专利名称：哌嗪酰胺类化合物在制药中的新应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别涉及一种的哌嗪酰胺类化合物在制药中的新应用。
背景技术：
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种慢性进行性的自身免疫性疾病，以关节滑膜炎及对称性、破坏性的关节病变为主要特征。其典型的临床表现为反复发作的对称的多发性小关节炎，以手、腕、足、膝等关节最常受累。早期可有红、肿、热、痛和关节功能障碍。晚期关节可出现不同程度的强直和畸形，并有骨腐蚀和骨骼肌的萎缩，是一种致残率较高的疾病。目前抗RA药物主要有三种非留体抗炎药(NSAIDS)、慢作用抗风湿药和糖皮质激素。前者如安吡昔康，美洛昔康，氯诺昔康，塞来昔布；甲氨蝶呤、金制剂、青霉胺、 雷公藤多苷、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素(CSA)；后者如可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等。虽然类风湿关节炎病因和发病机理尚不清楚，但已公认T细胞介导的炎症在类风关滑膜病变过程中起了很重要的作用。研究已清楚认识到T淋细胞和炎症有关的炎症细胞因子和趋化因子介导了 RA组织的损伤。已有报道在炎性类风湿性滑膜液中产生的大量细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF-α)，白介素(lL-li3)，lL-6，lL-8在RA的病理生理过程中发挥重要的作用。TNF-a和IL-Ιβ的特定抑制剂的临床有效性证明促炎细胞因子在RA发病机理中起着重要作用(Ann. Intern. Med. 134，695-701，2001)。本发明的申请人在中国专利200910030051. 8中公开了一种新型的哌嗪酰胺类化合物、制备方法及其治疗神经退行性疾病或者治疗精神病、癫痫、惊厥以及中风等疾病的用途，但未应用于类风湿关节炎的防治。
发明内容
本发明的目的是提供一种哌嗪酰胺类化合物的新应用，具体是在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用。具体的技术方案如下具有式I结构的哌嗪酰胺类化合物或其盐在制备治疗类风湿关节炎的药物中的应用，
权利要求
1.具有式I结构的哌嗪酰胺类化合物或其盐在制备治疗类风湿关节炎的药物中的应用，
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R1选自氢、取代或未取代的烷基、芳基或杂芳基，所述R1的取代基选自芳基、芳基烷基、 低级烷基、低级烷氧基、氟烷基、商素、羟基、氨基或氰基；R2> R3> R4> R5选自氢、低级烷基、低级烷氧基、苯基或苯基烷基；Ar选自取代或未取代的哒嗪、喷哚、喹唑啉、吡咯、噻吩、喷唑或吡唑，所述Ar的取代基选自低级烷基、低级烷氧基、氟烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，R1选自取代或未取代的芳基或杂芳基；R2、 R3、R4、R5 为氢。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，R1选自取代或未取代的苯基、嘧啶基或吡啶基。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，R1选自苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙基-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2，4_二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3，4- 二甲基苯基、3，4- 二甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、 吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，Ar选自4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基、6-苯基哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-甲氧基哒嗪-3-基、6-三氟甲基哒嗪-3-基、6-氨基哒嗪-3-基、6-氯哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吲哚-2-基、5-硝基吲哚-2-基、5-羟基吲哚-2-基、5-氨基吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、5-氟吲哚-2-基、3-羟基吲哚-2-基、6-氟吲哚-2-基、6-溴吲哚-2-基、6-氯吲哚-2-基、4-溴吲哚-2-基、4-甲氧基吲哚_2_基、 5-甲氧基吲哚-2-基、6-甲氧基吲哚-2-基、B引哚-3-基、5-甲氧基吲哚-3-基、5-甲基吲哚-3-基、5-氯吲哚-3-基、5-氟吲哚-3-基、6-溴吲哚-3-基、1-甲基吲哚-3-基、2-苯基喹唑啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-三氟甲基喹唑啉-4-基、7-甲氧基喹唑啉-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、4-甲基吡咯-2-基、1-苯基吡咯-3-基、2，4- 二甲基吡咯-3-基、 3，5- 二甲基吡咯-2-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、5-硝基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-2-基、4-氯噻吩-2-基、3-溴噻吩-2-基、3-氨基噻吩_2_基、3-氨基-4-甲基噻吩-2-基、4，5- 二甲基噻吩-2-基、吲唑-3-基、5-氟吲唑-3-基、5-氯吲唑-3-基、 4,7- 二氟吲唑-3-基、6-甲氧基吲唑-3-基、4-甲氧基吲唑-3-基、5-甲氧基吲唑_3_基、 1-甲基吲唑-3-基、5-甲基吲唑-3-基、7-氯吲唑-3-基、5-硝基吲唑-3-基、5，6- 二氯吲唑-3-基、批唑-3-基、5-异丙基吡唑-3-基、3-氨基吡唑-4-基、1-甲基-4-氯吡唑-3-基、5-硝基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基或1-甲基-5-氨基吡唑-4-基。