一种药物组合物及其在制备治疗慢性乙型肝炎制剂中的应用的制作方法

专利名称：：一种药物组合物及其在制备治疗慢性乙型肝炎制剂中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗慢性乙型肝炎制剂中的应用。
背景技术：
：慢性乙型肝炎(HBV)感染是一个全球性健康问题，全球估计约有3.5亿人感染乙肝病毒，其中75%生活在亚太地区，在我国约有1.2亿人是乙肝病毒携带者，乙肝患者为2800万，患病率高达2770/10万，其中，三分之一的乙肝患者将会演变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。1998年全世界约有200万人死于病毒性引起的肝癌，我国的死亡人数为30万人，世界卫生组织已把乙肝列为世界第九大死因。而且，人们一旦感染上肝炎病毒，就必须长期服药，每年我国针对各种病毒性肝炎的治疗费用约300-500亿人民币。目前在乙肝的治疗方面尚无特效药，一般采用干扰素和抗病毒药物进行治疗。干扰素的作用是提高病人的免疫功能，以增强抵御疾病的能力，但副作用大。在抗乙肝病毒药物中使用最广泛的是拉米夫定，该药物对乙肝病毒的复制有较强的抑制作用，能迅速降低患者血液中HBV-DNA的含量，且疗效显著，副作用小，人体对其有很好的耐受性。虽然拉米夫定在治疗慢性乙肝方面疗效较好，但患者长时间使用会产生HBV突变，而且疗程越长，变异发生率越高，从而产生耐药性，使病情反复。
发明内容本发明的目的是提供一种药物组合物及其在制备治疗慢性乙型肝炎制剂中的应用。该组合物由以卡介菌多糖核酸为活性成分的药物组合物及一种中药组合物组合而成，其中，所述中药组合物由黄芪、茵陈、白花蛇舌草、金钱草、党参、制首乌、丹参、白芍、川楝子、蒲公英、牡丹皮、茯茶、白术制成。上述以卡介菌多糖核酸为活性成分的药物组合物中，卡介菌多糖核酸加入到该组合物中的形式包括普通冻干粉、微粉、固体分散体、包合物、微球、脂质体或微粒。上述以卡介菌多糖核酸为活性成分的药物组合物制成粉针剂、注射液、喷雾剂、口服混悬液。本发明的优选实施例中，上述以卡介菌多糖核酸为活性成分的药物组合物制成的剂型剂量为含卡介菌多糖核酸0.5毫克。在本发明的优选实施例中，上述中药组合物由以下重量份的原料制成黄芪500-650份、茵陈500-650份、白花蛇舌草350-450份、金钱草350-450份、党参450-550份、制首乌450-550g份、丹参450-550份、白芍350-450份、川楝子350-450份、蒲公英350-450份、牡丹皮350-450份、茯苓350-450份、白术350-450份。本发明所述中药组合物为口服制剂。上述口服制剂为颗粒剂。本发明的优选实施例中，上述颗粒剂为无糖型颗粒剂，其剂量为3克。本发明的优选实施例中，上述颗粒剂为含糖型颗粒剂，其剂量为17克。本发明所述的药物组合物在制备治疗慢性乙型肝炎的药物中的用途。本发明所述的卡介菌多糖核酸是从卡介菌经热酚法提取的多糖核酸制剂，内含有多糖核酸等多种具有免疫活性的物质，能通过调节机体内的细胞免疫、体液免疫、刺激网状内皮系统、激活单核-巨噬细胞功能，增强自然杀伤细胞功能来增强机体抗病能力；稳定肥大细胞膜，抑制肥大细胞脱颗粒及释放介质；刺激机体产生IgG类封闭抗体，阻止变应原与致敏肥大细胞膜上特异性IgE相结合，发挥抗过敏效力；增强体内巨噬细胞和NK细胞活性，诱导干扰素形成，故有增强抗感染和抗肿瘤细胞生长的作用。本发明所述的中药组合物中选用黄芪等益气扶正，能调节免疫功能，防止肝糖元减少，降低血清酶的活力，保护肝脏。茵陈等利湿退黄，能抑制乙肝病毒复制，促进胆汁分泌及胆酸、胆红素的排泄，还可使胆汁中胆脂质含量降低；丹参等活血化瘀，能改善肝脏微循环，加速病变修复，保护肝细胞，促进肝细胞再生，同时又利胆；白芍养血柔肝，软缩肝脾，白芍苷能抗炎、保肝、降酶，同时可促进脾淋巴细胞增殖。上药共成调气健脾、滋养肝肾、利胆清热、活血化瘀之法则。