专利名称：作为大麻素受体-1抑制剂的新化合物的制作方法
技术领域：
本公开涉及一种作为大麻素受体I抑制剂的新化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物。
背景技术：
肥胖症通常指的是一种胖的状态，但更准确地其意味一种身体状况，其中过量的脂肪在体内累积。由于众所周知超重和肥胖症导致包括如高血压、2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝和高脂血症的慢性病的各种健康问题，因此在世界各地正在开发各种用于治疗肥胖症的药物。目前，只有两种药物，RedllCtirI(Sibutramine)和Xenical (Orlistat)通过
FDA认证。然而，由于最近的针对患有心血管疾病的9880个患者的SCOUT临床研究表明使用Reductil的患者副作用发生率(11.4%)高于使用安慰剂的患者(10%),因此Reductil已经撤出欧洲市场，而由于严重肝损伤的风险，如果服用Xenical后出现肝损伤的症状，则建议停用该药。因此，必须开发一种具有极好效果且没有副作用的治疗肥胖的药物。公开内容技术问题本公开针对提供一种作为大麻素受体I抑制剂的新化合物，其为一种吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物。技术方案在一个总的方面，提供一种化学式I所示的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物:[化学式I]
权利要求
1.一种化学式I的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物: [化学式I]
2.根据权利要求1所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中所述化合物如化学式2所示: [化学式2]
3.根据权利要求1所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中所述化合物如化学式3所示: [化学式3]
4.根据权利要求3所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中: R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、三氟甲基、环丙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基和乙氧基乙基； R3>R4和R5中的每个独立地选自氢、氟、氯、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、亚甲二氧基、异丙氧基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基、乙炔基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰基、甲磺酰基、甲基氨磺酰基、苯甲基、苯乙基和甲硫基，或者选自R3到R5中的两个连同与它们相连的碳原子一起形成与芳基稠合的5元到7元环，所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子；以及 R8> R9和Rltl中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、二氣甲氧基乙稀基和乙块基。
5.根据权利要求1所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中所述化合物选自: U-[7-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[7-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3-(3_氟-4-甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3-(2，4- 二氟苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2- 基}-甲醇， {1-[3-(3_氟-4-甲基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3-(2，4_ 二氟苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[7-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[7-(3，4-二氟苯基)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[7-(3-乙基苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[I，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， U-[3-(4-氯苯基)-7-(3-乙基苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[7-(3，5- 二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3-(3，4_ 二氟苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， U-[3-(4-氟苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[3-(3，4_ 二氟苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， U-[3-苯并[1，3] 二氧戊环-5-基-7-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基} -甲醇， {1-[2_乙氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[7-(3，5- 二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[2_乙氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[2_乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[2_ 二氟甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， U-[3-苯并[1，3] 二氧戊环-5-基-2-乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-吡唑并[l，5_a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[2_乙基-7-(4-氟苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}-甲醇， {1-[7-(3_氯苯基)-2-乙基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}-甲醇， {1-[2_乙基-7-(3-氟苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，{l-[3-苯并[1，3] 二氧戊环-5-基-2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1_[3_苯并[1，3] 二氧戍环-5-基-rJ- (3-氣苯基)-2-乙氧基甲基_卩比唑并[1，5_a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[2_乙氧基甲基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[2-乙氧基甲基-7- (3-氟苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[I，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[2_乙氧基甲基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[2_乙氧基甲基-7-间-甲苯基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[2_乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[2_乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[2_甲氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，` {1-[2_丁基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[2_乙氧基甲基-7-(3-甲氧基苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， U-[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1- [3- (4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7- (4-氟苯基)-吡唑并[I，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1- [3- (4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7- (3-氟苯基)-吡唑并[I，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[3-(4_氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {2-[3-(4-氯苯基)-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1- [3- (4-氯苯基)-7- (4-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[I，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， U-[3-(4-氯苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {2-[2-甲氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， U-[7-(4-氟苯基)-2-甲氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3_苯并[1，3] 二氧戊环-5-基-7-(3-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， ( 1-[3-苯并[1，3] 二氧戊环-5-基-7-(4-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3_苯并[1，3] 二氧戊环-5-基-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， (S)-3-(5-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)苯甲腈， (S)-[{l-(2-甲氧基甲基)-3-(甲氧基苯基)-7-(间-甲苯基)_吡唑并[l，5-a]_嘧啶-5-基}-吡咯烷-2-基]-甲醇， (S)-{[1-(2-甲氧基甲基)-7-(3-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， U-[3-(4-氯苯基)-7-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， [1-(3-苯并[1，3] 二氧戊环-5-基-2-甲基-7-苯基-卩比唑并[l，5-a]嘧啶_5_基)-吡咯烷-2-基]-甲醇， {1-[3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-7-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}-甲醇， {1-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-7-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， (S)-(1-(7-(3,4-二氟苯基)-3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-5-基)-吡咯烷-2-基)-甲醇， {1-[2_甲基-3-(4-甲基硫基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[7-(3，4- 二氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[7-(3，4_ 二氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[7-(3，4_ 二氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[7-(3，4_ 二氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， U-[3-(4-氯苯基)-7-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[7-(4_氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}-甲醇， [1-(2-甲基-7-苯基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，[1- [3- (4- 二氟甲基苯基)-7- (3-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[I，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[3-(4_ 二氟甲基苯基)-7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3-(4_ 