交联聚合物基质，特别用于施用活性物质的制作方法

专利名称：交联聚合物基质，特别用于施用活性物质的制作方法
交联聚合物基质，特别用于施用活性物质
本发明的主题是作为活性物质载体使用的交联聚合物基质，并且可以在人体或 动物体内局部应用。本发明特别涉及这种聚合物基质，其在体内使用部位经数小时或数 天的时间段延缓地释放所结合的活性物质，并且其与此同时在体液中溶解，从而不必将 其清除。
包埋到在基质中是为了使活性物质经较长时间在体内释放的已知方法。对此的 前提是适合的网状物，以便延缓或者甚至完全避免在基质内的扩散。为了保障经数小时 的释放，经常使用水凝胶。
水凝胶，例如选自形成凝胶的多糖如藻酸盐，是一般已知的并且在文献中有很 多描述。
藻酸盐是藻酸的盐，其尤其含有作为单体的古洛糖醛酸。
单一的聚合物链借助多价的阳离子交联，其中所述阳离子与不同聚合物链的古 洛糖醛酸形成离子键。
例如DE 10 2004 019 241 Al描述了可注射的交联和非交联的藻酸盐及其在医学 和美容外科中作为用于体积和缺损填充的填充材料的用途，例如用于修整褶皱。其描述 了，通过注射另外的介质，将所述阳离子从与聚合物链的结合中挤压出，并由此溶解交 联的方法，可以将所注射的藻酸盐在需要下于使用部位再度溶解。作为这样的所注射的 藻酸盐却不能自行溶解。
DE 103 23 794 Al涉及用于制备大型的、特别是相对厚(例如Icm或者更厚)的 基于藻酸盐的型体的方法。该型体显示高的湿强度，并且可以切割成薄片作为美容的皮 肤涂层或者医学的创伤涂层使用。此外，其使用于口服、含服或鼻腔应用。
此处涉及坚固的，但难溶解的凝胶。
用于藻酸盐经控制的交联的方法描述于DE 697 07 10 475 T2。建议通过调节在 藻酸盐中交联的量，控制其特性如粘度、弹性、强度等。
DE 37 21 163 Al涉及用于眼科药物制剂的载体材料。建议藻酸盐凝胶作为载体 材料。凝胶形成，即交联，在此于体内通过分开施用藻酸盐和交联剂于眼睛并且于眼睛 原位形成凝胶的方法进行。
WO 2007/135114 Al描述了水凝胶构成的微囊，其中作为胶凝聚合物组分使用 由阴离子多糖构成的混合物，例如藻酸盐和聚氨基葡糖的寡糖衍生物。所获得的囊也作 为活性物质载体使用。不涉及自行溶解。
为了使水凝胶作为活性物质载体可以经较长时间在体内释放活性物质，其必须 如上所述也如现有技术所描述地交联。否则其将在水性(生理)环境下强烈的膨胀，并 且丧失其屏障功能，导致所述活性物质在短时间内释放。例如历经数小时的延缓的、逐 渐的释放是非交联的水凝胶无法保障的。
胶原凝胶和明胶凝胶也是已知的，其与反应物质如戊二醛共价交联，以便限制 膨胀。从这种凝胶中释放经数小时进行。然而这样的凝胶的制备方法很少适用于基于肽 的蛋白质活性物质，因为其在交联中可能会受损。此外，这样的共价交联的凝胶仅可有限地被侵蚀，并因此治疗期间保留在施用位置，这可能导致必须将其去除从而防止副作用。
专业人士已知三种水凝胶生物侵蚀的可能化学水解共价键、酶促分解和在溶 剂中溶解，其中溶剂(例如水)解除聚合物链之间的相互作用。
在共价交联的凝胶的情况下，作为机制仅考虑化学或酶促分解。但是常见的共 价键相对于简单的化学水解通常十分的稳定；在活的生物体中作为生物催化剂考虑一系 列的酶，它们使这种反应也在生理条件下进行。共价交联的水凝胶也可以在活的生物体 中分解，但是该过程或者耗时很长，或者其与在施用部位相应的酶的存在相关。