本发明的组合物具有调节免疫功能、增强对乙肝病毒的免疫力、抑制乙肝病毒复制和防止肝脏损害作用，对防止慢性乙型肝炎发展为肝硬化、肝癌的发生有一定的疗效。具体实施例方式以下通过具体实施例来进一步说明本发明，实施例仅用于说明，不能限制本发明的范围。实施例1本发明所需的卡介菌多糖核酸可通过以下方法获得，但本领域技术人员可以理解卡介菌多糖核酸的制备包括但并不限于本方法1)卡介菌的培养和收获1.菌体培养将液体低温保藏的菌种(中国卡介苗制备用卡介菌株D2PB302，中国药品生物制品检定所)室温下溶解，接种于马铃薯苏通培养基，37"C连续培养14-20天；或在37"C连续培养15天后转种于改良的液体苏通培养基，37'C连续培养14-20天。2.菌体收集待菌体生长至对数期时，对培养瓶逐瓶检査后，收集菌膜，加入适量去离子蒸馏水洗涤，压干后称重。2)卡介菌多糖核酸混合物的制备1.菌体破碎和热酚处理将收集的菌体按10:1的比例加入纯化水，以组织捣碎匀浆机(12000rpm/min)破碎菌体，3minx3次，将菌体捣碎，然后再加入破碎菌悬液0.5-2.0倍体积量的热苯酚G010(TC)，在低速搅拌中保温30分钟1小时。2.卡介菌多糖核酸混合物的提取将热酚好的混合液自然沉淀110天，吸取上清液，管式离心机高速离心后，上清经0.45pm无菌滤器过滤，即为卡介菌多糖核酸混合物。3)精制卡介菌多糖核酸提取物的制备可通过以下两种方法来制备卡介菌多糖核酸提取物-1.透析法精制卡介菌多糖核酸提取物将卡介菌多糖核酸混合物人工装入透析袋(截流分子量>5000道尔顿)中在100倍体积的纯化水中透析710天，每天更换透析池中纯化水，每天从透析袋中抽样检测苯酚残留量。将透析好的卡介菌多糖核酸混合物中加入适量乙醇使含醇量6085%，自然沉淀110天后，沉淀物用无水乙醇充分搅拌均匀、离心洗涤3次。然后用乙醚洗涤离心3次后，放至干燥器干燥，干燥25天即为精制卡介菌多糖核酸提取物。2.凝胶柱层析法精制卡介菌多糖核酸提取物采用美国密里博(MILLIPORE)公司制造的K-PRIME4011凝胶层析过滤系统和GH-25凝胶介质进行卡介菌多糖核酸、苯酚及卡介菌蛋白的分离。具体的制备过程如下(1)打开主机及监控电脑，将系统预热20至30分钟，并检査管道，柱体是否畅通完好，是否存在气泡。(2)平衡用0.9%生理盐水以1000mL/分钟经柱正向流动，直至柱前柱后电导、pH—致时结束平衡过程。(3)上样将卡介菌多糖核酸混合物经上样系统进行上样，上样速度为600mL/分钟。(4)洗脱上样结束后，用0.9%生理盐水以800mL/分钟速度进行洗脱，采用紫外分光仪(波长采用260nm或280nm)检测流出液，收集目的峰，将收集的目的峰通过0.45pm无菌滤器过滤，即为精制卡介菌多糖核酸提取液。(5)清洗洗脱后用注射用水对系统进行清洗直至柱前、柱后电导接近于零时为止。将所收集的精制卡介菌多糖核酸提取液进行醇沉，在精制卡介菌多糖核酸提取液中加入药用乙醇进行醇沉，含醇量为70-75%。自然沉淀4天后，收集沉淀物。沉淀物通过无水乙醇充分搅拌均匀、离心洗涤3次，然后用乙醚洗涤离心3次后，放至干燥器干燥，干燥物即为精制卡介菌多糖核酸提取物。实施例2以卡介菌多糖核酸为活性成分的药物组合物粉针剂的生产方法，处方为卡介多糖核酸0.3g生理氯化钠溶液(0.9%):100ml取处方量的普通冻干粉D卡介苗多糖核酸及适量注射用水混合均匀，本领域的技术人员也可以理解得到，该卡介菌多糖核酸可以以微粉、固体分散体、包合物、微球、脂质体或微粒的形式加入，充分溶解后在转速4000转/分，3r环境下离心15分钟，取上清液，进行多糖、核酸的含量检测，待检测合格后，上清液通过0.22pm过滤器进行精过滤，滤液高压蒸汽灭菌后分装于西林瓶内，冷冻干燥，压塞，压盖，即得粉针剂。