一种紫杉烷类化合物的组合物、其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：一种紫杉烷类化合物的组合物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种紫杉垸类药用组合物，具体地说本发明公开了一种供注射用的紫杉烷类药物组合物及其制备方法，属于医药领域。
背景技术：
：紫杉烷类化合物是一类具有紫杉烷骨架结构的抗癌化合物，其作用机理为通过刺激导管素的聚合，促进微管双聚体装配成微管，并致使微管稳定而抑制微管网动力学重组，最终使细胞增殖停止在有丝分裂静止期阶段，从而起到细胞毒剂的作用。目前紫杉垸类化合物中使用最多的就是紫杉醇和多西他赛，已广泛用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、头颈部鳞状上皮癌和恶性黑素瘤等原发性癌症和转移癌的治疗。然而，由于紫杉垸类化合物，例如紫杉醇和多西他赛在水中溶解度低，因此在制备成制剂时存在一定困难。例如，目前上市的紫杉醇注射液(商品名泰素)是30mg紫杉醇溶于5ml聚氧乙基代蓖麻油(CreraophorEL*)与乙醇(Ethanol)[1:1]的溶媒中而制成，由于聚氧乙基代蓖麻油(CremophorEL*)能引起严重的过敏反应，因此紫杉醇注射液的说明书中明确注明"为了防止发生严重的过敏反应，接受紫杉醇的所有患者应事先进行预防用药，可采用地塞米松2Qmg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小时给予，苯海拉明(或其同类药)50mg在紫杉醇之前30至60分钟静注，以及在注射紫杉醇之前30—60分钟给予静脉注射西米替丁(300mg)或雷尼替丁(50mg)。"，使得该制剂该临床应用中极为不便。为解决紫杉垸类化合物的溶解度问题，已有多篇文献报道了将其制备为乳剂和微乳、环糊精包合物、脂质体、纳米粒等制剂，如中国专利申请2005100840556中，公开了一种多西他赛脂肪乳制剂，其含多西他赛浓度为O.卜1.0mg/ml。在现行使用中，多西他赛临床用量为100mg/m2,以人体表面积1.5mH十算，需要消耗该制剂150-1500ml，不便于患者用药，不宜与运输贮藏。美国专利US2003/0099674采用植物油为油相，制备紫杉醇冻干制剂。由于植物油不可能通过冻干除去，实际上是一种半固体制剂，室温下稳定性比较差。实际上，所有应用植物油助溶的解决方案都存在着稳定性较差的问题。因此，需要一种操作简单、溶解度明显改善、稳定性好同时又能降低临床过敏反应的紫杉烷类制剂。
发明内容本发明中，"注射剂"是指可用于静脉输注或推注的制剂，包括但不限于注射液、输液、冻干粉针、注射用浓溶液等。本发明中，"冻干制剂"是指任何经过冻干，即水溶液的冷冻下燥得到的具体物质，水溶液中可以含有非水溶剂。本发明中，"药物组合物"是指任何足以使其有作为药物产品实用性和稳定性的组合物形态。本发明中，"有效治疗量"或"治疗有效量"是指在某种程度上减轻被治疗病症的一种或多种症状的被给药的量。即将本发明组合物应用的时候针对所对应病症，起到了治疗效果的药物组合物中的紫杉烷类化合物的量。紫杉烷类化合物的用量没有特别的限制，可以是在注射液中通常使用的任何剂量，医生可以根据患者的病情以及其他方面的情况作出适当的调整。本发明中，"紫杉垸类化合物"是指满足化学十.特定结构要求的具有紫杉垸骨架结构的化合物及其衍生物，尤其指紫杉醇和多西他赛。本发明中，"药学上可接受的"是指用于药物组合物的成分不导致不可接受的药理活性丧失或者不可接受的副作用。.发明人意外地发现，将紫杉垸类化合物加入表面活性剂、助溶剂后，再同时加入无机盐作为稳定剂，可得到稳定的;良好水溶性的药用组合物。特别是稳定剂的加入，一方面可以明显提高紫杉烷类化合物在水中的溶解度，另一方面可以显著的增强紫杉垸类化合物溶液的稳定性。所得组合物为澄清络液，其中没有油相成分，有效地解决了传统制剂的安全性问题。所制备的组合物，在室温条件下能保持澄清8小时以上。所得组合物在使用前不需要采用有机溶媒稀释，直接加入注射用水或葡萄糖注射液、生理盐水即町使用，简化了操作。基于这些发现，发明人制备了紫杉烷类化合物的药物组合物及其制剂。本发明一方面提供了一种紫杉烷类药物组合物，包括治疗有效量的紫杉烷化合物、表面活性剂、助溶剂、稳定剂。其中紫杉烷化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为1:10-300:2-200:0.1-500;优选的，紫杉烷化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为1:30-150:5-100:1-200;更优选的，紫杉垸化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为1:50-100:20-80:3-100。