咪唑酮衍生物、制备方法及生物用途的制作方法

专利名称：：咪唑酮衍生物、制备方法及生物用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及咪唑酮衍生物。本发明还涉及其制备方法。本发明还涉及这些衍生物作为激酶抑制剂的生物用途，特别是用于治疗神经退行性疾病(尤其是阿尔兹海默病、皮克病、21三体综合征)。
背景技术：
：大部分人类病理涉及磷酸化作用的异常，这经常与某些蛋白激酶的调节的异常有关。因此，对这些激酶的有效抑制剂的研究在过去几年中非常活跃。利用在激酶、CDKs、GSK-3和CK1方面的丰富经验，本发明人致力于生产DYRK1A激酶(双特异性酪氨酸_磷酸化调节激酶1A)的选择性抑制剂。这是一种在其酪氨酸321上自磷酸化(这导致其活化)并对丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化的酶。DYRK1A蛋白激酶基因位于染色体21的非常特定的区域，"唐氏综合征临界区域"，它覆盖负责三体表型的大约20个基因。很多理由支持这样的假说DYRK1A的即使最温和的(X1.5)过度表达也在21三体综合征中观察到的脑异常发育中起重要作用。另外，DYRK1A似乎也与阿尔兹海默病(它出现在系统地发生21三体综合征的个体中，并且在约40岁后过早地出现)非常相关(KimuraR等，2006。编码于染色体21唐氏综合征临界区域中的DYRK1A基因连接P-淀粉样蛋白的生产和阿尔兹海默病中的t磷酸化。HumMolGenet.16,15-23;Ferrer1等，2005。结构DyrklA在阿尔兹海默病、唐氏综合征、皮克病和相关转基因模型中异常表达。NeurobiolDis.20，392-400)。已通过在基于GSK-3晶体结构的DYRK1A结构模型上的计算机虚拟筛选来寻找DYRK1A抑制剂(Kim等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，Jul.15;16(14):3712-6)。在该途径中，在选择的182种化合物中，仅有11种分子表现出抑制活性，其IC5。从2.5到50i！M。
发明内容本发明人致力于DYRK1A激酶的药理抑制剂的寻找、优化和表征的工作已导致发现了对应于leucettamineB的衍生物或类似物的咪唑酮衍生物在这方面构成了DYRKIA激酶的选择性的、高效的药理抑制剂。下面的术语"化合物"也将用来总体地指代这些衍生物和类似物。LeucettamineB是式A的提取自海绵Leucettamicroraphis的海洋生物碱leucettamineB研究进展导致发明人开发了可以得到一类化合物的合成路线，这类化合物具有对DYRKIA很有意义的抑制性能，其具有大部分情况下小于50M甚至小于10yM，甚至小于liiM的IC50。本发明因而涉及构成leucettamineB的类似物和衍生物的咪唑酮衍生物作为药物的用途。本发明还涉及这些化合物的制备方法。本发明还涉及对应于新的咪唑酮衍生物的化合物，以及它们作为药物活性成分的用途。根据第一方面，本发明因而涉及对应于式(I)的咪唑酮衍生物用于制备治疗神经退行性疾病的药物的用途其中參&代表H，任选取代的线形或支化的CI至C5烷基；芳基，或者5或6元杂环基团，该芳基和杂环基团任选地带有一个或多个相同或不同的、占据任意位置的取代基；參A巧代表任选地具有一个或多个取代基的芳基，两个相邻的取代基可以形成5或6元环，该环在必要时是被取代的；或者任选地具有一个或多个取代基和/或与5或6元芳环稠合的芳香杂环，杂原子选自N、S和0;參R代表R2-S_、R3-HN_、R4C0HN或Ar2，其中-R2二线形、支化或环状的C1-C5烷基；乙烯基或乙烯基-Cl-C5烷基，腈基或腈基-C1-C5烷基，芳基，苄基，所述基团任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个相同或不同的、占据任意位置的基团取代，两个相邻的取代基可以形成5或6元环，该环在必要时是被取代的，-R3=以上给出的含义，并且还可以代表H;-Ar2代表取代或未取代的芳基，两个相邻的取代基可以形成5或6元环，该环任选地被取代。本发明还涉及以上衍生物的外消旋形式，以及它们的独立存在的对映体形式。如实施例所示，以上衍生物更特别地构成DYRK1A激酶的选择性抑制剂，其具有小于5iiM、甚至小于1iiM的IC5。，特别有利的衍生物具有小于0.1iiM的IC5。。在以上式(I)中，"芳基"代表苯基或萘基，"杂环"代表具有作为杂原子的N、0和/或S的5或6元环。A巧、Ar2禾口R的取代基选自0H、0Z、COH、COZ、COOH、COOZ、NH2、NHalc.、N(alc.)2、NHCOOH、NHCOOZ，Z代表线形或支化的C1-C5烷基，芳基，苄基，取代的芳基或苄基，苯并二氧杂环戊烷基，一个或多个卤素和/或CC13基团，ale代表Cl-C3烷基。本发明更具体地涉及具有小于5iiM的IC5。且对应于以上式I的咪唑酮衍生物作为药物的用途，其中代表Cl-C3烷基或氢原子，和/或芳基-A巧选自-R代表R厂S-基团，R2选自T「(CH丄型基团，其中n=0、1、2或3并且1\代表甲基，乙烯基，烷基，炔基，腈，C3或C4环烷基，Z-O，Z_CO，其中Z=C1-C3烷基，或hal，其中hal代表F、CI、Br或I或CC13基团，或者參R3-NH-基团，尺3选自T2_(CH2)n型基团，其中n=0、1或2并且T2代表甲基，乙烯基，Z0，ZO-CONH-，-CH-(0Z)2，ZCO，其中Z=H或线形或支化的Cl-C4烷基，NH2，C3环烷基，芳基，取代芳基，或者12=仏或者參R4-C0NH_基团，R4是支化的C3-C5烷基，或者參R=Ar2，Ar2选自苯基、取代苯基或苯并二氧杂环戊烷基。优选地，本发明涉及具有小于1yM的IC5。且对应于式I的咪唑酮衍生物作为药物的用途，其中代表H或CH3-A巧代表基团-R2代表參R厂S-基团，尺2选自T「(CH丄型基团，其中1\=甲基，炔基，腈，hal，CH30，环丙基或环丁基，n=0、1、2或3，"hal"代表卤素原子或CCl3基团，或者參R3-HN-基团，R3选自T2_(CH2)n型基团，其中T2=C3烷基、0H、环丙基，n=0、1或2，苯基，被0H、0CH3、COOH和0H、CH20H、C(CH3，OH)、CH2_CH20H、CH2_C00H取代的苯基，苯10并二氧杂环戊烷基，或者R3=H，或者參选自对羟基苯基或苯并二氧杂环戊烷基的Ar2。在优选的式(I)的咪唑酮衍生物组中，參R代表R2s、R3丽或Ar2;參R1代表H，或者线形或支化的Cl-C5烷基；參R2代表H，或者线形或支化的，必要时被一个或多个0H、C1-C5烷氧基、(CH2)n_0H或(CH》n-C00H基团取代的Cl-C5烷基；或者代表环状基团，必要时为-(CH》n-环烷基类型，该环烷基基团为3至5元环且n=1-5，该环状基团在必要时被Cl-C5烷基取代；或者代表Cl-C5亚烷基_腈；C1-C5亚烷基_乙烯基；C1-C5炔基；參W代表线形或支化的，必要时被一个或多个C1-C5烷氧基、OH或COOH取代的Cl或C5烷基；或者代表环状基团，必要时为-(Cign-环烷基类型；或者代表必要时被一个或多个-OH、(CH》n-OH、烷氧基或COOH取代的苯基；或苯并二氧杂环戊烷基基团；或者代表环状基团，必要时为-(Cign-环烷基类型，该环烷基为3至5元环且n=1-5;NH2參Ar1代表苯并二氧杂环戊烷基基团參Ar2代表苯并二氧杂环戊烷基基团或苯基，后者在必要时被一个或多个_011、烷氧基取代。在另一优选的式(I)的咪唑酮衍生物组中，參R代表R2S、R3HN或Ar2;參R1代表H，或者线形或支化的Cl-C5烷基；參RM戈表线形或支化的，必要时被一个或多个OH、Cl-C5烷氧基、(CH》n-OH基团取代的ci-c5烷基；或者代表环状基团，必要时为-(cign-环烷基类型，该环烷基基团为3至5元环且n=1-5;或者代表Cl-C5亚烷基-腈；C1-C5亚烷基-乙烯基；參R3代表必要时被一个或多个-OH、(CH上-OH、烷氧基基团取代的苯基；或苯并二氧杂环戊烷基；或者代表环状基团，必要时为_(CH2)n_环烷基类型，该环烷基为3至5元环且n=1-5;NH2參Ar1代表苯并二氧杂环戊烷基基团參A一代表苯并二氧杂环戊烷基基团或苯基，后者在必要时被-代。