专利名称：一种喹唑啉衍生物及其制备方法和制备抗癌药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物与化工领域，涉及一种喹唑啉衍生物及其制备方法，以及其在制 备用于抗癌药物中的用途。
背景技术：
癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。据统计，全世界每年新增癌症 患者达400万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找 高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及原 癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方向。与 端粒DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的结构特征有三个或者更多的平面芳环 结构；一条或则几条生理条件下带正电荷的侧链。它的抗癌作用机制主要是通过与端粒 DNA的相互作用，抑制癌细胞的端粒酶活性，从而抑制癌细胞的复制。吲哚喹啉类化合物是自然界中比较稀少的一种生物碱，具有四个平面芳环的结 构，quindoline和crypto 1印ine是该类化合物的典型代表，这两种化合物分别于1977年和 1929年从西非植物Cryptol印is sanguinolenta中首次分离出来。本研究小组先后报道了 一系列11位氨基侧链取代的吲哚喹啉类衍生物(J. Med. Chem. 2005，48，7315-7321 J. Med. Chem. 2008，51，6381-6392)通过与端粒G-四链体DNA相互作用抑制端粒酶活性，对多种癌 细胞株具有显著的抑制作用。尽管吲哚喹啉类化合物的抗癌效果已经得到证实，但是由于目前已有的多种吲哚 喹啉类化合物对G-四链体DNA的选择能力仍有待提高，同时由于自然界中吲哚喹啉类化合 物的资源有限，目前，吲哚喹啉类化合物在抗癌方面的应用仍存在较大的限制。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种能更为有效抑制癌细胞且便于 人工合成的喹唑啉衍生物。本发明的另一个目的在于提供该喹唑啉衍生物的制备方法。本发明还有一个目的在于提供该喹唑啉衍生物在制备抗癌药物中的应用。本发明根据一些与端粒DNA相互作用的小分子化合物的结构特征，以11位取代的 吲哚喹啉为先导化合物，在保留11位的氨基侧链的基础上，将吲哚喹啉四环母体中的五元 环开环，利用电子等排原理将喹啉环4位-CH-换成-N-，得到2位苯基取代的喹唑啉为母体 骨架，同时在取代苯环2位引入一条侧链，设计出一系列与端粒DNA相互作用的喹唑啉类衍 生物。本发明的上述技术目的是通过以下技术方案实现上述目的本发明提供了一种喹唑啉衍生物，其结构式为D
R4
R2'
、R3其中各基团可以为以下任一组合组合一R1 为 NH (CH2) mNR5 或 NH (CH2) m_Ar ； R2 为 NHCO (CH2) n NR5, NHCO (CH2) n_Ar、NHCO (CH2) nNH (CH2) nNR5 或 NHCO (CH2) nNH (CH2) n-Ar ；R3 为 F、Cl、Br、I、H、CH3、SO2CH3 或 OCH3 ；R4 为 H。其中，m = 2、3或4 ;n = 1、2、3、4或5 ；-Ar为芳香环或芳香杂环；R5为C^6的烷 基、C3_6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基。组合二R1 为 NH (CH2) mNR5 或 NH (CH2) m_Ar ； R2 和 R4 相同，为 NHCO (CH2) nNR5、NHCO (CH2) n-Ar、 NHCO (CH2) nNH (CH2) nNR5 或 NHCO (CH2) nNH (CH2) n-Ar ；R3 为 F、Cl、Br、I、H、CH3, SO2CH3 或 OCH3 ；其中，m = 2、3或4 ;n = 1、2、3、4或5 ；-Ar为芳香环或芳香杂环；R5为C^6的烷
基、C3_6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基。本发明同时提供了该喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤
(1)当 R1 = NH(CH2)mNR5 或 NH(CH2)m_Ar，m = 2 或 3，R2 = NHCO (CH2)nNR5、NHC0 (CH2) n-Ar、NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR5 或 NHCO(CH2)nNH(CH2)n-Ar, η = 1、2、3、4 或 5，R3 = F、Cl、Br、 I、H、CH3、SO2CH3或OCH3, R4 = H，R5为C1^6的烷基、C3_6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或 吡噁啉基时，合成过程为
CONH2
NH2
,COCI
R3 ^ NO2
Q-
Q-2
Q-3