另--方而，本发明还提供了一种冻干粉针剂，包括治疗有效量的紫杉烷化合物、表面活性剂、助溶剂、稳定剂。其中紫杉烷化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为1:10-300:2-200:0.1-500;优选的，紫杉烷化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为l:30-150;5-100:1-200;更优选的，紫杉垸化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为1:50-100:20-80:3-100。本发明还提供了一种试剂盒，包含两种单位制剂，其中第一种单位制剂中包括治疗有效量的紫杉烷化合物、表面活'汰剂、助溶剂，第二单位制剂为包含稳定剂的水溶液，其还可以含有常用的注射辅料。在第一单位制剂中，紫杉烷类化合物、表面活性剂、助溶剂之间的重量比为1:10-300:2-200;优选的，紫杉烷类化合物、表面活性剂、助溶剂之间的重量比为1:30-150:5-100;更优选的，紫杉烷类化合物、表面活性剂、助溶剂之间的重量比为1:50-100:20-80。试剂盒中还可以包括指导如何使用的说明书。本发明还进一步地提供了'以上试剂盒的使用方法，包括在临床使用前，将第一单位制剂和第二单位制剂混合的步骤。本发明屮表面活性剂选自非离子表面活性剂，可以是吐温、司盘等或它们的混合物。优选的表面活性剂是吐温，所述吐温选自吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或一种以上的混合物。，最优选使用吐温-80。本发明中，助溶剂选自多元醇，通常是室温下的液态多元醇，包括聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、乙二醇中的一种或一种以上的混合物；当选用聚乙二醇时，聚乙二醇的平均分子量为20010000，优选PEG200、'PEG400、PEG600、PEG800，最优选PEG400。本发明中，稳定剂选自水溶性的盐酸盐、碳酸盐、硝酸盐、磷酸盐。本发明优选采用一价和—价金属阳离子组成的盐酸盐、碳酸盐、硝酸盐、磷酸盐，在组成上这些水溶性的盐可以由下列通式来表示—RC12、MCI;R(N03)2、MN03;M2C03、MHC03;M3P03、M2HP03、MH2P03;其中M选自Na+、K+、NH4+，R选自Mg"、Ca2+、Zn2+。在上述无机盐中，本发明最优选的稳定剂是氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硝酸钠、硝酸钾、硝酸钠、硝酸钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或一种以上的混合物。在本发明药物组合物中，还可以加入PH调节剂进一步改善溶液的稳定性。所用的PH调节剂选自通常状态下的有机酸，如乙酸、酒石酸、抗坏血酸、磺酸、枸杞酸、柠檬酸、乳酸、马来酸等，优选的选包乳酸、枸櫞酸、酒石酸、马来酸中的一种或一种以上的混合物。本发明的紫杉烷类药物组合物可以根据应用的需要制备成合适的剂型，包括注射液、冻干粉针、试剂盒等形式。在本发明的注射液中，紫杉烷类化合物的浓度为0.01mg100mg/ml，助溶剂的浓度为5mg500mg/ml，表面活性剂的浓度为10mg900mg/ml，稳定剂的浓度为0.2mg~400mg/ml。在冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，紫杉垸类化合物的浓度为0.01mg100mg/ml，助溶剂的浓度为5mg500mg/ml,表面活性剂的浓度为10mg400mg/ml，稳定剂的浓度为0.2mg400mg/ml.。3本发明的紫杉垸类药物组合物制备成试剂盒的形式时，在临床使用前，将第二单位制剂加入到第一单位制剂中轻轻振摇，形成澄清的溶液，并根据临床需要进一歩用临床上常用的输液如0.9%的氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液等稀释成临床需要的浓度使用另外临床上常用的0.9%的氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液因为含有氯化钠，可以直接作为第二单位制剂同第一单位制剂组成试剂盒的给药形式。本发明的药物组合物还可以包括适用于注射剂的常规辅剂。