专利名称：一种多西他赛纳米制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种多西他赛纳米制剂及其制备方法。
背景技术：
多西他赛(Docetaxel)，又名多烯紫杉醇，泰索帝(Taxotere)，属于紫杉烷类化合物，为新一代紫杉烷类抗癌药物，分子式为C43H53NO14,分子量为807. 88，结构式如下多西他赛是由法国Sanofi-Aventis公司开发的一种半合成抗肿瘤药物，用作乳腺癌、非小细胞肺癌的化疗药物。1995年多西他赛在墨西哥、南非和加拿大首次上市。1996 年多西他赛获得FDA批准，用于化疗失败的转移性乳腺癌和钼类治疗失败的转移性非小细胞肺癌的治疗，随后在英、美、法、德等33个国家上市。该药物抗瘤谱广，是现有药物中治疗转移乳腺癌(MBC)和非小细胞肺癌(NSCLC)最有效的单剂化疗药物。2003年安万特(中国)投资有限公司首先进行进口产品注册。2002年，中国医学科学院药物研究所也与江苏恒瑞医药公司合作，成功开发出国产多西他赛原料药及粉针剂，商品名“艾素”。多西他赛为紫杉类药物，通过促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定，使细胞滞留于G2和M期，从而阻断癌细胞的有丝分裂，可使大部分肿瘤细胞在G2/M期阻滞后死亡，其死亡方式包括坏死及凋亡。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，停留时间长，其对微管亲和力是紫杉醇的2倍，对于过度表达P-糖蛋白的多数人体肿瘤具有抗肿瘤活性；在体外抗瘤活性试验中，多西他赛的抗瘤活性可达紫杉醇的10余倍。还有研究表明，多西他赛能调节体内免疫功能，作用于巨噬细胞的肿瘤坏死因子((TNF)受体，促使INF-α，INF-β、IL-1，IL-2，IL-6释放，从而对肿瘤细胞产生生长抑制和杀伤作用。但是多西他赛水溶性差，目前市售的多西他赛为浓缩输注用液剂型。临床上使用的多西他赛注射用制剂市售制剂泰索帝采用TweenSO增溶、乙醇助溶，系一个注射剂浓缩液和一个溶剂的两瓶装。其中注射剂浓缩液为含有主药的TweenSO溶液，溶剂为13% (w/w)的注射乙醇，使用时先将溶剂加入浓缩液中混合均勻，临用前再用生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释后使用。而TweenSO具有溶血性，用于静脉内注射时会引起过敏反应，包括休克、呼吸困难、低血压、血管性水肿、风疹等，这些不良反应在人的临床实验中引起十分严重的后果，且有死亡报道。因此在用药前须提前给患者口服一些药物进行预防，临床用药极不方便，用药安全性不高，且该注射剂质量稳定性较差。在口服制剂方面，由于胃肠道中存在P-糖蛋白(P-gp)，造成紫杉醇类药物不被吸收；且在胃肠道中对药物转运体的亲和力高，这样限制了药物的吸收，再加上肠和/或肝中的强代谢导致的药物的高提取率(首过效应)，其生物利用度通常低于10%。因此一般需要通过加入P-gp抑制剂(如环孢素类)做成复方制剂，将胃肠道的P-gp堵塞。但这种方法不但对胃肠道粘膜有损伤和刺激作用，而且增加了制剂的成本。基于上述问题的考虑，迫切需要开发新型的多西他赛注射制剂以解决多西他赛临床注射液低效、临床使用溶媒而导致的高附加毒性、临床注射次数太频繁和静脉滴注时间过长等问题；同时，从改善病人生活质量、降低治疗费用的角度来看，开发多西他赛口服缓释制剂也十分必要。中国发明专利公开CN1660073A公开了一种多烯紫杉醇纳米粒及其制备方法，其中多烯紫杉醇纳米粒由多烯紫杉醇与生物降解性聚合物制成，二者重量比例为多烯紫杉醇 1重量份，生物降解性聚合物1 500份，该纳米粒的粒径为10 400nm。生物降解性聚合物可以为聚乳酸，聚乳酸甘醇酸，聚乙二醇化聚乳酸，聚乙二醇化聚乳酸乙醇酸共聚物，明胶，甲壳素，磷脂，卵磷脂，大豆磷脂，磷脂的衍生物等。多烯紫杉醇纳米粒的制备方法为将多烯紫杉醇和生物降解性聚合物溶解于有机溶剂，所得溶液注入到以3000rpm 30000rpm 转速搅拌下的浓度为0.1% 5% (重量比)的表面活性剂水溶液中，继续勻化搅拌，形成水包油型乳液后搅拌挥发有机溶剂，经离心，洗涤，干燥后制成，其中表面活性剂为选自聚乙烯醇，大豆磷脂，卵磷脂，氢化卵磷脂，胆酸钠，胆酸，羟化卵磷脂，磷脂酰乙醇胺。该专利所制备的多烯紫杉醇纳米粒被证明与普通的市售多烯紫杉醇注射液相比具有肿瘤靶向性、 更高的药效以及降低的毒性。然而，根据该专利文献的多烯紫杉醇纳米粒以磷脂类材料为主体，易被氧化，其体内稳定性和储存稳定性均不够理想，并且只适合于制作注射剂，如果制成口服剂，则生物利用度很低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种稳定性好且既适于注射又适于口服的多西他赛纳米制剂。本发明同时还要提供一种多西他赛纳米制剂的制备方法，其适于工业化生产具有优异稳定性的多西他赛纳米制剂。为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案一种多西他赛纳米制剂，其平均粒径在20 500nm之间，以重量百分含量计，所述多西他赛纳米制剂由多西他赛0. 1 % 20 %、可生物降解载体材料65 % 99 %以及稳定剂 0.01 15%组成，其中稳定剂为选自聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的一种或多种的组合。根据本发明的进一步实施方案所述多西他赛纳米制剂的组成为多西他赛 12%、可生物降解载体材料80% 95%、稳定剂0. 