实施例3以卡介菌多糖核酸为活性成分的药物组合物注射液的制备方法，处方为卡介多糖核酸0.3g生理氯化钠溶液(0.9%)或注射用水100ml取处方量的卡介菌多糖核酸及适量生理氯化钠溶液(0.9%)或注射用水混合均匀，充分溶解后在转速4000转/分，3'C环境下离心15分钟，取上清液，进行多糖、核酸的含量检测，待检测合格后，上清液通过0.22pm过滤器进行精过滤，然后灌封于安瓿内，高压蒸汽灭菌即得以卡介菌多糖核酸为活性成分的药物组合物注射液。隔日给患者肌注l次，每次lml。实施例4以卡介菌多糖核酸为活性成分微粉注射液的制备方法，处方为卡介多糖核酸0.3g生理氯化钠溶液(0.9%)或注射用水100ml卡介菌多糖核酸原粉0.3g采用气流涡旋微粉机粉碎，得5-8微米的卡介菌多糖核酸。在配液罐中加适量生理氯化钠溶液(0.9%)或注射用水，充分溶解后在转速4000转/分，3'C环境下离心15分钟，取上清液，上清液通过0.22pm过滤器进行精过滤，然后灌封于安瓿内，高压蒸汽灭菌即得以卡介菌多糖核酸为活性成分微粉注射液。隔日给患者肌注l次，每次lml。实施例5以卡介菌多糖核酸为活性成分的微球混悬剂的生产方法，处方为:卡介菌多糖核酸0.25g聚乳酸乙醇酸0.7g泊洛沙姆188O.Olg聚乙烯醇200mL磷酸盐缓冲液50mL二氯甲烷6mL羧甲基纤维素钠0.5g甘油10g蒸馏水加至适量适量的卡介菌多糖核酸溶于一定量的含泊洛沙姆188的磷酸盐缓冲液中(内水相)，聚乳酸乙醇酸溶于二氯甲垸中(油相)，将内水相加至油相中，于冰水浴中高速搅拌lmin进行初乳化。然后将初乳转入聚乙烯醇(PVA)中(外水相)，于冰水浴中继续以l卯0rmin的转速搅拌10min，形成复乳。再将复乳转入700mL0.25XPVA中，控制温度在0。C左右，低速搅拌3h，进行固化与溶剂挥发。离心收集微球，用蒸馏水洗涤3次，冷冻干燥即得含药微球，将含药微球置乳钵中，加甘油研磨成细糊状，另将羧甲基纤维素钠用水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中，移入量器中，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。实施例6以卡介菌多糖核酸为活性成分的包合物注射液的生产方法，处方为卡介菌多糖核酸O.lg羟丙基卩-环糊精10g卡波姆1.2g甘油5g羟苯乙酯lg丙二醇15ml亚硫酸氢钠0.3g蒸馏水加至100g包括下述步骤:取羟丙基卩-环糊精置锥形瓶中，加水90mL溶解，包合温度45'C，固定转速500r/min，卡介菌多糖核酸用无水乙醇溶解后逐滴加入羟丙基卩-环糊精溶液中，恒温搅拌4h后撤去水浴，继续搅拌冷却至室温得包合物溶液，溶液真空冷冻干燥后研细，过80目筛即得包合物。包合物用丙二醇溶解，亚硫酸氢钠溶解，加入100ml的生理氯化钠溶液(0.9%)即得卡介菌多糖核酸包合物注射液。隔日给患者肌注l次，每次lml。实施例7以卡介菌多糖核酸为活性成分的药物组合物脂质体喷雾剂的制备方法，处方为卡介菌多糖核酸羟乙基淀粉甘露醇羟丙基|3环糊精柠檬酸缓冲液加至100ml0.25g0.5g0.5g10g包括下述步骤将羟乙基淀粉、甘露醇、羟丙基卩环糊精溶于适量柠檬酸缓冲液中，形成均匀溶液，灭菌后，无菌操作加入适量卡介菌多糖核酸，加入灭菌柠檬酸缓冲液至全量，混合均匀，分装至喷雾剂装置中，即得卡介菌多糖核酸脂质体喷雾剂。鼻腔喷入，每次每鼻孔2揿，早晚各1次。中药组合物的配比组成是黄芪500g、白花蛇舌草400g、茵陈550g、金钱草400g、党参550g、牡丹皮350g、制首乌500g、丹参450g、茯苓400g、白芍450g、白术350g、川楝子350g、蒲公英400g。以上十三味，取黄芪加水煎煮两次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.25(20°C)的浸膏，茵陈提取挥发油，用p环糊精290g包含，备用；药渣与其余十一味加水煎煮两次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度约为1.25(20°C)的浸膏，放冷，加乙醇使含醇量为55%，静置24小时，上清液回收乙醇至无醇味，加入上述黄芪浸膏，浓縮至相对密度为1.26(20°C)的浸膏，加入明胶145g、甜菊素1.2g、乳糖1.62g及上述挥发油包合物，制成颗粒，6(TC以下干燥，制成1000g无糖型颗粒剂。