这些常规的辅剂包括但不限于冷冻干燥赋型剂，防腐剂、等渗剂等。赋型剂可选自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、水解明胶、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种，优选为甘露醇或葡萄糖。防腐剂可以选自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的种或几种。等渗剂选fi0.9%的氯化钠溶液、5%、10%葡萄糖溶液或者其混合物。根据具体活件成分的情况，可以对组合物的PH值进行调整。具体到本发明的紫杉烷类药物组合物，其pH值应在9以下，优选为pH在3-6的范围内，PH调节可以由上文所述的PH调节剂来完成。本发明的产品可以是溶液形式、冻干粉针形式、或由第一单位制剂和第二单位制剂组成的组合产品形式。当其是溶液时，可以直接与注射用水、5%或10%葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液等混合配制成澄明的可注射的水溶液形式；其为注射用冻干粉针的形式时，可以用注射用水、5%或]0。/。葡萄糖溶液或0.9%氯化钠溶液直接溶解冻干粉针，得到澄明的注射液；当其是由第-单位制剂第二单位制剂组成的组合产品形式时，在临床使用前，将第二单位制剂加入到第一单位制剂中轻轻择摇，:形成澄清的溶液，并根据临床需要进一歩用临床上常用的输液如0.9%的氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液等稀释成临床需要的浓度使用；另外临床上常用的0.9%的氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液因为含有氯化钠，可以直接作为第二单位制剂同第一单位制剂组成试剂盒的给药形式。最后，本发明提供了以上产品的制备方法，包括将紫杉烷类化合物和助溶剂、表面活性剂以及稳定剂混合、搅拌的步骤。具体包括如下步骤①将紫杉垸类化合物和助溶剂、表面活性剂混合、搅拌，形成澄清溶液。②将稳定剂以及本发日月药物组合物所用的辅料溶解于水中。③A.注射液将步骤①酌溶液与步骤②的水溶液中充分搅拌混匀。B.冻干粉针将冻.千赋形剂加入到步骤@的溶液中，然后再将该溶液加入到步骤①的溶液中，充分搅拌混匀形成澄清溶液，加入注射用活性碳，粗滤脱炭、精滤除菌，然后分装、冷冻干燥，得到本发明冻干粉针。C.试剂盒将步骤①所得溶液用微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，为第一单位制剂；将步骤②所得溶液加入注射用活性碳搅拌三十分钟，过滤脱碳后，微孔滤膜进行精滤，分装9至西林瓶，为第二单位制'剂，从而得到本发明的试剂盒。在步骤①或②中，均可根据不同需要加入常规的适用于注射剂的辅剂。调节ra可以在上述步骤任一步进行。本发明的紫杉烷类药物的注射液、注射用冻干粉针、试剂盒具有以下特点:便于临床使用，剌激性小，同时由于不含有聚氧乙基代蓖麻油，避免或极大降低了临床使用中的过敏反应。本发明紫杉垸类药物冻干粉针剂为干燥固体块状物或粉末，能防止紫杉垸类化合物在溶液中氧化、水解等因素的影响，增加制品储存过程中的稳定性，也有利于长期的存储和运输。本发明药物的试剂盒产品，在临床使用前，需要将第二单位制剂加入到第一单位制剂中轻轻振摇，形成澄清的溶液與使用。同时还可以根据需要，将第一单位制剂和第二单位制剂分别存放于不同条件下，降低存放运输成本。另外临床上常用的0.9%的氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液因为含有氯化钠作为稳定剂，可以直接作为第二单位制剂，也就是说第一单位制剂可以直接用0.9%的氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液稀释溶解后使用，这种临床使用方法属于本发明中的试剂盒给药形式。具体实施例方式下面将通过实施例来说明实现本发明的技术方案，这些实施方式并不用来限制本发明。本领域技术人员根据现有知识对本发明进行等同替换或相应的逻辑改进，属于本发明的范围。实施例1紫杉醇20mg聚乙二醇400200mg吐温-80850fng磷酸二氢钠100mg甘露醇■mg枸橼酸适量注射用水至10ml将紫杉醇和聚乙二醇8(k)v吐温80充分混合、搅拌，加入已溶解有磷酸二氢钠和甘露醇水溶液，混合，用枸橼酸溶液调pH为4，溶液加入O.1%活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8ym滤膜粗滤脱炭后，再用0.22um滤膜除菌，分装至西林瓶中。