专利名称：水溶性二苯乙烯类化合物前药的制备方法
技术领域：
本发明属于一类化合物前药的制备领域，具体地说是一种水溶性的二苯乙烯类化合物前药的制备方法。
背景技术：
二苯乙烯类化合物苯烯莫德、白藜芦醇、紫檀芪、氧化白藜芦醇、白皮杉醇等，属于活性非黄酮多酚类物质，广泛存在于天然食物或植物中，大量的研究显示它们具有抗炎、 抗氧化、抗菌、抗自由基以及抑制血小板聚集、抗血栓、抗高血脂的作用，可用于真菌、湿疹、 动脉硬化、冠心病、病毒性肝炎、艾滋病、癌症等疾病的预防和治疗。由于该类化合物分子的水溶性和稳定性差，当其作为药物使用时会影响其疗效的正常发挥，为改变该类化合物的缺点，采用水溶性的高分子材料作载体对分子进行修饰是合理的手段之一。在常用的高分子材料中，聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇单甲醚(mPEG)是受到广泛关注的药物载体，具有高度的亲水性且无免疫原性，当其连接到药物分子时，可以将其优良的性质赋予药物分子，改变它们在水溶液中的生物分配行为和溶解性，增加药物的水溶解度及稳定性。PEG或mPEG 可以与药物分子直接相连形成前药，或经连接臂将PEG或mPEG与药物分子相连进行修饰。 中国发明专利申请2009100710372公开了一种“亲水性聚合物一白藜芦醇结合物及制备方法”，就是利用单甲氧基聚乙二醇(mPEG)、单甲氧基聚丙二醇依次经羧基化反应、酰氯化反应，再与白藜芦醇反应制备亲水性白藜芦醇结合物，这种产物与原有白藜芦醇相比只是水溶性、稳定性增加，生物活性提高。本申请人的申请号为201010199655. 8的中国发明专利申请，公开了一种“PEG、 mPEG化学修饰剂及其制备白藜芦醇前药的方法”，它是以PEG、mPEG的羧酸衍生物与氨基酸连接制备PEG、mPEG化学修饰剂，再与白藜芦醇连接得到前药，该专利申请只研究了二苯乙烯类化合物中的一种即白藜芦醇的前药，修饰剂中涉及的氨基酸只有8种，而且结构相对简单，没有将人体所必需的氨基酸全部包括，因此并不全面。
发明内容
本发明要解决的技术问题，旨在提供一种水溶性二苯乙烯类化合物前药的制备方法，它是在申请号为201010199655.8的中国发明专利申请的基础上，将PEG / mPEG化学修饰剂上所连接的氨基酸增加到12种，其中包括人体必需的8种氨基酸，还将上述专利申请中未涉及的4种氨基酸应用于白藜芦醇的修饰获得新的白藜芦醇前药，同时将全部12 种修饰剂用于其他二苯乙烯类化合物如紫檀芪、白皮杉醇、氧化白藜芦醇和苯烯莫德(即 3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯)分别制备各自的前药。本发明所涉及的二苯乙烯类化合物的前药均为新化合物分子。本发明所采用的PEG / mPEG修饰剂的制备方法简单，用来修饰(包括药物分子)后，改善了药物分子(化合物分子)的水溶性及稳定性，并且使其在分解的同时释放出的氨基酸种类扩展到12种，其中包括人体必需的8种氨基酸，有益于人体健康。
本发明要解决上述技术问题，所采用的技术方案是
一种由PEG / mPEG化学修饰剂修饰得到的二苯乙烯化合物前药，分子结构通式如下
权利要求
1. 一种水溶性二苯乙烯类化合物前药的制备方法，即以PEG、mPEG化学修饰剂修饰苯乙烯类化合物制备前药的方法，其特征在于所述前药的分子结构通式如下
2.根据权利要求1所述的水溶性二苯乙烯类化合物前药的制备方法，其特征在于所述化学修饰剂是以水溶性的PEG或mPEG为载体，以丁二酰基为连接臂，与氨基酸连接后制得，具体地说是以PEG或mPEG与丁二酸酐反应得到PEG或mPEG的羧酸衍生物即PEG- 丁二酸或mPEG- 丁二酸，再与氨基酸连接制得。
3.根据权利要求2所述的水溶性的二苯乙烯类化合物前药的制备方法，其特征在于 PEG- 丁二酸或mPEG- 丁二酸的制备方法按照以下步骤顺序进行①PEG或mPEG、丁二酸酐、氯仿与吡啶加热回流；②减压蒸除氯仿，饱和NaHCO3溶液调pH7，乙酸乙酯萃取，稀盐酸调pH2 3；③二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用无水乙醚重结晶得 PEG- 丁二酸或 mPEG- 丁二酸。