选用开水冲服，一次3g，一日3次。中药组合物的配比组成是黄芪600g、白花蛇舌草350g、茵陈650g、金钱草350g、党参500g、牡丹皮400g、制首乌450g、丹参550g、茯苓350g、白芍400g、白术400g、川楝子450g、蒲公英350g。以上十三味，取黄芪加水煎煮两次，每次2小时，合并煎液，滤过，实施例8实施例9滤液浓縮至相对密度为1.25(20°C)的浸膏，茵陈提取挥发油，用J3环糊精290g包含，备用；药渣与其余H^—味加水煎煮两次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮至相对密度约为1.25(20°C)的浸膏，放冷，加乙醇使含醇量为55%，静置24小时，上清液回收乙醇至无醇味，加入上述黄芪浸膏，浓縮至相对密度为1.26(2(TC)的浸膏，将浸膏浓縮至相对密度为1.26(20°C)的稠膏，加入上述挥发油包合物及蔗糖5270g，制成颗粒，60°C以下干燥，制成5670g含糖型颗粒剂。选用开水冲服，一次17g，一曰3次。实施例10以下通过药效学试验证明本发明的有益效果用DHBV阳性血清感染1日龄的樱桃谷鸭，制备鸭乙型肝炎模型。将感染成功的60只雏鸭随机分成5组卡介菌多糖核酸组60mg/kg，中药组合物组，卡介菌多糖核酸加中药组合物组，生理盐水模型组和阿昔洛韦(ACV)对照组，每组12只。卡介菌多糖核酸组间日肌内注射卡介菌多糖核酸4周；中药组合物组给予中药组合物8.42g/kg灌胃，1次/日；卡介菌多糖核酸加中药组合物组间日肌内注射卡介菌多糖核酸4周，同时给予中药组合物8.42g/kg灌胃，l次/日，模型组给予等量生理盐水灌肠；药物对照组给予ACV100mg/kg灌胃；均l次/d，连续给药28天。并分别于感染后第8天(为给药前T0)、给药14天(T14)、给药28天(T28)和停药7天(P7)，从腿静脉取血，0.5ml/只，分离血清，-70°(:保存待检。用real-timePCR法检测鸭血清中DHBVDNA拷贝数的变化情况。实验结果(1)各组雏鸭不同时间血清DHBVDNA水平以及变化情况见表1。表1显示①与给药前(T0)相比卡介菌多糖核酸小剂量组在给药28天(T28)DHBVDNA拷贝数的对数值下降，差异有统计学意义。卡介菌多糖核酸中剂量组给药14天(T14)、28(T28)DHBVDNA拷贝数的对数值均降低，差异有统计学意义。卡介菌多糖核酸加中药组合物组给药后不同时间(T14、T28)及停药7天(P7)DHBVDNA拷贝数的对数值均降低，差异有统计学意义。②与给药前(T0)相比ACV对照组给药14天(T14)、28天(T28)DHBVDNA拷贝数的对数值降低，差异有统计学意义。结果①卡介菌多糖核酸组、中药组合物组及卡介菌多糖核酸加中药组合物组均有不同程度抑制DHBVDNA的作用，尤其以卡介菌多糖核酸加中药组合物组明显，提示卡介菌多糖核酸与中药组合物联合使用对于抑制DHBVDNA复制的作用存在显著性效果。②ACV对DHBVDNA的复制有一定的抑制作用。表l各组雏鸭不同时间DHBVDNA拷贝数的对数值变化比较(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>与同组给药前(TO)比较,P〈0.05;**P<0.01(2)各组雏鸭不同时间DHBVDNA被抑制情况见表2。结果表明①卡介菌多糖核酸小、中剂量组与ACV有相似的抑制DHBVDNA作用。②卡介菌多糖核酸大剂量组停药后抑制DHBVDNA的作用较ACV强。