前述交联的水凝胶是不适用于本发明的目的的。所述共价交联水凝胶是不适合 的，因为根据本发明，基质应该在几小时内溶解，另外还应该是可应用于易于触及的身 体区域的，例如仅存在少量酶的眼睛表面。
因此作为适合的侵蚀机制仅考虑基质的溶解。溶解的定义一般理解为固体在与 溶剂接触后逐渐地“分解”，其中作为用于本发明的溶剂基于应用优选考虑水性系统。 但是交联凝胶在这种条件下不溶解，而仅是膨胀。膨胀理解为凝胶形成物(例如聚合物 链)的各分子之间的距离通过溶剂分子的嵌入而增大。在此，凝胶如前述的藻酸盐可以 不在常规的意义下溶解，因为成凝胶分子聚集在结点上。结点理解为，在凝胶中凝胶形 成物的分子通过交联剂聚集的位置。为了溶解交联的水凝胶，必须去除或使该交联剂失 活，以便溶解所述结点。
如果将结点看作为二价或多价配体(=交联剂)与受体(=凝胶形成物的键位) 的组合，以下可能性或它们的组合可设想用于使交联剂失活并由此重新溶解这种凝胶
a)通过第二个体外受体减小配体对受体的亲和性
在交联的凝胶中，所述配体以特定的亲和性与受体结合并由此结合凝胶形成物 的多个分子。通过加入第二个，溶解的受体(其必须与凝胶形成物所固定的受体不是一 致的)，使配体从其结合中溶解出来。但前提是配体对所述溶解受体的亲和性高于在凝胶 形成物上所固定的受体的亲和性。
b)通过改变配体减小配体对受体的亲和性
通过外部开关，例如改变pH值或温度，如此地改变配体本身的结构，使其丧失 对在凝胶骨架的受体的亲和性。经此溶解配体和受体之间的结合。
c)通过改变受体减小配体对受体的亲和性
通过外部开关，例如改变pH值或温度，如此地改变受体本身的结构，使配体丧 失其对受体的亲和性，并且导致溶解配体与受体之间的结合。
d)通过单价形式替代配体
通过加入第二个配体，然而其基于其结构只可以分别与一个受体结合(=单 价)，将交联凝胶中的多价配体从其结合中挤出，并且阻断所述固定的受体。
如下显示了所述失活的可能性的示意图
具有活化受体 的聚合物活化的配体 失活的配体 单价配体ο可溶受体具有失活受体 的聚合物
本发明以此解决所述任务，提供可以作为延缓活性物质释放的活性物质载体使 用的交联聚合物基质。任务特别是提供这样的聚合物基质，即其在施用部位，如在人体 或动物体上或体内，相对迅速地，特别是在数小时之内自行溶解。
根据本发明的一方面，溶解应该不依赖于施用部位存在的酶量进行。特别是本 发明应该也可以应用于易触及的仅存在少量酶的身体区域，例如眼睛表面。
根据另一方面，本发明的任务是，提供可以作为用于在身体内或身体上施用的 自行溶解的插入物/移植物使用的聚合物基质。
此外，本发明的任务是，提供聚合物基质或由其制备的插入物，其可以作为活 性物质载体使活性物质经长时间在身体内释放。
上述任务将通过根据权利要求1的聚合物基质解决，其中从属权利要求涉及根 据本发明的聚合物基质的优选的构造特征。
所述根据本发明的聚合物基质基于由三元系统构造的水凝胶，其三种组分是胶凝聚合物、交联剂和溶解剂，其构造如以下图解所示
nH
具有结合 ·交联剂 位点的聚合物O失活形式的溶解剂 O活化形式的溶解剂5