中或多个-OH取特别有利地，根据本发明使用的咪唑酮衍生物选自以下化合物，其中，在式(I)RR2s:CH2C三CH;R丄:CH2C三N;R丄=:CH2CH2C1;R丄=:CH3;R!;H;Ar!=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5-基:Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5-基Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5-基=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基CH2CH3=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基CH2CH2CH3=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基CH(CH3)2;R!=H;Ar!=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基11R2=CH2C三N=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R2=CH2(CH2)2CH3;R丄=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R2=CH2CH20CH3=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R2=(^21\，其中1\=环丙基=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5_基R2=(^21\，其中1\=环丁基；R!=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基R:=R3NHR3=CH2CH3=Me;A巧=1，3_苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=CH2CH20H=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=(^21\，其中1\=环丙基=Me;A巧=1，3_苯并二氧杂环戊烷_5-基R3=CH2CH3=Me;A巧=1，3_苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=o-H0-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=C6H5=Me;A巧=1，3_苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=p-H0-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=p-H0-m-H02C-C6H3=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=ptOCH20-C6H3=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=p_CH3-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=H0CH2CH0HCH2=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=p-m-0CH2CH20-C6H3=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=p-CH30-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=m-H0CH2-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=m-H0CH(CH3)_C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=p-H0CH2CH2-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=p-H02CCH20-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=CH2CH2CH3=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=(^21\，其中1\=环丙基=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基R3=C6H5;R丄=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基R3=p-H0-C6H4=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=H=H;A巧=p-H0-m-Me0-C6H3R:=Ar2Ar2=p-H0-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基Ar2=ptOCH20-C6H3=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基根据另一方面，本发明涉及新的咪唑酮衍生物。实际上，除了以下提及的衍生物，以上式I的衍生物是新的衍生物并因此进.发明的范围内。因而，作为新的产品，本发明涉及咪唑酮的衍生物，其特征在于它们符合权利要求1的式I，其中排除符合以下条件的衍生物R二R2S，并且參A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5-基=CH3并且R2=CH3，CH3CH2，CH2=CH-CH2，CH三C-CH2，CH,-CH2-0C0-CH2，C6H4_CH212參Ar!=p，m-0CH3=CH3并且R2=CH3CH2參Ar!=m，m，-0CH3C6H4=CH3并且R2=CH3CH2參Ar!=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基=正丁基；R2=CH3，CH3-CH2，CH2=CH-CH2，CH三CH2，C6H4-CH2，pN02-C6H4-CH2，CH3CH20C0_CH2參Ar!=1，3-溴代苯并二氧杂环戊烷_5-基=正丁基；R2=CH3-CH2參Ar!=m，p0CH3-C6H4=正丁基；R2=CH3CH2參Ar!=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5-基=CH3;R2=C6H5或p_0HC6H4R=R3HN，并且A^=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基；R!=CH3;R2=H，CH3-(CH2)2，CH3-(CH2)3，pC00H--C6H4CH2參A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基=CH3-(CH2)3;R2=CH3-(CH2)2或CH3-(CH2)3參Ar!