VNH2(CH2)mx[[
HN^X
CI(CH2)nCOCI
HN^-X
NHY
JHk HN ^X
Y=R5 or H(CH2)nNR5
Q-7
Q-8
其步骤为邻氨基苯甲酰胺与4位取代的邻硝基苯甲酰氯进行缩合反应，得到化 合物Q-2，Q-2在碱性条件下(优选10%的KOH的醇水混合溶液)自身环合得到喹唑酮类 化合物Q-3，将其进行氯代反应(反应物优选POCl3)得到喹唑啉类化合物Q-4，Q-4与脂肪 胺链(NH2 (CH2)mX，其中m = 2或3，X = R5或Ar)发生取代反应，得到化合物Q-5，然后经还 原反应(反应物优选Pd/C)得到化合物Q-6。Q-6与氯取代的烷基酰氯[Cl(CH2)nCOCl]进 行烷基化反应得到烷基化中间体Q-7后，再与取代胺化合物(NHR5或NH(CH2)nNR5)作用，通 过柱层析或者重结晶得到目标产物Q-8。(2)当 R1 = NH(CH2)mNR5 或 NH(CH2)m-Ar, m = 2 或 3，R2 = R4 = NHCO(CH2)nNR5, NHCO (CH2) n-Ar、NHCO (CH2) nNH (CH2) nNR5 或 NHCO (CH2) nNH (CH2) n-Ar，n=l、2、3、4 或 5，R3 = F、 Cl、Br、I、H、CH3, SO2CH3或OCH3, R5为C^6的烷基、C3_6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或 吡噁啉基时，合成过程为
权利要求
一种喹唑啉衍生物，其特征在于结构式为式中R1为NH(CH2)mNR5或NH(CH2)m Ar；R2为NHCO(CH2)nNR5、NHCO(CH2)n Ar、NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR5或NHCO(CH2)nNH(CH2)n Ar；R3为F、Cl、Br、I、H、CH3、SO2CH3或OCH3；R4为H；其中，m＝2、3或4；n＝1、2、3、4或5； Ar为芳香环或芳香杂环；R5为C1 6的烷基、C3 6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基。FSA00000290041600011.tif
2. 一种喹唑啉衍生物，其特征在于结构式为
3. 一种如权利要求1所述的喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于包括以下 步骤邻氨基苯甲酰胺与4位取代的邻硝基苯甲酰氯进行缩合反应，得到化合物
4. 一种如权利要求2所述的喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于包 括以下步骤2-氨基_5硝基苯甲酰胺与4位取代的邻硝基苯甲酰氯进行缩〒NO2合反应，得到化合物反应，得到化合物ClS 再在碱性条件下进行环合将其进行氯取代反应，得到化R3 .nNR5反应获得喹唑啉衍生物，结构式为 ^ 、一、NT H 其中Y表示R5或
5.如权利要求3-4所述的制备方法，其特征在于所述反应获得的喹唑啉衍生物经过柱 层析纯化或者重结晶得到纯品。
6.如权利要求1 2所述的喹唑啉衍生在制备抗癌药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于所述的药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、 悬浮剂或乳剂。
全文摘要
本发明属于药物与化工领域，公开了一种喹唑啉衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途。该喹唑啉衍生物的结构式为，其中R1为NH(CH2)mNR5或NH(CH2)m-Ar；R2为NHCO(CH2)n NR5、NHCO(CH2)n-Ar、NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR5或NHCO(CH2)nNH(CH2)n-Ar；R3为F、Cl、Br、I、H、CH3、SO2CH3或OCH3；R4为H、NHCO(CH2)nNR5、NHCO(CH2)n-Ar、NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR5或NHCO(CH2)nNH(CH2)n-Ar。-Ar表示各种芳香环，包括各种芳香杂环；m＝2、3或4；n＝1、2、3、4或5；R5表示C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基等。本发明同时公开了该喹唑啉衍生物的制备方法及其作为抗癌药物的用途。实验证明，本发明所涉及的喹唑啉衍生物对端粒DNA表达有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，且对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
文档编号A61P35/00GK101967127SQ20101029729
公开日2011年2月9日 申请日期2010年9月28日 优先权日2010年9月28日
发明者卢宇靖, 古练权, 李增, 黄志纾 申请人:中山大学