聚合物是长链的，由重复单位(所谓单体)构造的高分子。适用于本发明的聚 合物在其单体上具有针对所述交联剂的有序或无序的结合位点。这可以基于其结构由至 少两个这种结合位点结合，并且因此结合两个或更多聚合物链。所述聚合物和交联剂以 这种方式形成根据本发明的聚合物基质的凝胶骨架。
所述溶解剂其中首先以无活性的形式分布，而不固定于其它组分之一上。为了 使这种根据本发明的水凝胶重新溶解，将所述溶解剂通过外部刺激(例如pH值的变化) 活化。据此在溶解根据本发明的水凝胶时涉及上述可能性a)和c)的组合。
与上述情况a)不同，不加入所述溶解剂(上述在a)中的“溶解的受体”)，而 是通过如在可能性c)中描述的外部刺激活化。与上述情况c)中的所述“受体”不同， 根据本发明所述的溶解剂在凝胶中自由活动地存在。
如果溶解剂对所述交联剂或者对其在聚合物上的结合位点的亲和性通过外部影 响改变，则所述溶解剂或者结合到所述交联剂上，或者结合到其在聚合物上的结合位 点，并由此溶解结点。
因此缓慢地破坏凝胶骨架，并且各组分进入溶液。
适用于本发明的胶凝聚合物的实例是含有古洛糖醛酸作为其单体之一的多糖。
在这种多糖中，古洛糖醛酸起到作为用于所述交联剂结合位点的作用。对此古 洛糖醛酸必须沿着聚合物链以至少两个单位长的区段排列。这些区段基于其构型形成针 对所述交联剂所述结合位点。
对于这种含有古洛糖醛酸的多糖的实例是藻酸盐，其除了古洛糖醛酸以外还含 有其异构体甘露糖醛酸作为另外的单体。根据本发明优选的实施方式使用藻酸钠作为胶 凝聚合物。
对于本发明，在胶凝聚合物例如藻酸盐中的古洛糖醛酸含量优选介于30% (m/ m)和90% (m/m)之间，并且特别是介于(m/m)和75% (m/m)之间。
可以结合于这种聚合物的古洛糖醛酸单位的交联试剂的实例是多价的阳离子。 它们与不同于古洛糖醛酸区段的多糖链配位，从而形成交联的凝胶骨架。
由于其微弱的毒性在此优选使用Ca2+。钙离子的物质量应该介于多糖含量的一 半至五倍之间。
根据需要和应用也可以使用其它阳离子例如:Fe2V3+、Al3+、Zn2+或者其它由文献 对此已知的阳离子。所使用的阳离子的物质量可以在此选择相应于钙阳离子的物质量。
本发明意义上，可以重新溶解这种经多价阳离子交联的水凝胶的溶解试剂，是 例如与多价阳离子形成稳定配位化合物的配位体形成剂。
配位化合物的稳定性一方面依赖于多价阳离子的种类和另一方面依赖于外部影 响如所存在的pH值。pH值也可以用作为外部刺激，其中例如在低pH值的情况下所述 多价阳离子与聚合物相结合，但在中性至碱性pH值的情况下与配位体形成剂相结合。
对于这种配位体形成剂的实例是Mi2_EDTA(乙二胺乙酸钠)，其能够从古洛糖 醛酸配位化合物中溶解出多价阳离子例如Ca2+离子。
在聚合物基质中应该包含与所含有的交联剂或者与针对其的结合位点呈等摩尔 比例的溶解剂。
然而为了控制侵蚀性或者分解速度，所述溶解剂的物质量在聚合物基质中可以变化，例如降低一半或者提高三倍(分别基于交联剂的物质量)。
所述溶解剂可以在聚合物基质中均勻分布，或者根据需求在选择的区域分布。 通常优选均勻分布。
所述可以并入聚合物基质的活性物质的种类原则上不受限制，只要它与聚合物 基质是兼容的。
根据本发明的基质特别适用于施用活性物质如蛋白质或者肽的药物制剂。对此 的实例是生长因子、细胞因子、上皮生长因子等。也可以使用与聚合物基质形成离子相 互作用的活性物质。
显示