=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5-基=C6H5;R2=CH3-(CH2)2參Ar!=p0H，m-0CH3-C6H4或m，p0H_C6H4=H;R2=H。这些新的衍生物在其作为药物的用途中也构成本发明的一部分。本发明因此涉及药物组合物，其包含治疗有效量的以上定义的式(I)衍生物。如实施例中所报告的ICs。值所示，以上定义的化合物构成DYRKIA激酶的高效抑制剂，因此可同时用作基础研究的药理学工具和治疗神经退行性疾病的治疗剂，所述疾病特别是阿尔兹海默病以及其它t病理学、皮克病以及21三体综合征。根据本发明的式I的衍生物或新的衍生物实际上构成了这样的工具它使得可以在各种细胞模型中研究DYRK1A的功能以及它们的表达和异常活性的后果。它们构成了用于对抗以上病理中DYRK1A的过度表达/异常活化效应的药物的活性成分。当制备药物时，将以治疗有效量使用的活性成分与对于选择的给药方式在药学上可接受的赋形剂进行混合。因此，对于口服给药，将药物制备成胶囊(g6lules)、片齐U、糖衣丸剂、胶囊(c即sules)、丸剂、滴剂等。这样的药物可以每单位包含1至lOOmg活性成分。对于注射给药(静脉内、皮下、肌内)，药物可呈现无菌或可消毒溶液的形式。每单位摄入的剂量可以在1至50mg活性成分之间变化。选择每日给药量以获得受治疗的患者血液内至多100iiM的咪唑酮衍生物或类似物最终浓度。根据再一方面，本发明还涉及以上定义的式I的咪唑酮衍生物的合成方法。该方法的特征在于，它包括使用对应于式^的亚芳基海硫因的衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中HA巧如以上所定义。(2)根据一种旨在制备其中R=R2S的式I的咪唑酮衍生物的实施方案，本发明的方法包括海硫因衍生物2与下式的卤代衍生物H的反应，R2X(3')其中X二Cl、Br或I，该反应进行的条件使得可以根据以下路线4获得咪唑酮衍生物4。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>有利地，化合物2和^1之间的反应在有机溶剂中，在70至10(TC的温度下、尤其是80°C的温度下，在碳酸盐的存在下进行。为了更特别地获得其中R2为芳基的式(I)的衍生物，本发明的方法包括海硫因衍生物2与下式的芳基硼酸Il的反应，Ar2B(OH)2(7')该反应进行的条件使得可以根据路线il得到式§的衍生物(a(z)但)满足的条件对应于在有机溶剂如二氯乙烷中，在Cu(AcO)J其中Ac=乙酰基)存在下，海硫因与硼酸在微波条件下反应。将混合物在70-9(TC、尤其是8(TC的温度下，以约300瓦的最大功率辐射50至100分钟，尤其是60至90分钟。根据一种旨在制备其中R=R3HN的式I的咪唑酮衍生物的实施方案，本发明的方法包括-或者，以上定义的咪唑酮衍生物4与下式的胺的反应，R3-NH2(4')该反应进行的条件使得可以根据以下路线2获得式互的咪唑酮衍生物14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>优选地，根据路线3的反应在油浴或微波条件下进行。在油浴条件下进行的操作方式中，将反应混合物加热到低于胺的沸点的温度。当在微波条件下操作时，有利地将混合物在合适的温度和功率下辐射10至100分钟。根据路线3的反应有利地在溶剂如甲醇中在氢过氧化物存在下进行。根据一种旨在制备其中R=R4C0HN的式I的咪唑酮衍生物的实施方案，本发明的方法包括下式的咪唑酮衍生物5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>这些不同的结构式中的取代基如以上所定义。实施这些衍生物之间的反应的合适条件包括在咪唑酮衍生物互在有机溶剂如THF中的溶液中加入三乙胺，然后加入酰氯(^1)。该反应有利地在约20至25°C的温度下进行。为制备其中R=Ar2的式I的咪唑酮衍生物，本发明的方法包括式^的海硫因衍生物与硼酸Il的反应，Ar2B(0H)2(7')该反应进行的条件使得可以根据以下路线5获得式Z的咪唑酮衍生物H(a)(z:)(z)该反应有利地在催化剂如Pd(PPh3)4和CuTC(噻吩羧酸铜)存在下，在无水有机溶剂如无水THF中进行。该反应有利地在约55至65t:的温度下进行。更特别优选地，海硫因衍生物^通过式^的海硫因衍生物H(且)与式H的醛亚胺衍生物Ar「CH=N_alk(2')的反应获得，取代基如以上所定义并且"alk"代表C3-C5烷基，该反应根据以下路线6进行￥H②(a(旦)有利地，该反应在油浴或微波条件下进行。在采用油浴的操作方式中，将反应物加入有机溶剂中并使反应混合物回流。在过滤和纯化(如果需要)后收集快速结晶的粘稠油状物。在合适的有机溶剂中，可以提及乙腈。在采用微波的操作方式中，将式^的海硫因与式i:的醛亚胺的混合物放入微波反应器中，引入微波炉中，在其中该混合物受到辐射，然后在反应结束并恢复到环境温度时，16收集反应产物。合适的条件包括在70-100°C、尤其是80°C的温度下，以80-100瓦、更特别是90瓦的最大功率处理约1小时。醛亚胺ll例如由醛2"Ar「CH=0和丙胺2"'CH3_(CH2)2_NH2获得。该反应有利地在功率为300瓦的微波反应器中在例如20-8(TC、尤其是25至6(TC的温度下进行2至5分钟，尤其是3分钟，然后在60-80°C的温度下在降低约10至30%、尤其是20%的功率下进行。海硫因衍生物2优选通过氨基乙酸甲酯盐酸盐1CH302C-CH2-NH2，HC1与下式的异硫氰酸酯ilR「N=C=S根据以下路线7的反应获得(丄)S,CH302C—CH2—NH2,HC1+R广N=C=SRiN〇CL)CD(2)应。满足的反应条件包括丄和il在三乙胺存在下，在溶剂如乙醚中在回流条件下反在这些不同的操作阶段中的中间化合物是新的，并因此同样进入本发明范围内。本发明的其它特征和优点将在本发明的实施方案之后的实施例中给出，它们涉及根据本发明的咪唑酮衍生物的合成。作为示例，以A至H进行标识、汇总于图1中的反应的实验条件在以下实验部分中给出。然后，在表2中与DYRDIA激酶活性剂量有关的部分中，给出本发明化合物的相对于DYRK1A的以iiM表示的IC5。值。具体实施方式实验部分表l17-N、，Ar，卞v反应HA一B(OH)2l,5当fPd《Ph3)45%CuTG3当:t反应ICu(AcO)s1当量邻二氣杂菲2当量A一S线60。C14-16h.23-46%反应AR，-NcCSNH2HCIEtaN1当景乙鍵'*面流95-97%一<反应B1,2-二氣乙坑擻波1-1，5h25-49%丫NN、Ar16OR4COC11,5当*反应ETHF,250C12-24h.徵波80。C,1h.成46h,w流46邻％R，《O3反应cR3X1-1，5当量~i!<2(3030,5当量A2S'MeCN80*C，20>98%反应D5070%,Ar1TBHP3当量MeOH,250C30-70%R2X(XCI,Br,t)1,5当量KI1,5当量,如果X-CI，Br反应G面流咖丫油浴或R，'N、擻波526-97%A"反应FMaCN,6O-70'O14h.35-70%反应A〈C02MeNH2,HGI1反应AEt3N1当*乙鍵，回流14hR1O295-97%通用操作方式将15mL乙醚中的7毫摩尔异硫氰酸酯(R、=C=S)、7毫摩尔(0.88g)氨基乙酸甲酯盐酸盐1、7毫摩尔(0.97mL)三乙胺在强烈磁力搅拌下在溶剂回流条件下加热14小时。在反应介质冷却到环境温度后，将溶剂用旋转蒸发器减压去除。将三乙胺的盐酸盐通过在乙酸乙酯中的沉淀去除。在用孔隙度N。4的烧结玻璃过滤后，将滤液用旋转蒸发器减压浓縮并得到期望的产物2。该产物随后在不进行进一步纯化的情况下使用。