4.根据权利要求1所述的水溶性二苯乙烯类化合物前药的制备方法，其特征在于所述化学修饰剂是以水溶性的PEG或mPEG为载体，以乙酰基为连接臂，与氨基酸连接后制得， 具体地说是以PEG或mPEG与溴乙酸乙酯、溴乙酸异丁酯或溴乙酸叔丁酯中的一种反应得到 PEG或mPEG的羧酸衍生物即PEG-乙酸或mPEG-乙酸，再与氨基酸连接制得。
5.根据权利要求4所述的水溶性二苯乙烯类化合物前药的制备方法，其特征在于所述PEG-乙酸或mPEG-乙酸的制备方法按照以下步骤顺序进行①室温将PEG或mPEG溶于无水甲苯中，加入叔丁醇钾的叔丁醇溶液；②加入溴乙酸乙酯、溴乙酸异丁酯或溴乙酸叔丁酯中的一种，回流；③反应结束后，过滤，滤液减压蒸除叔丁醇、甲苯及未反应完的原料，残余物用二氯甲烷溶解，无水乙醚重结晶得PEG或mPEG羧酸酯；④将上述羧酸酯溶于蒸馏水中，用NaOH溶液调pHIO，搅拌30min；⑤在冰水冷却下，用草酸溶液调体系pH2 3，室温搅拌20min, 二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，残留物用无水乙醚重结晶得PEG-乙酸或mPEG-乙酸。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的水溶性二苯乙烯类化合物前药的制备方法，其特征在于由PEG或mPEG的羧酸衍生物与氨基酸连接制备所述化学修饰剂的方法按照以下步骤进行①PEG活性酯或mPEG活性酯的合成将PEG或mPEG的羧酸衍生物溶于二氯甲烷中，0 5 °C加入DCC ( 二环己基碳二亚胺) 和预冷的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)溶液，自然升至室温，反应完毕，滤除反应生成的二环己基脲，然后向滤液中加入10%的HAc溶液，以除去未反应的 DCC,分出有机相，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，无水乙醚重结晶得 PEG或mPEG活性酯；②PEG、mPEG化学修饰剂的制备将PEG或mPEG活性酯溶于DMF中，0 5 °C滴加氨基酸的NaHCO3溶液，自然升至室温， 反应完毕，用稀盐酸溶解，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，无水乙醚重结晶得目标产物PEG或mPEG化学修饰剂。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的水溶性的二苯乙烯类化合物前药的制备方法，其特征在于水溶性二苯乙烯类化合物前药的制备方法是将PEG、mPEG化学修饰剂与二苯乙烯化合物通过酯键相连，制备水溶性二苯乙烯类化合物前药，按照如下步骤顺序进行①将PEG、mPEG化学修饰剂溶于二氯甲烷中；0 5 °C加入DCC、DMAP和二苯乙烯化合物的DMF溶液，升至室温反应；③反应完毕，加入10%的HAc溶液溶液以分解过量的DCC；④稀盐酸洗涤，分出有机相，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，异丙醇重结晶得二苯乙烯化合物前药。
8.根据权利要求7所述的水溶性二苯乙烯化合物前药的制备方法，其特征在于所述 PEG、mPEG化学修饰剂中，PEG、mPEG的分子量为2000 75000。
全文摘要
本发明公开了一种水溶性二苯乙烯类化合物前药的制备方法，以PEG(或mPEG)-丁二酰基(或乙酰基)-氨基酸作为修饰剂，修饰苯烯莫德、氧化白藜芦醇、紫檀茋、白皮杉醇、白藜芦醇等二苯乙烯类化合物，制备它们的前药。修饰后的前药改善了这些化合物的水溶性及稳定性，提高了生物活性，同时实现了缓控释的目的，进一步拓宽了这些化合物在医药、食品等行业的应用范围。本发明适用于以PEG(或mPEG)-丁二酰基(或乙酰基)-氨基酸修饰二苯乙烯类化合物制备前药，所制备的前药进一步地用于用于真菌、湿疹、动脉硬化、冠心病、病毒性肝炎、艾滋病、癌症等疾病的预防和治疗。
文档编号A61K47/48GK102321239SQ201110142129
公开日2012年1月18日 申请日期2011年5月30日 优先权日2011年5月30日
发明者张越, 杜红霞, 耿伟静, 赵华, 黄道伟 申请人:河北科技大学