰基)-2_氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑画5-羧酸[(1S,3S,5S)-2画(3'-氯-联苯基—2-羰基)—2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]漆唑-5-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-甲基_4-苯基—嘧啶-5-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,l-b]逸唑-5-羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-(2-胺基-P塞峻—4-基)-苯曱酰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,1-b]漆唑-5-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-吡唑-1-基-苯曱酰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸"lS,3S，5S)-2-[2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；/2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-曱基_5—间-甲苯基—噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；/2,3-二氢-笨并[1，4]二噁英-5-羧酸((1S,3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；/2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-胺基—5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；/2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5画羧酸((1S,3S，5S)画2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；/2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-曱基-p塞峻-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；/2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英画5-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2'-氟-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；/2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(3'-氯-联苯基-2_羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；/2,3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2画甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；/2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸((1S,3S,5S)-2画[2-(2國胺基_噻唑_4-基)-苯曱酰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；-二氢-苯并[1,4]二噁英-5画羧酸{(1S,3S,5S)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)—噁唑—4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；3，5-二曱基-异噁唑-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻哇-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；3,5-二曱基-异噁唑-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2國(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸"lS，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3画氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；咪唑并[2,l-b]漆唑-5-羧酸{(lS,3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；-甲基-lH-吲哚-3-羧酸KlS,3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基—噻唑—4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；一乙基一3-曱基-lH-他唑画4-羧酸KlS,3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；异喹啉-l-羧酸"1S，3S,5S)邻画(3画氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；1H-口引唑-3-羧酸((1S，3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑一4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；`4-曱氧基-喹啉j-羧酸((ls，:3S,ss)^-[s-o氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-2-羧酸((1S，3S,5S)-2扁[5-(3画氟苯基)-2画曱基-蓬唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；`6-氟基-4H-苯并[1,3]二噁英-8-羧酸((1S,3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；苯并[1,2,3]，塞二唑-5-羧酸((1S，3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-p塞唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸KlS，3S,5S)邻-(3-氟苯基)國2-曱基-噻唑-4_羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；`2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；`2，2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸((1S，3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸"lS,3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；`2-乙基-5-曱基-2H-p比唑-3-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5匿(3画氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；1-甲基-5画三氟甲基-lH-口比唑隱4画羧酸{(lS，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；2,5-二甲基-2H-p比唑-3-羧酸{(lS,3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2，3-二氢-苯并p夫喃-4-羧酸KlS,3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；5-氟基画1H-p引哚-2-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基—瘗唑_4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；7-氟基-IH-"I哚-2-羧酸((1S,3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)画2-曱基—噻唑—4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；1,2-二曱基-1H-口引。