化合物2的实施例:3-甲基-2-硫代-咪唑啉-4-酮(R1=Me)Rdt=95%，mp=170_172°C.RMN丄H(200MHz,CDC13，TMS)S:3，27(s，3H，NCH3);4，11(s，2H，-CH2_);7，64(s宽峰，1H，NH)RMN13C(75MHz，CDC13，TMS)S:27，6(NCH3);48，6(-CH2_);171，6(C=0);185，4(C=S)反应B:18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>采用油浴的通用操作方式在装有磁力棒的圆底烧瓶中，相继加入二氯甲烷(20mL)、6.9毫摩尔海硫因2，然后加入6.9毫摩尔刚刚蒸馏的醛亚胺(*)。然后将反应混合物加热至二氯甲烷回流，并通过二氧化硅60F254(Merck)薄层色谱监视反应。当反应结束时，将反应介质冷却至环境温度，然后用无水MgS04干燥。在用折叠纸过滤后，将滤液的溶剂通过减压蒸发除去，并获得在环境温度下快速结晶的粘稠油状物。纯化要么通过在戊烷中的重结晶进行，要么任选地通过二氧化硅60F254(Merck)色谱用合适的溶剂进行。采用微波的通用操作方式将10毫摩尔海硫因2和10毫摩尔(1当量)醛亚胺(*)构成的混合物加入圆柱形(小=4cm)微波反应器中。然后将该反应器引入装有桨叶搅拌系统的Synthewave402(Prolabo商标，Merck-Eurolab集团)微波炉中。将混合物在8(TC下(平台(palier)3分钟)以90瓦的最大功率(Prolabo微波)辐射1小时。在恢复到环境温度后，再将反应混合物用旋转蒸发器浓縮。将氯仿/戊烷(1/2)混合物溶液加入蒸发残余物中。在研磨该混合物后，将不溶固体用孔隙度N。4的烧结玻璃过滤，然后减压干燥。化合物3的实施例(52)-5-(1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基亚甲基)-3_甲基_2_硫代咪唑啉_4_酮(Ar1=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基，R1=Me):Rdt=87%.黄色粉末，mp=253-255°C.RMN'H(300MHz，DMS0-d6)S=3，18(s，3H，NCH3);6，09(s，2H，0CH20);6，54(s，1H，C=CH);6，96(d，1H，J=8，lHz，H-5);7，27(d，1H，J=8，lHz，H_6);7，45(s，1H，H_2);12，22(sl，1H，NH).RMN13C(75MHz,DMS0_d6)S=27，6(NCH3);102，1(0CH20);109，l(C-5);109，8(C-2);U3，7(C=CH);125，l(C=CH);126，9(C-6);126，9(C-1);148，4(C-4);149，0(C-3);164，6(C=0);179，O(C=S)SMHR，m/z:262，0409(计算值C12H1(lN203S:262，0412).、a、NH2《枫波(*)合成醛亚胺的通用操作方式向石英反应器中相继称量20毫摩尔醛和40毫摩尔(3.28mL)丙胺。将该反应介质在Synthewave402(P最大=300W，Prolabo商标，Merck-Eurolab集团)微波反应器中根据以下程序进行加热(在3分钟内从25至6(TC，然后在6(TC保持30分钟，功率为20%)。将过量的丙胺在部分真空下通过旋转蒸发器除去，然后将蒸发残余物(固态)溶解于二氯甲烷中(10mL/克产物)；然后将该有机溶液用MgS04干燥，用滤纸过滤。将滤液在减压下用旋转蒸发器浓縮。jg碰白嫂翻:N-[(l，3)-苯并二氧杂环戊烷-5-基亚甲基]-N-丙胺(Ar1=1，3_苯并二氧杂环戊烷-5-基)Rdt=97%.黄色粉末RMN'H(200MHz，CDC13)S:0，90(t，3H，J=7，3Hz，19NCH2CH2CH3);l，64(st，2H，J=7，2Hz，NCH2CH2CH3);3，47(t，2H，J=6，9Hz，NCH2CH2CH3)5，90(s，2H，0CH20);6，71(d，1H，J=7，9Hz，H_5);7，02(dd，1H，J=1，3;7，9Hz，H_6)7，37(d，1H，J=1，4Hz，H-2);8，10(s，1H，N=CH)RMN13C(75MHz，CDC13)S:12，2(CH3)24，5(CH2CH3);63，7(NCH2);101，8(0CH20);107，0(C-3);108，4(C-6);124，5(C_2)131，6(C-1);148，6(C-5);150，0(C-4);160，3(N=CH)反应C:通用操作方式在圆底烧瓶中相继加入5-亚芳基海硫因3(3.1毫摩尔，1当量)、20mL乙腈、X=Cl、Br、I的卤代衍生物R2X(3.1毫摩尔，1当量)以及0.21gK2C03(1.5毫摩尔，0.5当量)。将该反应混合物在强烈磁力搅拌下在8(TC下加热14小时。在冷却至环境温度后，在减压下用旋转蒸发器除去乙腈。向粗反应介质中加入20mL乙醚。将不溶无机产物在部分真空下用孔隙度N。4的烧结玻璃过滤后，将滤液用硫酸镁干燥，然后用折叠纸过滤。将滤液溶剂在减压下用旋转蒸发器除去，得到粉末状的期望的咪唑酮4。化合物4的实施例:[(Z)-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烷_5-基亚甲基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-lH-咪唑-2-基硫基)]-乙酸乙酯(Ar1=1，3-二氧杂环戊烷-5-基，R1=Me，R2=CH2C02Et):Rdt=92%.黄色粉末，mp=172-174。C.RMN丄H(300MHz，CDC13)S:1，26(t，3H，J7，lHz，0CH2CH2);3，12(s，3H，驗)；4，02(s，2H，SCH2);4，23(q，2H，J7，1Hz，0C$CH3);5，96(s，2H，0C仏0);6，80(d，lH，J8，1Hz);6，84(s，1H，=CH);7，52(dd，1H，J8，l;l，3Hz);7，96(d，lH，J1，3Hz).RMN13C(75MHz，CDC13)S:14，l(qm，J128Hz，0CH2￡H3);26，6(q，J144Hz，驗)；32，9(t，J144Hz，S￡H2);62，3(tq，J148;4，6Hz，0￡H2);101，5(t，J174Hz，0￡H20);108，4(d，J165Hz);110，8(dt，J168;6，9Hz);124，6(dt，J156;4，1Hz);128，4(dt，J162;6，0Hz);128，9(d，J7，6Hz);136，6(s);148，0(m，=￡-0);149，3(m，=￡-0);162，0(m，C-2);168，0(m，C=0(￡02Et));169，7(m，C-4)SMHR，m/z:348，0791(计算值C16H16N205S:348，0780).反应D:反应CR2X1-1,5当重K2C030,5当*反应DR3-NH27-40当采用微波的操作方式将(5Z)-5-亚芳基-2-烷硫基-3，5-二氢咪唑-4-酮4(4毫摩尔，l当量)和5-20毫摩尔氨基醇RLNH2(1.5至5当量)构成的混合物加入圆柱形(小=4cm)微波反应器中。然后将该反应器引入装有桨叶搅拌系统的Synthewave402(Prolabo商标，Merck-Eurolab集团)微波炉中。将混合物在合适的温度和功率下辐射15分钟至90分钟。在恢复到环境温度后，再将反应混合物用旋转蒸发器浓縮。将乙醇(lmL/克产品)加入蒸发残余物中。在乙醇中研磨该混合物后，将不溶固体用孔隙度N。4的烧结玻璃过滤，然后减压干燥。任选将其在乙醇中重结晶。采用油浴的通用操作方式将(5Z)-5-亚芳基-2-烷硫基-3，5-二氢咪唑-4-酮4(4毫摩尔，1当量)和脂族胺(40毫摩尔，10当量)构成的悬浮液在强烈磁力搅拌下混合，并在比该胺的沸点低l(TC的温度下加热(Trap.二Ebjj-l(TC)3至7天。在恢复到环境温度后，将挥发性产物在减压下去除，并向反应介质中加入乙醚(10mL)。然后将乙醚中的不溶产物通过用孔隙度n°4的烧结玻璃过滤来收集。