实施例2多西他赛20mg丙二醇lOOmg吐温-60500mg氯化钾50mg甘氨酸600mg注射用水至5ml将多西他赛和丙二醇，，吐温60充分混合搅拌，加入已溶解有氯化钾和甘氨酸的水溶液，混合，加入0.1%活性炭搅拌30分钟。溶液经过0.8ym滤膜粗滤脱炭后，再用0.22um滤膜除菌，分装至西林瓶中。实施例3紫杉醇30mg聚乙二醇400lOOOfflg吐温-402000mg氯化钠500rag乳酸适量甘露醇3000mg注射用水至30ml将紫杉醇和聚乙二醇400、吐温40充分混合搅拌，加入己溶解有氯化钠和甘露醇的水溶液，混合，用乳酸溶液调pH为5，溶液加入0.1%活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8um滤膜粗滤脱炭后，再用0.22um滤膜除菌，分装至西林瓶中。实施例411多西他赛10mg丙三醇50mg吐温-20lOOmg碳酸氢钠5mg甘露醇200mg酒石酸适量注射用水至5ml将紫杉醇和丙三醇、吐温20充分混合搅拌，加入己溶解有碳酸氢钠和^露醇的水溶液，混合，用酒石酸调pH为5，溶液加入0.]%活性炭搅拌30分钟。溶液经过0.8iim滤膜粗滤脱炭后，再用0.22ym滤膜除菌，分装至西林瓶中。实施例5紫杉醇聚乙二醇400吐温-80磷酸氢二钠甘露醇注射用水将紫杉醇和聚乙二醇邻O、10mg300mg600mg则fflg900mg至10m,,吐温80充分混合搅拌，加入己溶解有磷酸氢二钠和甘露醇的水溶液，混合，用乳酸调pH为4，加入O.1%活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8ym滤膜粗滤脱炭后，再用0.22ym滤膜除菌，分装至西林瓶屮。实施例6多西他赛100mg丙三醇100mg聚乙二醇600100rag吐温-6050Ctog硝酸钙15mg苯甲醇3mg注射用水至5ml将多西他赛、丙三醇、聚乙二醇600、吐温60充分混合搅拌，加入已溶解有硝酸與和苯甲醇的水溶液混合，加入O.1%活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8um滤膜粗滤脱炭后，再用0.22ym滤膜除菌，分装至西林瓶中。实施例7紫杉醇20mg乙二醇150呢吐温-601000mg吐温-20500mg氯化锌15mg硝酸钠150mg柠檬酸适量注射用水至8ml将紫杉醇、乙二醇，吐温60、吐温20充分混合搅拌，加入已溶解有硝酸钠和氯化锌的水溶液混合，用柠檬酸溶液调节PH至5。加入0.1%活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8um滤膜粗滤脱炭后，再用0.22^n滤膜除菌，分装至西林瓶中。实施例8紫杉醇20mg丙三醇300mg吐温-20500mg吐温-80IOOO呢碳酸钾250mg注射用水至10ml将紫杉醇、丙三醇、吐温20、吐温80充分混合搅拌，加入已经溶解有碳酸钾的水溶液。加入0.1%活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8ym滤膜粗滤脱炭后，再用0.22um滤膜除菌，分装至西林瓶中。实施例9多西他赛聚乙二醇40030mg1500mg吐温-60750mg氯化钾600mg马来酸适量注射用水至5ml将多西他赛、聚乙二醇400、吐温-60充分混合搅拌，然后加入已经溶解有氯化钾的溶液，搅拌至溶液澄清透明。用马来酸溶液调节溶液PH到4。加入0.1%活性炭搅拌15分钟。溶液经过0.8ym滤膜粗滤脱炭后，再用0.22iim滤膜除菌，分装至西林瓶中。实施例10紫杉醇丙二醇吐温-80磷酸钠硝酸钾注射用水5mg100mg500mg10mg15mg至10ml将紫杉醇、丙二醇、吐温-80充分混合搅拌，加入已溶解有磷酸钠和硝酸钾的水溶液搅拌至溶液澄清透明。加入0.1%活性炭搅拌25分钟。溶液经过0.8um滤膜粗滤脱炭后，再用0.22ym滤膜除菌，分装至西林瓶中。实施例11第一单位制剂紫杉醇10mg聚乙一醇200300mg吐温20800mg第二单位制剂氯化钠100mg注射用水10ml.将紫杉醇、聚乙二醇200、吐温20充分搅拌混匀直至澄清，用0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为A;将溶解了氯化钠的注射用水用柠檬酸溶液调节ra到6.0，加入0.05%注射用活性碳搅拌14分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为B。在临床使用时，将B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振摇使其混匀成澄清溶液后使用。