附

图1根据实施例1的聚合物基质溶解情况的示意图，
附图2根据实施例2的聚合物基质的分解，
附图3根据附图2的聚合物基质溶解情况的示意附图4根据实施例3的聚合物基质分解的图解；和
附图5根据附图4的聚合物基质溶解情况的示意图。
下面将进一步阐述本发明、其制备和应用，任选地为了更清楚，采用优选的实 施方式，其中所述溶解剂是配位体形成剂，如特别是EDTA，所述交联剂是钙阳离子和所 述胶凝聚合物是藻酸钠。
藻酸钠在冷的情况下已经可以与Ca2+离子交联，因此不影响加入的活性物质如 特别是蛋白质/肽的稳定性。对此温度可以在大范围内变化，其中向下通过相应溶液的 冰点受到限制；向上通过加入的活性物质的热稳定性受到限制。
在交联时，Ca2+离子分别与两条多糖链的两个连续的古洛糖醛酸单位配位，并 且以这种方式结合多条链。所形成的交联水凝胶是具有弹性、形状稳定的，如同在共价 交联凝胶的情况下。
以下描述用于制备交联的藻酸盐凝胶的两种已知方法。
1.将非交联的藻酸钠凝胶浸入含有Ca2+的溶液，以便Ca2+离子可以向所述凝胶 中扩散，并将一价的钠离子从它的化合物中排挤出来。
显然也是可能的是，将含有多价阳离子的溶液添加到藻酸钠凝胶中。
2.通过所谓的“内部胶凝”，其中所述Ca2+离子在藻酸钠溶液中释放，并且因 此多糖链从内部向外交联。对此使用仅缓慢释放Ca2+离子的难溶钙盐或者配位体形成 剂。
为了重新溶解交联的藻酸钙凝胶，必须去除Ca2+离子，并且通过一价阳离子例 如钠离子替换。最简单的可能是通过一价阳离子的简单扩散，但是该过程通常持续非常 长并且需要过量的一价阳离子。
为了加快所述溶解，可以通过针对Ca2+离子具有提高的亲和性的配位体形成剂 结合Ca2+离子，以便其不再提供于交联。对此的前提是，新形成的配位化合物足够稳 定，以便使钙离子从在古洛糖醛酸区段上的结合中溶解。通常在配位体形成剂的情况下 是这样，其与多价阳离子形成非常稳定的配位化合物(对数型配位化合物形成常数分别 根据阳离子介于约7至36的范围内)。
这种方式的问题在于，必须将所述交联的凝胶浸入配位体形成剂的溶液中，其被排除于生物应用。
根据本发明，该问题通过向交联水凝胶中添加以失活形式、但可控可活化的配 位体形成剂作为溶解剂的方法得以解决。换言之，在根据本发明的聚合物基质中，所述 溶解剂已经以失活的形式并入。
用于这种“可控的”配位体形成剂的实例是EDTA，其在低pH值与一价阳离子 如钠阳离子形成稳定的配位化合物，但在介于7或更高的中性或碱性pH值例如体液所处 的区域中，具有与多价阳离子如Ca2+较大的配位形成亲和性。
在制备根据本发明的聚合物基质时必须注意，作为溶解剂使用的配位体形成剂 不通过所述多价阳离子妨碍聚合物链的交联。所述导致基质溶解的配位化合物，即溶解 剂的活化，只有在应用位置施用聚合物基质之后才允许发生。
这可以例如通过配位体形成剂与阳离子在制备期间的空间隔离而实现，其在施 用后通过存在的体液再度使其相反行为，如根据实施例2和3的实施方式。
对此配位体形成剂可以是作为固体不溶地并入聚合物基质中的，并分布于其 中。与体液接触，所述固体逐渐进入溶液，并且配位体形成剂开始起作用。
所述聚合物基质也可以是作为层系统构造的。
在这种情况下，所述空间隔离可以通过将溶解剂仅加入部分层起作用，而其它 层不包含溶解剂。