将化合物5的残余溶剂在干燥器中在真空下在2小时内去除，并获得黄色粉末形式的期望的2-氨基-咪唑酮5。2-氨某咪唑酮5的实施例:(5Z)-5-苯并[1，3]二氧杂环戊烷_5-基亚甲基-3-甲基_2_丙氨基_3，5_二氢咪唑-4-酮(Ar1=1，3-二氧杂环戊烷-5-基，R1=Me，R2=CH2CH2CH3):Rdt:48%.黄色粉末，mp=190-192。C.RMN'H(300MHz，CDC13)S:l，02(t，3H，J7，4Hz);1，74(sext，2H，J7，3Hz，NHCH2CH2);3，ll(s，3H，驗)；3，54(t，2H，J6，2Hz，NH%C2H5);4，95(sl，lH，NH);5，98(s，2H);6，62(s，lH，=CH);6，81(d，1H，J8，1Hz);7，34(dd，lH，J8，l;l，4Hz);7，99(d，lH，J1，2Hz).RMN13C(75MHz，CDC13)S:ll，5(qt，J126;4，0Hz，NHC2H4M§);22，8(tq，J135;3，7Hz，NHCH2￡H2);25，2(q，J140Hz，驗)；43，7(tq，J122;7，OHz，NH￡H2);101，l(t，J173Hz，C-7');108，4(d，J164Hz，C-2');110，3(dt，J166;7，1Hz，C-6);116，8(dt，J157;3，5Hz);126，l(dt，J163;6，2Hz，C-6');130，2(d，J7，8Hz，C-5');138，l(s，C-5);147,6(m，C-3');147，7(m，C-4');157，2(m，C-4);170，4(sm，C-2)SMHR，m/z:287，1279(计算值C15H17N303:287，1270).反应E:通用操作方式在0°C向0.2毫摩尔2-氨基咪唑酮5(R3=H，R1=Me)在THF(2mL)中的溶液中加入三乙胺(2当量)，然后加入酰氯(1.5当量)。将反应混合物在25t:下搅拌12小时。然后将溶液在减压下蒸发，并使用AcOEt/环己烷(9/1)混合物作为洗脱剂通过快速硅胶色谱将残余物纯化。化合物6的实施例N-[(4Z)-4-苯并[1，3]二氧杂环戊烷_5_基亚甲基_1_甲基_5_氧代_4，5_二氢-lH-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(Ar1=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基，R1=Me，R4COCM,5当量Et3N2当量R3-HR1=Me反应ER4=C(CH3)3)。Rdt:50%.黄色粉末，mp=145—147°C.丄HNMR(300MHz,CDC13):S=1.28(s，C(CH3)3，9H)，3.24(s，CH3，3H)，6.05(s，0CH20，2H)，6.76(s，=CH，1H)，6.92(d，J=8.OHz，Har，1H)，6.93(s，Har，1H)，7.01(d，J=8.OHz，Har，1H)13CNMR(75MHz，CDC13):S=25.6(￡(CH3)3)，26.7(C(￡H3)3)，39.7(N￡H3)，101.6(0￡H20)，108.5，111.2，128.1，129.1，142.5，146.5，149.7，161.8，171.2，179.1.SMHR，m/z=329，1377(计算值C17H19N304329.1375).反应F:OOR13MeOH,25°C30-70%5反应F通用操作方式向3(0.80毫摩尔)在Me0H(20mL)中的溶液中加入3当量的叔丁基氢过氧化物TBHP(70X的水溶液)，然后加入20当量的胺。将反应混合物在25t:下搅拌3天。然后将该溶液在减压下蒸发，并使用CH^l乂MeOH(94/6)混合物作为洗脱剂通过快速硅胶色谱将残余物纯化。化合物5的实施例:(5Z)-5-苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基亚甲基-2-乙基氨基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(Ar1=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基，R3=Et，R1=H)。Rdt=40%.黄色粉末，mp=222-224°CNMR(300MHz，DMS0_d6):S=1.I7(t，j=6.9Hz，CH3，3H)，3.34(m，CH2，2H)，6.02(s，0CH20，2H)，6.23(s，=CH，1H)，6.90(d，J=8.lHz，Har，1H)，7.20(br.s，NH，1H)，7.38(d，J=8.lHz，Har，1H)，7.93(s，Har，1H)，10.68(br.s，NH，1H)13CNMR(75MHz,DMS0-d6):S=15.5(￡H3)，36.4(NH￡H2)，101.4(0￡H20)，108.7，109.8，125.3,131.0，140.6，146.9，147.6，160.2，174.5.SMHR，m/z=259.0959(计算值C13H13N303259.0957).反应G:、HPrR2X(X=CI,Br,1〉1,5当*1<20030,5当量KI1,5当量，如果)Kl，Br反应<3.OMeGN,60-70°C14h:fcj35-70%通用操作方式将5毫摩尔醛亚胺ACH=N_Pr、5毫摩尔海硫因2(R1=Me、Bu、Ph)、7.5毫摩尔卣代烷R2X、0.345g(2.5毫摩尔)碳酸钾和任选的1.25g(7.5毫摩尔)KI(如果使用X=Br或CI的卤代衍生物R2X)在10mL乙腈中构成的悬浮液在接近卤代烷R2X沸点的温度下(T，.=EbK2X-10°C)加热14小时。然后将反应体系的溶剂在减压下通过旋转蒸发器去除。将蒸发后得到固体与二氯甲烷(10mL/克产物)一起研磨，然后通过用纸过滤除去不溶的无机盐。在蒸发滤液后，将粗反应介质用戊烷/乙醇(1/1)混合物处理(1克/10mL)。期望的产物4发生沉淀，然后在孔隙度N。4的烧结玻璃上收集，并在部分真空下用干燥器干燥。化合物4的实施例(52)-5-(1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基亚甲基)-3_甲基_2_(乙硫基)_3，5_二氢-4H-咪唑-4-酮(Ar1=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基，R1=Me，R3=Et):Rdt=92%.桔黄色粉末，mp=152-154。C.RMN丄H(300MHz，CDC13)S:1，55(t，3H，J=7，4Hz，SCH2CH3);3，17(s，3H，NCH3);3，40(q，2H，J=7，4Hz，SCH2CH3);6，00(s，2H，0CH20);6，82(d，lH，J=8，1Hz，H-5);6，83(s，lH，=CH);7，37(dd，lH，J=8，1;l，OHz，H-6);8，05(s，lH，H—2)RMN13C(75MHz，CDC13)S:14，7(SCH2CH3);25，6(SCH2CH3);26，9(NCH3);101，8(0CH20);108，8(C-5);lll，2(C-2);124，0(=CH);128，4(C-6);129，5(C-1);137，5(NC=C);148，3(C-4);149，5(C-3);164，1(C-S);170，3(C=0)SMHR，m/z=290，0730实测(计算值C14H14N203S:290，0725，M+)反应H:通用操作方式将(5Z)-5-亚芳基海硫因3(1当量)、硼酸Ar2B(0H)2(1.5当量)、Pd(PPh3)4(5摩尔％)和CuTC(3当量)在无水THF(O.06M)中构成的溶液加入Schlenk管中。在强烈电磁搅拌下，将反应混合物加热到THF回流，保持一夜。在恢复到环境温度后，将反应介质用二氯甲烷萃取(2次)。