实施例12第一单位制剂多西他赛20mg乙一醇200mg丙二醇300mg吐温40300mg第二单位制剂磷酸氢二钠50mg丙泊金0.1mg注射用水10ml将多西他赛加入到乙二醇、丙二醇、吐温40的混合液中，充分搅拌直至澄清，用0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为A;将磷酸氢二钠、丙泊金溶解于注射用水中，然后加入0.05%注射用活性碳搅拌二十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为B。在临床使用时，将B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振摇使其混匀成澄清溶液后使用。实施例13第一单位制剂多西他赛15mg聚乙二醇600150mg吐温40200mg第二单位制剂碳酸氢钾50mg5%葡萄糖溶液10ml将多西他赛、聚乙二醇600、吐温40充分混合搅拌，直至澄清，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为~将已经溶解了碳酸氢钾的5%的葡萄糖溶液加入0.05%注射用活性碳搅拌三-|'分钟。用乳酸酸调节pH到6.0。脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为B。在临床使用时，将B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振摇使其混匀成澄清溶液后使用。实施例14第一单位制剂紫杉醇10mg丙三醇100mg聚乙二醇600200mg吐温-60600mg第二单位制剂硝酸钠80mg注射用水10ml将紫杉醇加入到丙三醇、.聚乙二醇600、吐温60的混合液中，充分混合搅拌直至澄清，用0.22um微孔滤膜进行精滤，'分装至西林瓶，标号为A;将溶解了硝酸钠的注射'用水加入0.05%注射用活性碳搅拌二十五十分钟。脱碳过滤后，0.22咖微孔滤膜进行精滤，芬^至西林瓶，标号为B。在临床使用时，将B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振摇使其混匀成澄清溶液后使用。实施例15第一单位制剂紫杉醇60mg聚乙二醇4002500mg吐温-805000mg第二单位制剂氯化钠100mg注射用水10ml将紫杉醇、聚乙二醇400、吐温80充分混合搅拌直至澄清，用0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为A;将氯化钠加入到生理盐水中，然后加入0.05%注射用活性碳搅拌三十分钟。脱碳过滤后，0.22ura微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为B。在临床使用时，将B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振摇使其混匀成澄清溶液后使用。实施例16第一单位制剂紫杉醇30mg聚乙二醇400lOOOmg吐温-802000mg第二争位制剂0.9%的氯化钠注射液10ml将紫杉醇、聚乙二醇400、吐温80充分混合搅拌直至澄清，用0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西淋瓶，标号为A;在临床使用时，将0.9n/。的氯化钠注射液加入到A瓶中，充分振摇使其混匀成澄清溶液后使用。实施例17第一单位制剂紫杉醇l()mg聚乙二醇400300mg吐温-80700mg第二单位制剂葡萄糖氯化钠注射液10ml将紫杉醇、聚乙二醇400、吐温80充分混合搅拌直至澄清，用0.22咖微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为A;在临床使用时，将葡萄糖氯化钠注射液加入到A瓶中，充分振摇使其混匀成澄淸溶液后使用。实施例115制的溶液澄清度判断方法上述实施例卜IO制备的溶液、或者实施例11-17制备的试剂盒第一单位制剂与第二单位制剂混合后的溶液，依据《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。上述实施例1-10制备的溶液、或者实施例11-17制备的试剂盒第一单位制剂与第二单位制剂混合后的溶液，室温放置8小时，溶液保持澄清，无沉淀析出。17将实施例15制的溶液按照下述方法进行冷冻干燥预冻制品温度下降至一45。C，保温3小时后即可以进行升华干燥;升华干燥升华干燥温度控制在一12'C以下；再干燥再干燥阶段最高温度控制在35t:，干燥失重应符合规定；干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装即得。