实施例2显示了在层系统中空间隔离的优选实施方式，其中所述含有溶解剂的 层是不交联的，并且是布置在交联层之间的。
另一种讲究得多的方法是暂时地降低由多价阳离子和配位体形成剂构成的配位 化合物的稳定性，由此使离子可以更容易地与古洛糖醛酸区段结合。这种配位形成常数 的降低也必须是可逆的，其例如通过使用EDTA作为配位体形成剂得以保障。
这种聚合物基质的制备可以类似于由文献已知的藻酸盐内部胶凝的方法进行。 与此同时通过水解不稳定的、酸分解的试剂降低胶凝聚合物溶液的pH值。Ca2+离子通过 所述低的pH值从Ca-EDTA配位化合物中释放，其导致聚合物的交联。
在内部胶凝的位点上，也可以使用其它用于交联的方法，例如，Ca2+离子从溶 液中的简单扩散或者通过膜控制的扩散，其中该列举是不能穷尽的。
所获得的凝胶可以被干燥。
所获得的、任选经干燥的聚合物基质可以根据需要分割成对于各种应用适合大 小的块。任选地制成期望大小的块可以作为插入物使用，其取决于任选包含的活性物质 是适宜地被包装可贮存的，并且是可直接使用的。
术语“插入物”也包括引入身体的植入物。
所述根据本发明的聚合物基质也可以根据上述方法直接在身体内的施用部位、 原位制备。对此应该优选如此选择反应条件，即使交联迅速地进行，例如通过选择相应 的反应溶液的pH值；在EDTA的情况下也在酸性区域。
用于原位制备，以任意的方式将所述反应溶液如不交联的胶凝聚合物和含有交 联剂的溶液引入在应该形成交联聚合物基质的部位，例如注射、喷雾、涂覆等。
在经干燥的基质的情况下，在人体或动物体内的应用中通过体液(在应用于眼 睛的情况下通过泪液)将其重新水化，经此其轻微地膨胀。在生理pH值为7.4的情况下，并入基质的Na2-EDTA将“活化”，即配位形成常数将提高，经此形成稳定的Ca-EDTA 配位化合物。交联的Ca2+离子因此从基质抽出，从而聚合物链可以缓慢地溶解。聚合物网架的膨胀，特别是也在最初的空间隔 离下，支持配位体形成剂扩散到 具有多价阳离子的结合位点，以便其配位。基质以这种方式在几小时内溶解于其周围的 体液中，并且不必在施用后麻烦地去除。所述根据本发明的聚合物基质特别地经此显示，其已经掺入溶解剂。在通过外 部刺激活化溶解剂后，所述溶解剂作用于结合位点与交联剂之间的结合的溶解，从而聚 合物基质可以溶解。溶解持续时间可以例如通过溶解剂的类型和/或量以及所述试剂在基质中布置 的类型和方式调节或调控。所述根据本发明的聚合物基质因此特别适用于制备在人体或动物体内施用后自 行溶解以及被其吸收的插入物。所述根据本发明的聚合物基质以及由此获得的插入物可以用于肠胃外施用，例 如在体腔中，或使用于活性物质的局部给药。对此的实例是眼睛上的局部使用。在这种情况下，溶解剂的活化通过泪液进 行。另一肠胃外应用根据本发明的聚合物基质的实例是作为膜使用，特别是作为障 碍膜，用于减少术后的疤痕形成，例如在身体内或身体上的外科手术之后。在手术创伤和其邻接的周围组织之间的术后疤痕形成，也称作粘连，是术后创 伤护理的严重医学问题。根据本发明，术语“术后疤痕形成”包括各种疤痕组织形成的形式，例如粘 连，和赘生形成。疤痕形成和粘连是包括形成非正常组织连接的状况。该组织连接对身体功能起 不利作用，可能闭合肠道或胃肠道的其它部分(肠梗阻)，引起不育和一般性病痛，例如 盆腔疼痛。在严重的情况下，该状况可能危及生命。