将有机相用硫酸氢钠溶液(1M)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，最后用碳酸氢钠溶液(1M)洗涤。将有机相用MgS04干燥，用纸过滤，并将滤液在真空下用旋转蒸发器浓縮。将蒸发残余物热溶解于乙醚中。冷却后，通过在部分真空下用孔隙度N。4的烧结玻璃过滤来收集晶体，然后用环己烷-乙酸乙酯混合物(70/30)作为洗脱剂通过硅胶色谱来纯化。然后将色谱的级份用旋转蒸发器浓縮，在部分真空下干燥，并得到期望的产物7。化合物7的实施例:(5Z)-5-(1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基亚甲基)-3-甲基-2-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(Ar1=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基，R1=Me，Ar2=C6H5):Rdt=46%.黄色粉末，mp=209-211°C.RMN丄H(300MHz，CDC13):S=3，35(s，3H，NCH3);6，01(s，2H，0CH20);6，84(d，lH，J=8，lHz，H_5');7，16(s，lH，C=CH);7，47(dd，lH，J=8，lHz，J=1，2Hz，H_6');7，53(m，3H，H_3〃，H_4〃)；7，84(dd，2H，J=7，4Hz，J=2，2Hz，H_2〃)；8，14(d，lH，J=1，2Hz，H_2')RMN13C(75MHz,CDC13)S=29，1(NMe);101，5(0CH20);108，5(C-5');lll，5(C-2');128，7(C-2〃)；128，8(C-3〃);128，8(C=CH);129，0(C-6');129，4(C-1");131，4(C-4");137，5(C=CH);137，5(C-1');148，l(C-3');149，7(C-4');161，4(C=N);171，6(C=0)SMHR，Af2B(OH)21,5当m/z:306，0995(计算值:C18H14N203:306，10044),反应I:反应I通用操作方式将0.4!0.4毫摩尔(1当量)CuOAc2、0.8A一B(OH)24当重Cu(AcO)21当重邻二氣杂菲2当量1,2*'二氣乙坑徵波1-1,5h25-49%摩尔(5Z)-5-亚芳基海硫因3、1.6毫摩尔(4当量)硼酸、S摩尔(2当量)邻二氮杂菲和4mL二氯乙烷加入圆柱形(小=2.8cm)微波反应器中。然后将该反应器引入带有桨叶搅拌系统的微波炉中。将混合物在8(TC下(平台2分钟)以300瓦的最大功率(Prolabo微波)辐射60至90分钟。在冷却至环境温度后，再将反应混合物在部分真空下用旋转蒸发器浓縮。将期望的产物8用氧化铝凝胶纯化，其中用戊烷-乙酸乙酯(85/15)混合物洗脱然后用戊烷洗涤。化合物8的实施例(5Z)-5-(1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基亚甲基)_3_甲基_2_(苯硫基)_3，5_二氢-4H-咪唑-4-酮(Ar1=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基，R1=Me，Ar2=C6H5):Rdt:49%.黄色粉末，mp=171-173°C.RMN'H(300MHz，Ac6tone-d6):S=3，22(s，3H，NCH3);6，03(s，2H，0CH20);6，77(s，1H，C=CH);6，82(d，1H，J=8，1Hz，H—5');7，36(dd，1H，J=8，1Hz，J=1，2Hz，H—6');7，56(d，1H，J=1，7Hz，H—2');7，58(d，2H，J=l，7Hz，H-2〃)；7，78(m，2H，H-3〃)；7，83(d，1H，J=1，3Hz，H-4")RMN13C(75MHz，DMS0-d6)S=26，6(NMe);101，5(0CH20);108，3(C-5');109，9(C-2');123，4(C=CH);125，1(C-1〃);128，3(C-6');128，4(C-1');129，4(C-2〃);130，0(C-4〃);134，8(C-3");136，5(C=CH);147，5(C-4');148，9(C-3');162，8(C=N);168，5(C=0)SMHR，m/z:338，0738(计算值C18H14N203S:338，07251).DYRK1A激酶活性的检测生化试剂正钒酸钠、EGTA、Mops、P-甘油磷酸酯、苯基磷酸酯、二硫苏糖醇(DTT)、谷胱甘肽-琼脂糖、谷胱甘肽、硝基苯基磷酸酯、髓磷脂的碱性蛋白质由SigmaChemicals得到。[y_33P]-ATP来自Amersham。DYRK1A激酶的制备及其活性的酶检测将大鼠的重组DYRKIA在E.coli中表达为GST融合蛋白。将其通过固定化的谷胱甘肽珠上的亲和色谱进行纯化(用游离的谷胱甘肽洗脱)。在缓冲液C(60mM|3-甘油磷酸酯，15mM对硝基苯基磷酸酯，25mMMops(pH7.2)，5mMEGTA，15mMMgCl2，lmMDTT，lmM钒酸钠，lmM苯基磷酸酯)中测试激酶活性，其中使用lmg髓磷脂的碱性蛋白质/mL，存在15iiM[y-33P]ATP(3000Ci/mmol;10mCi/mL)，最终体积为30iiL。在30。C培养30分钟后，将上清液的25iiL等分试样点到WhatmanP81磷酸纤维素过滤器上，并将过滤器在磷酸溶液(10mL/L水)中洗涤5次。然后，在ACS闪烁液(Amersham)存在下，对加入底物中的、保留在潮湿过滤器上的放射性进行计数。减去对照值，并将活性表示为最大值(即在不存在抑制剂时获得的值)的百分比。由剂量-响应曲线计算ICs。值，并以yM表示。结果给于下表2中参考文献1:MicrowavemediatedsolventlesssynthesisofnewderivativesofmarinealkaloidLeucettamineB.JeanRen6Ch6rouvrier，FrancoisCarreaux，JeanPierreBazureauTetrahedronLetters2002，43，3581—3584.参考分子「fJR361JR370FC071ST341ST279ST089ST076ST169ST202ST227ST229ST197ST195ST223>10>102,6>10>10>10>10>10>106665>10>10>10使用的;反应:BBBBBBBBBBBBB冗A,HN-sR尝(-一，zBhpH252:TheisolationandsynthesisofpolyandrocarpaminesAandB.Twonew2—aminoimidazolonecompoundsfromtheFiijianascidian，Polyandrocarpasp.RohanA.Davis，WilliamAalbersberg，SemisiMeo，RosanMoreiradaRocha，ChrisM.IrelandTetrahedron2002，58，3263-3269.