呆-3-羧酸((1S，3S,5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；3-甲基-咪唑并[2,l-bp塞唑-5-羧酸{(lS,3S,5S)-2-[2-胺基—5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基)-酰胺；2-甲基-咪唑并[2，l-b]p塞唑-5-羧酸{(1S，3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基)-酰胺；咪唑并[2,1-b]漆唑-5-羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；1-甲基-1H-口引哚-3-羧酸((1S,3S，5S)画2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；3-曱基-咪唑并[2，l-b]蓬唑-2-羧酸((1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑4-羰基]_2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；1-乙基-3-甲基-IH-p比唑-4-羧酸((1S,3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟誦苯基)-噻唑-4-羰基]-2画氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；5-第三-丁基-2-曱基-2H-吡唑-3-羧酸{(lS，3S，5S)-2-[2-胺基-5_(3-氟苯基)-噻唑4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-4-羧酸{(lS，3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3_氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；异喹啉-1-羧酸{(lS，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；喹啉画5-羧酸((1S,3S，5S)-2國[2-胺基-5-(3-氟苯基)-。塞唑-4-羰基]-2-氮杂_双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；1H-口引唑-3-羧酸((1S，3S,5S)画2-[2-胺基-5國(3-氟苯基)-噻唑一4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；4-曱氧基-会啉-2-羧酸"lS，3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；lH-口引哚-3-羧酸((1S,3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；6-氟基-4H-苯并[1,3]二噁英-8-羧酸KlS,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；异喹啉-5陽羧酸"lS,3S，5S)-2陽[2陽胺基-5-(3画氟苯基)-漆唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；3-曱基-5_三氟甲基-异噁唑-4-羧酸{(lS,3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟笨基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；苯并[1,2，3]p塞二唑-5-羧酸{(lS，3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸((1S,3S，5S)画2-[2-胺基画5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2,2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸K1S,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸KlS，3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；2-乙基-5-甲基-2H-p比唑-3-羧酸KlS,3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；(2-曱基-2H-吲唑画3-羧酸"lS,3S,5S)-2-[2画胺基-5-(3-氟苯基)—噻唑—4_羰基]_2_氮杂_双环[3丄o]己-3-基曱基}-酰胺；(1-甲基-5-三氟甲基画1H-p比唑-4-羧酸KlS,3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；(1,3，5-三曱基画1H-p比唑-4-羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；(2,5-二曱基-2H-p比唑-3画羧酸((1S，3S，5S)-2画[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；(2，5-二曱基-噁唑-4-羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)—噻唑—4_羰基]—2—氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；(4-曱基-噻唑-5-羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-嚷唑_4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；(2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸"lS,3S,5S)陽2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；(1,3-二甲基-IH"比唑-4-羧酸((1S,3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3匿氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺，(5-乙基-3-曱基-异噁唑-4-羧酸"lS,3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；/1,2-二曱基HI哚画3-羧酸{(1S,3S,5S)-2-[2-胺基-5画(3画氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；N-((1S,3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-2,3-二曱基-苯甲酰胺；喹啉-8-羧酸K1S，3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-蓬唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；/5-氟基-l画曱基-IH-p引哚-2-羧酸KlS，3S,5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；/6-氟基-4H-苯并[1,3]二噁英-8-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；/2,2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-曱基-5_间_曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；喹啉—8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；喹啉-2-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；咪唑并[2,1-b]p塞唑-5-羧酸[(1S,3S，5S)-2画(2-曱基-5-间-曱笨基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；/3-曱基-咪唑并[2,l-b]p塞唑-2-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2画甲基-5-间-曱苯基-p塞唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；1H-。