对比实施例1紫杉醇20mg聚乙二醇400100mg吐温-80750mg甘露醇900mg注射用水至10ml将紫杉醇和聚乙二醇400、吐温80混合、搅拌，加入甘露醇水溶液，混合，溶液加入0.1%活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8um滤膜粗滤脱炭后，再用0.22wm滤膜除菌，分装至西林瓶中。一部分室温放置，另一部分进行冷冻干燥。室温放置的样品1小时后，溶液变得混浊。冷冻干燥样品用注射用水复溶，l小时后溶液混浊。对比实施例2紫杉醇40mg乙二醇150mg吐温-60500mg吐温-20300mg注射用水至2ml将紫杉醇、乙二醇搅拌混合，然后加入吐温60、吐温20搅拌混匀加入到注射用水中。用柠檬酸调节PH至5。加入A线活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8um滤膜粗滤脱炭后，再用0.22ura滤膜除菌，分装至西林瓶中。上述溶液在室温下放置约30分钟后可见混浊，约70分钟后开始有沉淀析出于瓶底。对比实施例3第一单位制剂紫杉醇15mg聚乙二醇600150mg吐温40800mg第二单位制剂5%葡萄糖溶液10ml将紫杉醇、聚乙二醇600、吐温40充分混合搅拌直至澄清，混合均匀后用0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为A;将5%的葡萄糖溶液加入0.05。/。注射用活性碳搅拌三十分钟。用稀盐酸调节pH到6.0。脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为B。将B瓶溶液加入到A瓶中，充分混匀后室温放置约3小时后开始有药物析出。由上述对比实施例可以看出，加入吐温、助溶剂、稳定剂的组合可明显改善紫杉烷类化合物溶液的澄清度，并增加其稳定性，满足临床使用的需要。实施例18取实施例5制备的注射用冻干粉针在加速试验条件下，观察其理化性质变化，如下表:表l加速试验观察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>由上述数据可见，本发明组合物质量稳定。从其复溶后的溶液外观判断，所得组合物溶液澄清，放置8小时未见药物析出。依据《中国药典2005年版(二部)》附录IXB方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于l号浊度标准液。权利要求1一种紫杉烷类药物组合物，包含治疗有效量的紫杉烷类化合物、表面活性剂、助溶剂、稳定剂，其中，所述助溶剂选自多元醇，稳定剂选自水溶性的盐酸盐、碳酸盐、磷酸盐、硝酸盐中的一种或一种以上的混合物。2.根据权利要求l的紫杉垸类药物组合物，其中紫杉垸类化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为1:10-300:2-200:0.1-500。3.根据权利要求2的紫杉垸类药物组合物，其中紫杉烷类化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为1:30-150:5-100:1-200。4.根据权利要求3的紫杉烷类药物组合物，其中紫杉烷类化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为1:50-100:20-80:3-100。5.根据权利要求14中任一项权利要求的紫杉垸类药物组合物，在溶液状态，所述紫杉烷类化合物的浓度为0.01mg100mg/ml。6.根据权利要求14中任一项权利要求的紫杉烷类药物组合物，在溶液状态，所述助溶剂的浓度为5mg500mg/ml。7.根据权利要求14中任一项权利要求的紫杉烷类药物组合物，在溶液状态，所述表面活性剂的浓度为10mg900mg/ml。8.根据权利要求1-4任一项权利要求的紫杉垸类药物组合物，其中在所述注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，所述稳定剂的浓度为0.2mg400mg/ml。9.根据权利要求1的紫杉垸类药物组合物，所述表面活性剂选自非离子型表面活性剂。10.根据权利要求9的紫杉垸类药物组合物，所述非离子型表面活性剂是吐温。11.根据权利要求10的紫杉烷类药物组合物，所述吐温选自吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或一种以上的混合物。12.根据权利要求ll的紫杉垸类药物组合物，其中所述吐温为吐温-80。13.