<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>参考文献1:MicrowavemediatedsolventlesssynthesisofnewderivativesofmarinealkaloidLeucettamineB.JeanRen6Ch6rouvrier，FrancoisCarreaux，JeanPierreTetrahedronLetters2002，43，3581-3584.2:Parallelsolutionphasesynthesisof2_alkylthio_3，5_dihydro_4H_imidazol_4_onebyone—potthreecomponentdominoreaction.St6venRenault,SarahBertrand，FrancoisCarreaux*,JeanPierreBazureau*.JournalofCombinatorial.Chemistry2007，9，accept6epourpublication(attented'autorisationpourACSenASAP).3:SynthesisofthemarinealkaloidLeucettamineBNathalieRou6，IanBergmanTetrahedron1999,55，14729-14738.4:TheisolationandsynthesisofpolyandrocarpaminesAandB.Twonew2—aminoimidazolonecompoundsfromtheFidjianascidian，Polyandrocarpasp.RohanA.Davis，WilliamAalbersberg，SemisiMeo，RosanMoreiradaRocha，ChrisM.IrelandTetrahedron2002，58，3263-3269.权利要求用作药物的咪唑酮衍生物，其特征在于所述衍生物对应于式(I)其中●R1代表H，任选取代的线形或支化的C1至C5烷基；芳基，或者5或6元杂环基团，该芳基和杂环基团任选地带有一个或多个相同或不同的、占据任意位置的取代基；●Ar1代表任选地具有一个或多个取代基的芳基，两个相邻的取代基可以形成5或6元环，该环在必要时是被取代的；或者任选地具有一个或多个取代基和/或与5或6元芳环稠合的芳香杂环，杂原子选自N、S和O；●R代表R2-S-、R3-HN-、R4COHN或Ar2，其中-R2＝线形、支化或环状的C1-C5烷基；乙烯基或乙烯基-C1-C5烷基，腈基或腈基-C1-C5烷基，芳基，苄基，所述基团任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个相同或不同的、占据任意位置的基团取代，两个相邻的取代基可以形成5或6元环，该环在必要时是被取代的，-R3＝以上给出的含义，并且还可以代表H；-Ar2代表取代或未取代的芳基，两个相邻的取代基可以形成5或6元环，该环任选地被取代。FPA00001032810600011.tif2.根据权利要求l的衍生物，其特征在于芳基代表苯基或萘基，杂环为具有作为杂原子的N、0禾口/或S的5或6元环，A巧、Ar2和R的取代基选自0H、0Z、C0H、C0Z、COOH、C00Z、NH2、NHalc.、N(alc.)2、NHC00H、NHC00Z，Z代表线形或支化的C1-C5烷基，芳基，节基，取代的芳基或苄基，苯并二氧杂环戊烷基，一个或多个卤素和/或CC13基团，ale代表C1-C3院基。3.根据权利要求1或2的衍生物，其特征在于它们具有相对于DYRK1A小于5yM的IC50。4.根据权利要求3的衍生物，其特征在于它们具有小于5M的IC5。并且对应于满足以下条件的以上式I:代表Cl-C3烷基或氢原子，和/或芳基-A巧选自-R代表參RfS-基团，Rg选自T「(CH丄型基团，其中n=0、1、2或3并且1\代表甲基，乙烯基，烷基，炔基，腈，C3或C4环烷基，Z-0，Z-CO，其中Z=Cl-C3烷基，或hal，其中hal代表F、Cl、Br或I或CCl3基团，或者參R4-NH-基团，R4选自T2-(CH2)n型基团，其中n二0、l或2并且T2代表甲基，乙烯基，ZO，ZO-CONH-，-CH-(OZ)2，ZCO，其中Z=H或线形或支化的C1-C4烷基，NH2，C3环烷基，芳基，取代芳基，或者I^二H，或者參R2-CONH-基团，R2是支化的C3-C5烷基，或者參Y=Ar2，Ar2选自苯基、取代苯基或苯并二氧杂环戊烷基。5.根据权利要求3的衍生物，其特征在于它们具有小于1PM的IC5。并且对应于满足以下条件的式(I):代表H或CH3-A巧代表基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>_R2代表參R厂S-基团，12选自T「(CH丄型基团，其中1\=甲基，炔基，腈，hal，(^30，环丙基或环丁基，n=0、1、2或3，hal代表卤素原子或CC13基团，或者RfHN-基团，R3选自T2-(CH2)n型基团，其中T2=C3烷基、OH、环丙基，n=0、1或2，苯基，被0H、OCH3、COOH和OH、CH20H、C(CH3，OH)、CH2_CH20H、CH2_C00H取代的苯基，苯并二氧杂环戊烷基，或者R3=H，或者參选自对羟基苯基或苯并二氧杂环戊烷基的Ar2。6.根据权利要求3的衍生物，其特征在于它们选自满足以下条件的式(I)的衍生物R=R2SR2=CH2C三CH=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R2=CH2C三N=Me;A巧=1，3_苯并二氧杂环戊烷_5_基R2=CH2CH2C1=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R2=CH3=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5-基R2=CH2CH3=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R2=CH2CH2CH3=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R2=CH(CH3)2;R丄=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R2=CH2C三N=H;A巧=1，3_苯并二氧杂环戊烷_5_基R2=CH2(CH2)2CH3=H;A巧=1，3_苯并二氧杂环戊烷_5_基R2=CH2CH20CH3=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R2=(^21\，其中1\=环丙基=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基R2=CHJi，其中L=环丁基=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基R=R3NHR3=CH2CH3=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=CH2CH20H=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=CHJi，其中1\=环丙基=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基R3=CH2CH3=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=o-H0-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=C6H5;R丄=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=p-H0-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=p-H0-m-H02C-C6H3=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=p-m-0CH20-C6H3=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=p_CH3-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=H0CH2CH0HCH2=