引咮-3-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-p塞唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；1H-吲唑-3-羧酸[(lS,3S,5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-漆哇-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；2-乙基-5-曱基-2H-p比唑-3-羧酸[(1S,3S，5S)画2-(2-甲基-5-间-曱苯基-漆唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；1-乙基-3-甲基-IH-p比唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基-漆唑_4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；3-溴-N-[(lS,3S,5S)-2-(2-，基-5-间-甲苯基-^塞哇-4-羰基)—2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；N-[(1S，3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基-蓬唑-4画羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-曱氧基-N-[(lS,3S，5S)画2-(2-曱基-5-间-曱苯基-瘘唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；4-氯基-2-曱氧基-N-[(lS,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4_羰基)-2—氮杂-双环[3丄0]己-3_基甲基]-苯曱酰胺；3-氯基-2-曱基-N-[(1S，3S，5S)-2-(2國曱基-5-间-甲苯基-噻唑_4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；3一碘-N-[(lS,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基」塞哇-4-羰基)—2-氮杂-双环[3.1,0]己-3-基曱基]-苯曱酰胺；4-甲氧基-N-[(lS,3S，5S)-2画(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-3-三氟曱基-苯曱酰胺；2-氯-N-[(lS，3S,5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-p塞哇-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯曱酰胺；3，4-二甲氧基-N-[(lS,3S,5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-苯曱酰胺；6画三氟甲基-咪唑并[2，l-b]漆唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基-喀唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；6-氯-咪唑并[2,l-bp塞唑-5-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；2H-色原烯-5-羧酸[(lS，3S,5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑—4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1,4]噁噪-8-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-p塞峻-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；色满-8-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-甲笨基-漆唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；色满-5-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-漆唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2國甲基—5-间-甲苯基-噢唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；1，2-二曱基-1H画吲哚-3-羧酸[(1S，3S,5S)國2-(2画甲基-5-间誦甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺，`5-氟基-l-曱基-lH-吲哚-2隱羧酸[(1S,3S,5S)-2画(2-曱基-5-间-曱苯基-蓬唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；`2,3-二氢-瘗^分并[3,4-b][l,4]二噁英-5-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；`2,5-二曱基-2H-p比唑-3-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基—瘗唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；苯并噁唑-7-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；`2-曱基-苯并噁唑-7-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；苯并噻唑-7-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4—羰基)—2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；`7-氯-苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基—噻唑—4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；`7-氟-苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基_噻唑_4_羰基)_2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；吡咯并[2,1-b]p塞唑-7-羧酸[(1S,3S,5S)画2-(2-曱基-5画间画甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；6一曱基-吡咯并[2,l-b]遙唑-7-羧酸[(1S,3S,5S)-2画(2-甲基-5-间-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；7-氯基-2-曱氧基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸((1S，3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)画2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-5-羧酸((1S,3S，5S)-2-[5画(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；6-氟基—4H-苯并[1,3]二噁英-8-羧酸{(lS，3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；异喹啉-1-羧酸((1S，3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑一4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-2-羧酸((1S,3S,5S)-2画[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；3-曱基-咪唑并[2，l-b]蓬唑画2-羧酸{(lS,3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)_2_甲基_噻唑_4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；1,2-二曱基-1H-。