根据权利要求1的紫杉垸类药物组合物，所述多元醇选自聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、乙二醇中的一种或一种以上的混合物。14.根据权利要求13的紫杉烷类药物组合物，所述聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的一种或一种以上的混合物。15.根据权利要求14的紫杉垸类药物组合物，所述的聚乙二醇为聚乙二醇400。16.根据权利要求1的紫杉烷类药物组合物，所述稳定剂是盐酸盐、碳酸盐、硝酸盐、磷酸盐，满足如下组成RC12、MCI;R(N03)2、MN03;M2C03、MHC03;M3P03、M2HP03MH2P03;其中M选自Na+、K+、NH4+，R选自Mg2+、Ca2+、Zn2+。17.根据权利要求16的紫杉烷类药物组合物，所述稳定剂是氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硝酸钠、硝酸钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或一种以上的混合物。18.根据权利要求117中任一项权利要求的紫杉烷类药物组合物，组合物中还包括pH调节剂。19.根据权利要求18的紫杉烷类药物组合物，其中所述pH调节剂选自乳酸、枸橼酸、酒石酸、马來酸中的一种或一种以上的混合物。20.根据权利要求119的紫杉烷类药物组合物,组合物中还可进一步加入其它药学上可接受的注射用辅料。21.根据以上任一项权利要求中的紫杉烷类药物组合物，其中的紫杉烷类化合物是紫杉醇或多西他赛。22.根据权利要求21的紫杉烷类药物组合物，紫杉垸类化合物是紫杉醇。23.—种冻干粉针剂，包含治疗有效量的紫杉烷类化合物、表面活性剂、助溶剂、稳定剂，其中，所述助溶剂选自多元醇，稳定剂选自水溶性的盐酸盐、碳酸盐、磷酸盐、硝酸盐中的一种或一种以上的混合物。24.根据权利要求23的冻干粉针，其中紫杉烷类化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为l:10-300:2-200:0.1-500。25.根据权利要求24的冻干粉针，其中紫杉垸类化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为l:30-150:5-100:1-200。26.根据权利要求25的冻干粉针，其中紫杉烷类化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为1:50-100:20-80:3-100。27.根据权利要求2326中任一项权利要求的冻干粉针，所述紫杉烷类化合物的浓度为0.01mg100mg/ml。28.根据权利要求2326中任一项权利要求的冻干粉针，所述冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，所述助溶剂的浓度为5mg500mg/ml。29.根据权利要求2326中任一项权利要求的冻干粉针，所述冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，所述表面活性剂的浓度为10mg500mg/ml。30.根据权利要求2326中任一项权利要求的冻干粉针，所述冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，所述稳定剂的浓度为0.2mg400mg/ml。31.根据权利要求23的冻干粉针，所述表面活性剂选自非离子型表面活性剂。32.根据权利要求31的冻干粉针，所述非离子型表面活性剂是吐温。33.根据权利要求32的冻干粉针，所述吐温选自吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的334.一种或一种以上的混合物。34根据权利要求33的冻干粉针，其中所述吐温为吐温-80。35.根据权利要求23的冻干粉针，所述多元醇选自是聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、乙二醇中的一种或一种以上的混合物。36.根据权利要求35的冻干粉针，所述聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的一种或一种以上的混合物。37.根据权利要求36的冻干粉针，所述的聚乙二醇为聚乙二醇400。38.根据权利要求23的冻干粉针，所述稳定剂是盐酸盐、碳酸盐、硝酸盐、磷酸盐，满足如下组成RC12、MCI;R(N03)2、画03;M2C03、MHC03;M3P03、M2HP03、MH2P03;其中M选自Na+、K+、NH4+，R选自Mg2+、Ca2+、Zn2+。