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=p-m-0CH2CH20-C6H3=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=p-CH30-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=m-H0CH2-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=m-H0CH(CH3)-C6H4=Me;A巧=1，3_苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=p-H0CH2CH2-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=p-H02CCH20-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=CH2CH2CH3=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=(^21\，其中1\=环丙基=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基R3=C6H5;R丄=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5-基R3=p-H0-C6H4=H;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基R3=H=H;A巧=p-H0-m-Me0-C6H3R=Ar2Ar2=p-H0-C6H4=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基Ar2=ptOCH20-C6H3=Me;A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5_基。7.新的咪唑酮衍生物，其特征在于它们对应于权利要求1的式I，其中排除符合以下条件的衍生物R=R2S，并且A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5-基=CH3并且R2=CH3，CH3CH2，CH2=CH_CH2，CH三C-CH2，CH3-CH2-0C0-CH2，C6H4_CH2參A巧=p，m-0CH3=CH3并且R2=CH3CH2A巧=m，m，-0CH3C6H4=CH3并且R2=CH3CH2參A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基=正丁基；R2=CH3，CH3-CH2，CH2=CH_CH2，CH三CH2，C6H4-CH2，pN02-C6H4-CH2，CH3CH20C0_CH23_溴代苯并二氧杂环戊烷_5-基=正丁基；R2=CH3-CH2p0CH3-C6H4=正丁基；R2=CH3CH23_苯并二氧杂环戊烷_5-基=CH3;R2=C6H5或p_0HC6H4R=R3HN，并3-苯并二氧杂环戊烷-5-基=CH3;R2=H，CH3-(CH2)2，CH3-(CH2)3，p4Ai^=m，且C00H-CACH9參A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5-基=CH3-(CH2)3;R2=CH3-(CH2)2或CH3-(CH2)3參A巧=1，3-苯并二氧杂环戊烷_5-基=C6H5;R2=CH3-(CH2)2參A巧=p0H，m-0CH3-C6H4或m，p0H_C6H4=H;R2=H。8.药物组合物，其特征在于其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1至7任意之一的衍生物。9.根据权利要求8的药物组合物，其用于治疗神经退行性疾病，特别是阿尔兹海默病以及其它t病理学。10.根据权利要求8的药物组合物，其用于治疗皮克病。11.根据权利要求8的药物组合物，其用于治疗21三体综合征。12.权利要求1至7任意之一的咪唑酮衍生物用作DYRK1A抑制剂的用途。13.权利要求1至7任意之一的式I咪唑酮衍生物的合成方法，其特征在于它包括使用对应于式2的亚芳基海硫因的衍生物H(3)其中RpRyA巧如所述权利要求中所定义。14.根据权利要求13的方法，其特征在于，为制备其中R方法包括海硫因衍生物2与下式的卤代衍生物H的反应，R2X(3')其中X=Cl、Br或I，该反应进行的条件使得可以获得下式的咪唑酮衍生物4，R2S\<N.Ar，R^的咪唑酮衍生物，所述(1)其中RpRyA巧如以上所定义。15.根据权利要求12的方法，其特征在于，为制备其中R二R^的式(I)的咪唑酮衍生物，其中R2代表芳基，所述方法包括海硫因衍生物2与下式的芳基硼酸Il的反应，Ar2B(OH)2(7')该反应进行的条件使得可以得到式S的衍生物(8)16.根据权利要求13的方法，其特征在于，为制备其中R=R3HN的咪唑酮衍生物，所述方法包括-或者，咪唑酮衍生物4与下式的胺ll的反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>该反应进行的条件使得可以获得下式的咪唑酮衍生物5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>_或者，海因衍生物3与胺ll的反应。17.根据权利要求13的方法，其特征在于，为制备其中R=R4C0HN的式(I)的咪唑酮衍生物，所述方法包括下式的咪唑酮衍生物5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>与下式的酰氯[<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>的反应，该反应进行的条件使得可以获得下式的咪唑酮衍生物&:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>18.根据权利要求13的方法，其特征在于，为制备其中R=Ar2的咪唑酮衍生物，所述方法包括式2的海硫因衍生物与芳基硼酸Il的反应，Ar2B(OH)2(7')该反应进行的条件使得可以获得咪唑酮衍生物Z:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>19.根据权利要求13的方法，其特征在于海硫因衍生物^通过式2的衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>与式ll的醛亚胺衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(2')的反应获得，取代基如以上所定义并且"alk"代表C3-C5烷基。20.根据权利要求19的方法，其特征在于醛亚胺衍生物2'由醛2"Ar「CH=0和丙胺2"'CH3-(CH2)2-NH2的反应获得。21.根据权利要求19的方法，其特征在于海硫因衍生物^通过氨基乙酸甲酯盐酸盐1CH302C-CH2-NH2，HC1(丄)与下式的异硫氰酸酯ilR「N=C=S(l')的反应获得。全文摘要作为药物的式(I)的咪唑酮衍生物，其中R1＝H，C1至C5烷基；芳基，或者5或6元杂环基团；Ar1＝任选取代的芳基；或者芳族杂环；R＝R2-S-、R3-HN-、R4COHN或Ar2，其中-R2＝C1-C5烷基，乙烯基或乙烯基-C1-C5烷基，腈或腈-C1-C5烷基，芳基，苄基，任选地取代；-R3＝以上给出的含义；并且Ar2＝取代或未取代的芳基。文档编号A61K31/4166GK101784542SQ200880103961公开日2010年7月21日申请日期2008年8月1日优先权日2007年8月1日发明者F·卡罗,J-P·巴聚罗,L·梅杰,O·洛扎赫,S·雷诺申请人:雷恩第一大学;国家科研中心