引哚-3-羧酸"lS,3S，5S)-2画[5-(3甲氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；1H-口引哚-3-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；lH-口引唑-3-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)國2画曱基』塞唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；5-氟基-1-甲基-lH-吲哚國2-羧酸"lS，3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-酰胺；2,5-二曱基画2H-他唑-3-羧酸KlS,3S，5S)-2画[5-(3画氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；2-乙基-5-甲基画2H-p比唑-3-羧酸KlS，3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；1-乙基-3-甲基-1H-p比唑-4-羧酸((1S,3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)—2_曱基—噻唑_4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基卜酰胺；N-{(lS，3S55S)-2-[5-(3画氯苯基)画2-曱基」塞唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基}-3-三氟曱基-苯曱酰胺；N-{(lS,3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)画2-甲基-噻唑-4画羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-3-曱氧基-苯甲酰胺；N-[(lS，3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-漆唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-3-溴-苯曱酰胺；2,3-二氬-苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基画5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；,2，3-二氬-苯并p夫喃-7-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-甲笨基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；苯并[b]噻吩-7-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；N國[(1S,3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)画2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-3-曱硫基-笨曱酰胺；2,3-二氢-噻吩并[3,4-b][l，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；l-甲基-lH-吲哇-3-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-。塞唑_4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；3，4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-5-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；N-[(1S,3S,5S)画2-(2画胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-3-乙炔基-苯曱酰胺；p奎啉-8-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-胺基-5-间-曱苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；咪唑并[1,2画a]p比啶-3-羧酸[(1S,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间画曱苯基-遙唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；咪唑并[1，2-a]p比啶-3-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(3-溴基-4画氟苯基)_2—甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸"lS,3S，5S)-2-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；咪唑并[1，2-a]p比啶画3画羧酸((1S,3S，5S)画2画[5-(3-氯苯基)-2-乙氧基口塞唑-4_羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；咪唑并[1,2-a]他啶-3-羧酸((1S,3S，5S)画2画[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；咪唑并[1,2-a]他啶-3-羧酸((1S，3S,5S)-2-[5-(3,4-二甲基一苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；异喹啉-l-羧酸[(lS，3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基-口塞哇—4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；2,3-二氢-苯并p夫喃-4_羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(3-氯笨基)-2-甲基-p塞哇-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸KlS,3S，5S)-2-[5-(4-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸KlS,3S，5S)-2-[5-(3,5-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；`2,3-二氢-苯并吹喃-4画羧酸KlS，3S,5S)画2-[5画(2,3-二氯画苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；`2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(3-淡基-4-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；`2,3-二氢-苯并呔喃-4-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5画(3,4-二氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；`2,3-二氢-苯并