表2各组雏鸭不同时间DHBVDNA的抑制率比较(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>与同期模型组比较，*P<0.05，**P<0.01;与同期ACV对照组比较，#*P<0.05结论樱桃谷鸭是北京鸭的一种，DHBV的自然感染率极低，特别适于研究乙肝病毒感染。ACV是一种抗病毒药物，对HBV有一定的抗病毒作用，国内外很多学者都用ACV作为抗乙肝病毒药物筛选实验的对照药物。研究结果显示，卡介菌多糖核酸各剂量组雏鸭，在给药后不同时期血清DHBVDNA水平均较给药前下降(〉2对数级)，差异有统计学意义(P0.01)。表明卡介菌核酸能有效地抑制鸭体内DHBV的复制，尤其以大剂量组为显著，呈现出效果剂量依赖效应。实施例ll为了进一步验证本发明在治疗慢性乙型肝炎中的临床疗效，对慢性乙型肝炎的病人采用本发明方案治疗6个月进行临床监査。入选前患者未用过免疫调节剂或抗病毒药，共58例，随机分为治疗组30例，对照组28例。男性43例，女性15例，年龄18-63岁，平均32.4岁，病程1-15年，平均3.2年。全部病例HBsAg阳性。HBsAg阳性治疗组27例，对照组25例。HBV-DNA阳性治疗组27例，对照组26例。性别、年龄、病情两组间有可比性。两组病例基础治疗相同，口服口服复方益肝灵，维生素C和维生素E等，治疗组加用卡介菌多糖核酸(斯奇康注射液，每支lml,0.5mg/ml)，隔日1次，每次0.5mg，肌肉注射，连续用药6个月，观察期间两组患者不用其它免疫调节剂或抗病毒药。一般情况包括乏力、食欲、腹胀、肝区痛等。治疗开始3个月每月查一次肝功能(包括ALT，AST，ALP，r-GT，TB，DB，TP，ALB)，乙肝五项(HBsAg，抗-HBs，HBeAg，抗-HBe，抗-HBc)。(1)主要肝功能项目的变化，见表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>与对照组比较*P<0.05从表3可以看出在主要肝功能项目上，卡介菌多糖核酸加中药组合物组复常率高于单用中药组合物组或单用卡介菌核糖核酸组，而且在副长时间上亦比这两组短。(2)乙肝病毒标志物的变化表4不同治疗组患者前后乙肝病毒标志物的演变分组转阴率(％)转阴率(％)HBsAgHBeAgHBV掘AHBsAbHBeAb对照组3.2610.697.682.118.78中药组合物组25.67*42.11**5.5613.79卡介菌多糖核酸组8本36.58*54.36**6.6419.37*卡介菌多糖核酸组合物加中药组合物组1342.5668.79**9.60*22.71**与对照组比较*P<0.05，**P<0.01从表4可以看出在血清中HbeAg和HBV-DNA的转阴率上，卡介菌多糖核酸加中药组合物组效果明显高于单用中药组合物组或单用卡介菌核糖核酸组。结论慢性乙型肝炎形成的一个重要原因是机体免疫缺陷或低下，不能彻底清除乙肝病毒和病毒感染的肝细胞。是一种非特异性免疫活性增强剂，能有效地激活巨噬细胞的知噬功能和提呈抗原的能力，诱导T淋巴细胞产生IL-2、r-IFN等免疫因子，增强细胞免疫功能和调节体液免疫水平。卡介菌多糖核酸治疗慢性乙型肝炎过程中，在肝功能(ALT)的恢复方面与对照组相比无显著性差异，但在HBeAg，HBVDNA等病毒复制指标的阴转方面均显著优于对照组，说明卡介菌多糖核酸对乙肝病毒的复制86.96承14.48±6.1886.6818.92±9.5380.1220.29±7.6380.12*23.32±8.30介多核加药合组卡菌糖酸中组物有抑制作用，可用于慢性乙型肝炎的临床治疗。卡介菌多糖核酸的免疫增强作用肯定，用于慢性乙型肝炎的治疗安全、有效、方便、价廉，不良反应少，耐受性好，值得临床应用。中药组合物中诸药合用，可扶正社邪.标本兼顾，共奏调气健脾、滋肾养肝、利胆清热、活血化瘀之功。正合"湿热余邪残来尽，肝郁脾肾气血虚"等的慢性肝炎病机理。现代药理研究证实，方中药物具有不同程度的调节免疫、改善机体代谢、增强肝脏解毒、抑制病毒复制，消炎利胆退黄、恢复肝功能、抗肝纤维化等作用。