12%。根据本发明，所述可生物降解载体材料包括但不限于聚乳酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚乳酸己内酯共聚物、聚谷氨酸苄酯、聚天冬氨酸苄酯以及聚β-氨基酯等。 这些生物降解载体材料均可市购获得或通过已知方法来合成。根据本发明，所述的聚乙二醇琥珀酸酯衍生物优选为胆固醇聚乙二醇琥珀酸酯、 维生素E聚乙二醇琥珀酸酯或脂肪醇聚乙二醇琥珀酸酯(包括月桂醇聚乙二醇琥珀酸酯、 油醇聚乙二醇琥珀酸酯等)。更优选地，所述的聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的聚乙二醇的数均分子量为500 5000，例如可以为PEG550、PEG1000、PEG2000、PEG5000中的一种或多种的组合。所述的聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量优选为8000 400000。聚乙二醇琥珀酸酯衍生物可市购获得，或根据化学领域公知的合成方法来合成。其中一种可行的合成方法是用维生素Ε、胆固醇、月桂醇、油醇等(R-OH)与琥珀酸酐反应获得相应的琥珀酸酯衍生物， 然后再通过DCC酯化法与聚乙二醇(PEG)偶联、纯化即得，该合成路线用反应方程式表示如下
权利要求
1.一种多西他赛纳米制剂，其平均粒径在20 500nm之间，其特征在于以重量百分含量计，所述多西他赛纳米制剂由多西他赛0. 1% 20%、可生物降解载体材料65% 99% 以及稳定剂0. 01 15%组成，其中所述稳定剂为选自聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的一种或多种的组合。
2.根据权利要求1所述的多西他赛纳米制剂，其特征在于所述多西他赛纳米制剂的组成为多西他赛1% 12%、可生物降解载体材料80% 95%、稳定剂0. 1% 12%。
3.根据权利要求1所述的多西他赛纳米制剂，其特征在于所述可生物降解载体材料为选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚乳酸己内酯共聚物、聚谷氨酸苄酯、聚天冬氨酸苄酯或聚氨基酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的多西他赛纳米制剂，其特征在于所述的聚乙二醇琥珀酸酯衍生物为胆固醇聚乙二醇琥珀酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、脂肪醇聚乙二醇琥珀酸酯或它们的任意组合。
5.根据权利要求1或4所述的多西他赛纳米制剂，其特征在于所述的聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的聚乙二醇的数均分子量为500 5000。
6.根据权利要求1所述的多西他赛纳米制剂，其特征在于所述的聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量为8000 400000。
7.—种如权利要求1所述的多西他赛纳米制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)、室温下将多西他赛和可生物降解载体材料溶于有机溶剂中，得有机相，其中有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种的组合；取稳定剂溶于水中，得水溶液；(2)、在剪切力作用下将所述有机相滴加到所述水溶液中，乳化得到0/W初乳；(3)、对步骤(2)所得0/W初乳进行高速剪切，或使用SPG膜乳化器反复过膜3 5次， 或者利用高压均质机反复处理2 6次得到稳定的乳液；(4)、室温下减压蒸发或常压自然挥发除去步骤(3)所得稳定的乳液中的有机溶剂，得多西他赛纳米粒胶体溶液，该溶液经离心分离，洗涤沉淀，即得所述多西他赛纳米制剂。
8.一种多西他赛纳米冻干粉针剂，其特征在于所述冻干粉针剂由权利要求1至6中任一项权利要求所述的多西他赛纳米制剂与支撑剂按照常规技术制备得到。
9.根据权利要求8所述的多西他赛纳米冻干粉针剂，其特征在于所述的支撑剂为葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇以及海藻糖的一种或几种的组合。
10.包含有如权利要求1至6中任一项权利要求所述的多西他赛纳米制剂的口服剂或注射剂。
全文摘要
本发明涉及一种多西他赛纳米制剂及其制备方法，多西他赛纳米制剂的平均粒径在20～500nm之间，以重量百分含量计，其由多西他赛0.1%～20%、可生物降解载体材料65%～99%以及稳定剂0.01～15%组成，其中稳定剂为选自聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的一种或多种的组合。本发明提供的多西他赛纳米制剂具有比上市制剂更高的稳定性，更长的体内循环时间，其能够实现药物的长时间释放，提高药效。相较普通纳米制剂，本制剂更稳定、具有更大的AUC面积，对肿瘤具有更强的抑制作用。此外，本制剂用于口服时，可实现比临床常用注射液数倍的停留时间和疗效，毒副作用明显降低，生物利用度显著提高。
文档编号A61K9/20GK102357075SQ20111029977
公开日2012年2月22日 申请日期2011年9月30日 优先权日2011年9月30日
发明者张志平, 谭松巍 申请人:武汉平华生物医药科技有限公司