呔喃-4-羧酸KlS,3S,5S)-2-[5-(3-氟基-2-甲基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；`2,3-二氪-苯并呔喃-4-羧酸((1S，3S，5S)-2-[5-(3，4-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}画酰胺；`2，3-二氢-苯并p夫喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-曱基-5-苯基-噻唑—4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；`2,3-二氢-苯并呔喃-4匿羧酸[(1S,3S，5S)-2画(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基]-酰胺；`2,3-二氢-苯并呔喃-4-羧酸{(lS，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；`2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-曱基-5画(3-三氟—曱基-苯基)-噻唑4-羰基]J-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；(2，3-二氢-苯并p夫喃-4-羧酸((1S,3S，5S)-2-[2-环丙基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；(2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-环丙基-5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；(2，3-二氢-苯并p夫喃-4-羧酸((1S,3S,5S)-2-[2-环丙基-5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；(2,3-二氢-苯并吹喃-4-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-环丙基-5-对-甲苯基-p塞唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；(2,3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸((1S,3S，5S)-2-[5-(3-曱氧基-苯基)—噻唑_4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；(3-溴-N-{(1S,3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-苯曱酰胺；喹啉-8-羧酸KlS,3S,5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸((1S,3S,5S)-2-[5-(4-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；喹啉_8—羧酸((1S,3S，5S)邻-(3，5-二曱基-苯基)-2-曱基-蓬唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸KlS,3S,5S)-2-[5-(2，3-二甲基-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸((1S，3S，5S)匿2画[5-(2,3-二氯-苯基)-2-曱基-瘘唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；喹啉-8-羧酸KlS,3S，5S)-2-[5-(3-溴基-4-氟苯基)_2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸"lS,3S，5S)-2-[5画(3，4-二氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸((1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟基-2-甲基-苯基)-2-曱基—噻唑—4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸KlS,3S，5S)-2-[5-(3,4-二氯-苯基)-2-甲基-噻峻-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸U1S,3S，5S)-2-[5画(3，4-二甲基-苯基)-2-曱基-口塞唑-4-羰基]_2_氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；会啉-8-羧酸KlS,3S，5S)-2-[5-(3-乙酰胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；会啉-8-羧酸{(lS,3S，5S)-2-[5-(2-氯基-6-氟苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；会啉-8-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-曱基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；喹啉-8-羧酸((1S,3S，5S)-2-[5画(4-氟苯基)-2画甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸{(lS,3S，5S)-2-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4—羰基]_2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8_羧酸[(lS，3S，5S)-2-(5-曱基-2-苯基-呋喃-3-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；喹啉-8-羧酸"lS，3S，5S)-2陽[5-(3-氯笨基)-漆唑誦4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸{(lS,3S,5S)-2-[5-(3-曱氧基-苯基)-蓬唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基曱基}-酰胺；喹啉-8-羧酸KlS,3S,5S)-2-[5画(3-氟基-4-曱基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基}-酰胺；苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；2,3-二氢-噻吩并[3，4-b][l，4]二噁英-5-羧酸{(lS，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂_双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,I-b]遂唑-5-羧酸[(1S，3S,5S)画2-(2-二甲胺基-5-苯基-瘗唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；2-氯-苯并噻唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-酰胺；苯并p塞唑-4-羧酸[(1S，3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-甲苯基-瘗唑_4-羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；((1S,3S,5S)-3-[(5-淡-嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；((1S,3S,5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2_氮杂-双环[3丄0]己-2-基}-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-甲酮；((1S，3S,5S)[3.1.0]己-2基]-甲酮；{(1S，3S,5S>C3.1.0]己-2-甲酮;{(1S，3S，5S).[3丄0]己-2-酮；{(1S,3S,5S).