疤痕形成的最频繁形式出现在外科手术后，但也由于其它炎性过程或者如机械 损伤的情况。为了避免以及减少疤痕形成，已知通过施用所谓的障碍膜空间地从邻接的周围 组织隔离新手术的位置。经此避免或延缓自邻近组织向新手术位置的细胞迁移和血管生 长，从而可以使创伤愈合不受干扰地进行。例如在体内手术之后可以在新手术的区域放 置障碍膜，然后其在创伤闭合后将新手术的部位屏蔽于位于其上的肌肉。EP 1 588 675 Bl描述了对于这类障碍膜的实例，其中所述障碍膜是可生物降解 的聚丙交酯聚合物。此处所述膜在体外、离体地制备，并且以适合的形式制成，并在需 要时施用。相反，根据本发明的聚合物基质可以直接地在手术部位的区域原位获得。如上 所述地执行，对此用于交联凝胶的形成的反应溶液可以直接置于所期望的部位，例如通 过注射、喷雾、涂覆等。特别是其也可以同时使用促进创伤愈合的活性物质或者以其它方式支持或加快恐合。
如上所述，根据本发明的聚合物基质可以以适合用于各种施用的厚度和构造获得。作为障碍膜使用的适合厚度和构造可以例如摘引如上所述的EP 1588 675 Bi。例如适合的厚度介于IOym至300 μ m之间的范围，并且优选介于10至100 μ m 之间。作为障碍膜的使用，所述溶解时间应该优选介于7天至12周之间。如已经实现 的，所述溶解时间可以以不同的方式调节，例如通过溶解剂的类型、溶解剂的量、在膜 中的分布等。特别是具有30天以上溶解时间的膜也可以作为软组织支撑使用。用于制备所述基质的实施例实施例1:降低配位形成常数将所述基质由藻酸钠(65-75%的古洛糖醛酸)借助内部交联一步制成。为此首 先将CaCl2 · 2H20和Na2EDTA · 2H20以等摩尔比例在双蒸水中溶解，并且用氢氧化钠 溶液调节pH值至7-7.5。在该pH值下Ca-EDTA配位化合物最稳定。所述藻酸钠将与 甘油混合并且然后溶于Ca-EDTA溶液(2% (m/V)藻酸盐、5% (m/V)甘油)。将 (m/V)的葡萄糖酸-δ-内酯加入该溶液，其在水性溶液中缓慢地水解为葡萄糖酸，并且 经此降低pH值，由此使Ca-EDTA配位化合物不稳定。为了防止之前水解为葡萄糖酸，将所述溶液在加入内酯后立即无菌过滤，并且 倒入聚四氟乙烯皿并加盖静置，直到完全形成凝胶。之后将所述凝胶过夜在室温下干燥，并且随即冲裁成5mm直径的眼睛插入物。为了检查侵蚀，将该插入物在5ml Tris缓冲液(pH 7.4)中于37°C下温育；每小 时肉眼检查所述插入物的状况，并吸除上清液。在剩余物干燥后，将其称量(η = 3)，以 便可以图示地显示插入物的溶解。所述试验进行8小时。结果在第一小时中实现约90%的分解，大约三小时后完全溶解(参见附图1)。实施例2 通过层形式构造基质进行阳离子与EDTA的空间隔离为了空间隔离配位体形成剂和阳离子，将基质由三层构造(参见附图2)。首先 将CaHPO4 · 2Η20悬浮于中性缓冲液中，并在该悬浮液中溶解藻酸钠。在加入葡萄糖 酸-S-内酯后无菌过滤，并且将第一层在聚四氟乙烯皿中首先凝胶，并且然后干燥。之 后将经无菌过滤的含有Na2-EDTA的藻酸钠溶液置于经干燥的第一层上并且不交联地干 燥。最上层将类似第一层地无菌过滤并涂覆。在基质完全干燥后，冲裁成具有5mm直径的眼睛插入物，并且检查其侵蚀(参 见附图3)。