39.根据权利要求38的冻干粉针，所属稳定剂是氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硝酸钠、硝酸钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或一种以上的混合物。40.根据权利要求2339中任一项权利要求的冻干粉针，还包括pH调节剂。41.根据权利要求40的冻干粉针，其中所述pH调节剂选自乳酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸中的一种或一种以上的混合物。42.根据权利要求2341的冻干粉针,还可进一步加入其它药学上可接受的注射用辅料。43.根据权利要求2342的冻干粉针，其中的紫杉烷类化合物是紫杉醇或多西他赛。44.根据权利要求43的冻干粉针，紫杉烷类化合物是紫杉醇。45.—种试剂盒，包含两种单位制剂，其中第一种单位制剂中包含治疗有效量的紫杉烷类化合物、表面活性剂、助溶剂，其中，所述助溶剂选自多元醇；第二种单位制剂为包含稳定剂的水溶液，其中，所述稳定剂选自水溶性的盐酸盐、碳酸盐、磷酸盐、硝酸盐中的一种或一种以上的混合物。46.根据权利要求45的试剂盒，第一种制剂中紫杉烷类化合物、表面活性剂、助溶剂之间的重量比为1:10-300:2-200。47.根据权利要求46的试剂盒，第一种制剂中紫杉垸类化合物、表面活性剂、助溶剂之间的重量比为1:30-150:5-100。48.根据权利要求47的试剂盒，第一种制剂中紫杉烷类化合物、表面活性剂、助溶剂之间的重量比为1:50-100:20-80。49.根据权利要求4548的试剂盒，其中第一种单位制剂或第二种单位制剂中还包括pH调节剂。50.根据权利要求49的试剂盒，其中所述pH调节剂选自乳酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸或其混合物。51.根据权利要求4550的试剂盒，其中第二种单位制剂中还可进一步加入其它药学上可接受的注射用辅料。52.根据权利要求45的试剂盒53.根据权利要求52的试剂盒54.根据权利要求53的试剂盒种或一种以上的混合物。55.根据权利要求54的试剂盒56.根据权利要求45的试剂盒一种或一种以上的混合物。57.根据权利要求56的试剂盒，所述聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的一种或一种以上的混合物。58.根据权利要求57的试剂盒，所述的聚乙二醇为聚乙二醇400。59.根据权利要求45的试剂盒，所述稳定剂是盐酸盐、碳酸盐、硝酸盐、磷酸盐，满足如下组成RC12、MCI;R(N03)2、MN03;M2C03、MHC03;M3P03、M2HP03、MH2P03;其中M选自Na+、K+、NH4+，R选自Mg2+、Ca2+、Zn2+。60.根据权利要求59的试剂盒，所属稳定剂是氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硝酸钠、硝酸钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或一种以上的混合物。61.根据权利要求45的试剂盒，其中还包括指导如何使用的说明书。62.根据权利要求4561的试剂盒，其中的紫杉垸类化合物是紫杉醇或多西他赛。63.根据权利要求62的药物组合物，紫杉垸类化合物是紫杉醇。64.权利要求4561所述试剂盒的使用方法，包括在临床使用前，将第一种制剂和第二种制剂混合的歩骤。，所述表面活性剂选自非离子型表面活性剂。，所述非离子型表面活性剂是吐温。，所述吐温选自吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一，其中所述吐温为吐温-80。，所述多元醇选自是聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、乙二醇中的全文摘要本发明公开了一种紫杉烷类的药物组合物，包含治疗有效量的紫杉烷化合物、表面活性剂、助溶剂和稳定剂，其中助溶剂选自聚乙二醇、丙二醇、丙三醇或乙二醇中的一种或多种的混合物，稳定剂选自盐酸盐、碳酸盐、磷酸盐硝酸盐或其混合物。该组合物可以是注射液，也可以是冻干粉针，还可以是一种组合使用的试剂盒。本发明组合物可以提高紫杉烷化合物的溶解度和稳定性。本发明还公开了制备该药物组合物的方法以及其用途。文档编号A61K31/337GK101485652SQ20091007850公开日2009年7月22日申请日期2009年2月25日优先权日2009年2月25日发明者郝守祝申请人:北京世纪博康医药科技有限公司