[3.1.0]己-2-酮；{(1S,3S,5S>[3.1.0]己-2-甲酮;"1S，3S，5S)[3丄0]己-2-{(1S,3S,5S)[3丄0]己-2-{(1S,3S，5S>[3丄0]己-2-{(1S，3S,5S>[3.1.0]己-2."1S,3S,5S)[3.1.0]己-2基]-曱酉同；3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环-基}-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-基基.3-[基基-3-[基-3-[基-3-[基-3-[基■3-[-基5-溴-嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环-[5-(3,5-二曱基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-5-溴-嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环-[5-(3，4画二氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-曱5-溴-嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环—[5-(3,4-二氯-苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-甲5-溴-嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环_[5-(3，4-二曱基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-5-溴_嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环-(2-曱基-5-笨基-噻唑画4画基)-曱酮;5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮；5-溴-嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环-[5-(3-氯苯基)-噻唑-4-基]-甲酮；5-溴-嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环-[5画(3-曱氧基-苯基)-噻唑-4-基]-曱酮;5-溴-嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环-[5-(3-氟基-4-曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-(2-曱基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基H(lS,3S,5S)-3-[(4-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-曱基]-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基}-曱酮；4-胺基-2-([(lS,3S,5S)-2-(2-曱基-5-间-曱苯基-口塞唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基曱基]-胺基}-嘧啶-5-腈；((1S,3S，5S)-3-[(4，6-二曱氧基-嘧啶-2-基胺基)-甲基〗-2-氮杂-双环[3丄0]己-2-基}-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱嗣；{(lS，3S，5S)-3-[(5画乙基-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2陽氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-(2-甲基-5-间-曱苯基-噻唑-4-基)-曱酉同；&苯并噁唑-4-羧酸[(1S,3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻哇_4—羰基)-2-氮杂-双环[3丄0]己-3-基甲基]-酰胺；或该化合物的药学上可4妾受盐。10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其作为药剂使用。11.一种如权利要求1至9中任一项的化合物在药剂制备上的用途，该药剂用于预防或治疗疾病，选自包fe心情恶劣病症，包4舌主要抑4f^与循环4青神病，情感神经官能症、所有类型的躁狂抑郁病症、妄想、精神病症、精神分裂症、紧张性精神分裂症、妄想的妄想纟王、调节病症及人一各病症的所有群集；情感分裂病症；焦虑病症，包括一化焦虑、迷乱性强迫病症、创伤后压力病症、恐惧发作、所有类型的恐怖焦虑与逃避；分离焦虑；所有精神活性物质使用、滥用、寻找及恢复；所有类型的心理或身体上瘾，分裂性病症，包括多重人才各征候簇与精神性记忆缺失；性与生殖机能障碍；精神性机能障碍与上瘾；对麻醉药的耐药性或断除麻醉药；增力口麻醉危险、麻醉回应性；丘脑下部-肾上腙_才几能障碍；经4尤乱的生物学与约一天节律；与疾病有关联的睡眠失调，譬如神经病症，包括神经病原性疼痛与不安宁脚部征候簇；睡眠窒息；发作性睡病；慢性疲劳征候簇；相关于精神病学病症的失眠症；所有类型的自发性失眠症与类睡症；睡眠-苏醒时间表病症，包括喷射迟延；在健康个体群中及在经神病学与神经病症中的所有痴呆症与认知机能障碍；老化的精神机能障碍；所有类型的记忆缺失；严重精神迟延；运动困》,与月几肉疾病；月几肉痉挛一犬态、震颤、移动病症；自发性与药物所引致的运动困难；神经变性病症，包4舌亨丁顿氏、Creutzfeld-Jacob氏、阿耳滋》每默氏疾病及杜莱德征候簇；肌萎缩性侧索硬化；巴金生氏病；Cushing氏征候簇；外伤性损伤；脊fl损伤；头部损伤；出生前后缺氧；听觉丧失；耳鸣；骨it鞘失病；4,骨与头侧神经疾病；目艮睛伤害；—见网膜病；癫痫；发作病症；失神发作、复杂的部<分与全身4匕发作；Lennox-Gastaut^正<夷簇；偏头痛与头痛；疼痛病症；麻醉与止痛法；只于疼痛的增强或过度增大敏感性，譬如痛觉过敏、灼痛及感觉异常；急性疼痛；灼伤疼痛；非常型面部疼痛；神经病原性疼痛；背痛；复合区域性疼痛征候簇I与II;关节炎疼痛；运动伤害疼痛；牙痛；与感染有关联的疼痛，例如一皮HIV;4匕学疗法后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；骨关节炎；与内脏疼痛有关写关的症状，譬如刺激性肠征候簇；进食病症；冲唐尿病；毒性与代谢异常病症，包括大脑缺氧症、斗唐尿病患者的神经病及酒精中毒；食欲、味觉、进食或々大用病症；体型病症，包4舌臆想病；p区口土/恶心；呕吐；胃运动困难；胃溃疡；Kallman氏征候簇(嗅觉缺失)；减弱的葡萄糖容许度；肠能动性运动困难；丘脑下部疾病；脑下垂体疾病；高热征4美《美、发热、发热发作、原发性生长缺陷；侏儒症；巨大畸形；肢端月巴大病；嗜碱细胞腺瘤；催乳激素瘤；催乳激素过高症；脑部肿瘤、腺瘤；良性前列力泉肥大、前列腺癌；子宫内膜、乳房、结肠癌；所有类型的丸机能障碍、生育力控制；生殖激素异常；热闪感觉；丘脑下部性腙_才几能减退、功能性或4青-申性停经；尿膀胱失禁；气喘；过敏反应；所有类型的皮肤炎、痤疮及嚢肿、皮脂腺机能障碍；心血管病症；心脏与肺脏疾病、急性与郁血性心衰竭；<氐血压；高血压；脂血症障碍、血脂肪过多、胰岛素抗药性；尿滞留；骨质疏症；心《交痛；心月几梗塞；节^拿不齐、冠；)犬疾病、左心室月巴大；绝血性或出血性中风；所有类型的脑血管病症，包括「錄口*朱爿莫下出血、绝血性与出血性中风及血管痴呆症；t曼性肾衰竭及其它肾病；痛风；肾脏癌；尿失禁；及关于一4殳食名大素系统4几能障碍的其它疾病。12.—种如权利要求1至9中任一项的化合物在药剂制备上的用途，该药剂用于预防或治疗疾病，选自包括所有类型的睡目民病症、压力相关征4美簇、精神活性物质使用与滥用、在健康个体群中及在精神病学与神经病症中的认知4几能障碍；进食或々欠用病症。全文摘要本发明涉及新颖的式(I)的2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物，其中A、B、n及R¹均如本说明文中所述，及该化合物或该化合物的药学上可接受的盐作为药剂，尤其是作为食欲素(orexin)受体拮抗剂的用途。文档编号A61P25/00GK101568536SQ200780048323公开日2009年10月28日申请日期2007年12月28日优先权日2006年12月28日发明者丹尼尔·特拉赫塞尔,克里斯托弗·博斯,拉尔夫·科贝尔施泰因,汗默德·艾萨维,蒂埃里·西弗朗,马库斯·古德申请人:埃科特莱茵药品有限公司