本发明实施例10、实施例11中，结果表明，两种组合物组合而成的组合物疗效明显优于单用卡介菌多糖核酸或中药组合物，由此可以看出，在促进肝功能复常和改善症状方面，中西医结合治疗慢性乙肝明显优于单纯西医或中医治疗。由于西医在治疗慢性乙肝方面既没有疗效高的抗病毒药物，也没有确切的稳定肝细胞膜、防止肝细胞损伤的药物，故在治疗上仍没有突破性进展；而在西医治疗的基础上根据中医理论，辨证施治，通过驱邪扶正、调理气机，可有利于肝细胞的修复和再生，因此本发明组合物的新用途为慢性乙肝患者提供了重要的治疗选择。权利要求1、一种治疗慢性乙型肝炎的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由以卡介菌多糖核酸为活性成分的药物组合物及一种中药组合物组合而成，其中，所述中药组合物由黄芪、茵陈、白花蛇舌草、金钱草、党参、制首乌、丹参、白芍、川楝子、蒲公英、牡丹皮、茯苓、白术制成。2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述以卡介菌多糖核酸为活性成分的药物组合物中，卡介菌多糖核酸加入到该组合物中的形式包括普通冻干粉、微粉、固体分散体、包合物、微球、脂质体或微粒。3、根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述以卡介菌多糖核酸为活性成分的药物组合物制成粉针剂、注射液、喷雾剂或口服混悬液剂型。4、根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述以卡介菌多糖核酸为活性成分的药物组合物制成的剂型剂量为含卡介菌多糖核酸0.5毫克。5、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料制成黄芪500-650份、茵陈500-650份、白花蛇舌草350-450份、金钱草350-450份、党参450-550份、制首乌450隱550g份、丹参450-550份、白芍350-450份、川楝子350-450份、蒲公英350-450份、牡丹皮350-450份、茯苓350-450份、白术350-450份。6、根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述中药组合物为口服制剂。7、根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂为颗粒剂。8、根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂为无糖型颗粒剂，其剂量为3克。9、根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂为含糖型颗粒剂，其剂量为17克。10、权利要求1所述的药物组合物在制备治疗慢性乙型肝炎的药物中的用途。全文摘要本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗慢性乙型肝炎制剂中的应用。本发明组合物由以卡介菌多糖核酸为活性成分的药物组合物及一种中药组合物组合而成，其中，所述中药组合物由黄芪、茵陈、白花蛇舌草、金钱草、党参、制首乌、丹参、白芍、川楝子、蒲公英、牡丹皮、茯苓、白术制成。其中的卡介菌多糖核酸是一种非特异性免疫活性增强剂，能够有效的抑制乙肝病毒的复制，促使HBV-DNA及HbeAg快速转阴；其中的中药组合物具有补气健脾，活血化瘀，清热解毒之功效。本发明组合在保证以至提高疗效的情况下，降低了变异的发生率和耐药性，而且有效地促进了病情的好转，为临床提供了一种新的安全有效的用药选择。文档编号A61K36/185GK101628046SQ20091014072公开日2010年1月20日申请日期2009年5月13日优先权日2009年5月13日发明者关继峰,宁云山,燚张申请人:九芝堂股份有限公司