所述这两个外部的交联层防止基质的立即溶解。首先在发生膨胀后，这两层才 溶解，一旦游离的Na2-EDTA自中间层释放，这两个外部的层的Ca2+离子就配位。结果显示，如在实施例1中同样在几小时后实现完全溶解，然而在一小时后仅 分解75%。 实施例3 通过用作固体进行阳离子与EDTA的空间隔离该基质仅由一层组成。此处配位体形成剂作为固体加入(参见附图4)，并且首先在与体液接触后缓慢溶解。首先制备EDTA悬浮液，其中溶解具有低含量古洛糖醛酸 (35-45%)的藻酸钠。将该粘稠的乳液拉伸成薄膜，过夜干燥并且随即通过一分钟地放 入5%的CaCl2溶液中而交联。在薄膜又完全干燥之后，冲裁成具有5mm直径的眼睛插 入物。

侵蚀实验类似其它地进行。在该基质分解时却显示，所述插入物仅缓慢地溶解 并且在8小时后尚未完全溶解(参见附图5)。所述基质的这种分解因此特别适合于长期 的应用。
权利要求
1.聚合物基质，其中所述聚合物基质是由胶凝聚合物和交联剂形成的，其中所述胶 凝聚合物具有与交联剂反应形成交联的结合位点，其中所述基质还含有溶解剂，其在活 化后再度溶解所述交联并导致聚合物基质的自行溶解。
2.根据权利要求1的聚合物基质，其中所述胶凝聚合物是多糖。
3.根据权利要求1或2的聚合物基质，其中所述交联剂是多价阳离子。
4.根据上述权利要求之一的聚合物基质，其中所述溶解剂是配位体形成剂，其配位 形成常数在用交联剂活化后高于结合位点的配位形成常数。
5.根据上述权利要求之一的聚合物基质，其中胶凝的多糖是藻酸盐。
6.根据上述权利要求之一的聚合物基质，其中所述溶解剂分布于交联基质中。
7.根据权利要求1至5之一的聚合物基质，其中所述基质是至少由两层形成的层系 统，其中存在含有溶解剂的层并所述层任选地是不与溶解剂交联的。
8.根据权利要求7的聚合物基质，其中含有溶解剂的不交联的层安排在不含溶解剂的 两个交联层之间。
9.根据上述权利要求之一的聚合物基质，其中所述溶解剂通过pH值的变化而活化。
10.根据上述权利要求之一的聚合物基质，其中所述聚合物基质以干燥形式存在。
11.根据上述权利要求之一的聚合物基质，其中所述聚合物基质掺入活性物质。
12.根据权利要求11的聚合物基质，其中所述活性物质是药物制剂。
13.用于在人体或动物体上或体内施用的插入物，其中所述插入物由根据权利要求1 至12之一的聚合物基质形成。
14.根据权利要求13的插入物，其中所述溶解剂通过聚合物基质与体液接触而活化并 且溶解所述插入物。
15.根据权利要求1至12之一的聚合物基质或者根据权利要求13和14之一的插入物 的用途，其施用于眼睛。
16.根据权利要求1至12之一的聚合物基质或者根据权利要求13和14之一的插入物 的用途，其用于肠胃外施用。
17.根据权利要求16的聚合物基质的用途，其作为可吸收的膜用于避免在术后部位范 围内形成术后疤痕组织。
18.根据权利要求17的聚合物基质的用途，其中原位制备所述膜。
全文摘要
本发明的主题是作为活性物质载体使用交联聚合物基质，并且可以在人体或动物体局部或肠胃外地应用。本发明特别涉及自行溶解的交联聚合物。
文档编号A61L27/00GK102026620SQ200980115839
公开日2011年4月20日 申请日期2009年4月3日 优先权日2008年4月3日
发明者A·戈弗里奇 申请人:雷根斯堡大学