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述哌嗪酰胺类化合物为44-(4-氟苯基)哌嗪基)甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、(2，4- 二氟苯基)哌嗪基)甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、(2-吡啶哌嗪基)甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、0-(4-氟苯基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、0-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(嘧啶-2-基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉) 甲酮、0-(2-吡啶基)哌嗪基)苯基喹唑啉)甲酮、0-(4-氟嘧啶)哌嗪基)甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、(2-吡嗪哌嗪基)甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、(N-甲基哌嗪基) (4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、(N-异丙基哌嗪基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、(N-环己烷哌嗪基)甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、吡啶氨基)甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、 (乙醇胺基M4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、(环丙甲胺基M4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、 (环己胺基)甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、(金刚乙胺基)甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、 (4-(4-吡啶基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(2-吡嗪基)哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、G-甲基哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(4-异丙基哌嗪基)(2-苯基喹唑啉) 甲酮、(环己烷基哌嗪基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(金刚乙胺基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、 (环丙甲胺基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(乙醇胺基)(2-苯基喹唑啉)甲酮、(3，6-二甲基)嘧啶哌嗪基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、(2-(4-乙基)嘧啶哌嗪基)(4-甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)(4-吡啶-6-(3-氟苯基)哒嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基) (4-羟基-6-苯基哒嗪)甲酮、O-嘧啶哌嗪基)甲氧基-6-苯基哒嗪)甲酮、O-嘧啶哌嗪基)溴-6-苯基哒嗪)甲酮、O-嘧啶哌嗪基)氰基-6-苯基哒嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)(4-三氟甲基-6-苯基哒嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)(4，6- 二苯基哒嗪)甲酮、 (2-嘧啶哌嗪基)吡啶基-6-苯基哒嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)三氟甲苯-6-苯基哒嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)(4-吲哚-6-苯基哒嗪)甲酮、(2-嘧啶哌嗪基)(4-苯并噻吩-6-苯基哒嗪)甲酮、嘧啶哌嗪基)(2，4- 二氟苄基)-6-苯基哒嗪)甲酮。
8.一种治疗类风湿关节炎的药物组合物，其特征在于，其活性成份为权利要求1-7任一项所述的哌嗪酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明公开了具有如下式I结构的哌嗪酰胺类化合物或其盐在制备治疗类风湿关节炎的药物中的应用。其中，R1选自氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；取代基选自芳基、芳基烷基、低级烷基、低级烷氧基、氟烷基、卤素、羟基、氨基或氰基；R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢，羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂环基；Ar选自取代或未取代的杂芳基；取代基选自低级烷基、低级烷氧基、氟烷基、卤素、硝基、羟基、氨基、芳基、芳基烷基或芳氧基。式I。
文档编号A61K31/501GK102512421SQ20111033517
公开日2012年6月27日 申请日期2011年10月28日 优先权日2011年10月28日
发明者吴东海, 胡文辉, 钟桂发 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院