二氟甲基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3-(4-二氟甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[3-(4_二氟甲基苯基)-2-甲基-7-间-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[7-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3-(4-乙基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3-(4-乙基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[2_甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[7-(4_氯苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}-甲醇， [1- (2-甲基-3，7- 二-对-甲苯基-吡唑并[I，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， U-[7-(3-氯苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}-甲醇， {1-[7-(3_氯苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}-甲醇， [1-(2-甲基-7-间-甲苯基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}-甲醇， {1-[7-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[7-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[7-(2_氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}-甲醇，{1-[3_苯并[1，3] 二氧戊环-5-基-7-(3-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， U-[7-(3-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3-(4-乙氧基苯基)-7-(3-氟甲基苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[2_甲基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， U-[7-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[3_苯并[1，3] 二氧戊环-5-基-7-(3-氯苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1- [7- (4-氟苯基)-2-甲基-3- (4-乙烯基苯基)-吡唑并[I，5-a]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， U-[3-苯并[1，3] 二氧戊 环-5-基-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5_a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3-(4-氟-3-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3-(3-氟-4-甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3-(4-乙氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2_基}甲醇， {1-[7-(4_氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}甲醇， U-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(4-丙氧基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧_2_基}甲醇， {1-[3_联苯-4-基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}甲醇， {1-[3-(2，4-二氟苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧_2_基}甲醇， {1-[3-(4-乙基硫基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧_2_基}甲醇， {1-[3-(4-丁氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧_2_基}甲醇， {1- [7- (4-氟苯基)-2-甲基-3- (4-甲基硫基苯基)-吡唑并[I，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2_基}甲醇， {1-[3-(4-苯甲酰氧基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇，{l-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(3-三氟甲氧基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇， {1-[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-(4-三氟甲氧基苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}甲醇， {1-[3-(4-乙基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}甲醇， {1- [7- (4-氟苯基)-2-甲基-3- (4-三氟甲基苯基)-吡唑并[I，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2_基}甲醇， 1-{4-[7-(4_氟苯基)-5-(2-羟甲氧-吡咯烷-1-基)-2-甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-基]苯基}-乙醇， {1-[3-(4-叔丁基苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， [1-(2-甲基-7-苯基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烧-2-基}-甲醇， {1-[7-(3_氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}-甲醇 ， {1-[3-(4_氯苯基)-2-甲基-7-间-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}-甲醇， {1-[3_苯并[1，3] 二氧戊环-5-基-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， U-[7-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[3-(4_氯苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}甲醇， U-[3-(4-氯苯基)-2-环丙基-7-(3-氟苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}-甲醇， U-[3-(4-氯苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[3-(4_氯苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}-甲醇， {1-[3-(4_氯苯基)-7-(3-氯苯基)-2-甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}-甲醇， {1- [3，7-双-(4-氯苯基)-2-甲基-吡唑并[I，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， {1-[3-(2，4-二氯苯基)-2-环丙基-7-(2-氟苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， {1-[3-(2，4-二氯苯基)-2-环丙基-7-(4-氟苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， (S)-{1-[3-(4-氯苯基)-2-甲基-7-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烧-2-基}甲醇， (S)-{l-[7-(2-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， (S)-{l-[2-乙氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-甲苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， (S)-{1-[7-(3-氯 苯基)-2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， (S)-{1-[7-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， (S)-{1-[3-(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-7-(3-氟苯基)-吡唑并[1，5 -a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， (S)-{1-[3_(4-氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-7-(3-甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， (S)-{1-[2-丁基-7-(3-甲苯基)-3-(4-甲苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-吡咯烷-2-基}_甲醇， (S)-{1_[2-丁基-3-(对-甲苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇， (S)-{1_[2-丙基-3-(对-甲苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇和(S)-{1_[2-丙基-7-(间-甲苯基)-3-(对-甲苯基)_吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇。
6.根据权利要求1所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中所述化合物如化学式4所示: [化学式4]OW.N N^R16 rArRe 其中 R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基和乙氧基乙基； R3、R4和R5中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基、乙烯基、乙炔基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰基、甲基硫基、乙基硫基、甲磺酰基、甲磺酰基氨基、环丙基氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、甲基羰基氨基、甲基氨磺酰基、苯甲基、苯乙基、苯甲氧基、苯乙酰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、二甲氨基、二乙氨基、环丙基氨基和甲硫基，或者选自R3到R5中的两个连同与它们相连的碳原子一起形成与芳基稠合的5元到7元环,所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子； R8> R9和Rltl中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙稀基和乙块基；以及 R12和R15中的每个独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和羟基。
7.根据权利要求6所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中: R1选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、三氟甲基、环丙基、乙氧基甲基、甲氧基甲基和乙氧基乙基； R3>R4和R5中的每个独立地选自氢、氟、氯、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、亚甲二氧基、异丙氧基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氟甲氧基乙烯基、乙炔基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰基、甲磺酰基、甲基氨磺酰基、苯甲基、苯乙基和甲硫基，或者选自R3到R5中的两个连同与它们相连的碳原子一起形成与芳基稠合的5元到7元环，所述环包含0-2个双键并且包含0-2个N、O或S原子；以及 R8> R9和Rltl中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、羟甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、二氣甲氧基乙稀基和乙块基。
8.根据权利要求6所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物，其中所述化合物选自:` 2-{[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}_乙醇， 2-{[3-苯并[1，3] 二氧戊环-5-基-2-乙氧基甲基-7-(3-甲氧基苯基)_吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}_乙醇， 2-{[7-(3-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-甲氨基}-乙醇， 2-{[7-(4-氟苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-甲氨基}-乙醇， 2- {[7- (3-氯苯基)-2-甲基-3-对-甲苯基-吡唑并[I，5-a]嘧啶_5_基]-氨基}-乙醇， 2-[2-乙氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}_乙醇， 2-{[2_乙氧基甲基-7-(4-氟苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-氨基}-乙醇， 2-{3-苯并[1，3] 二氧戊环-5-基-2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}_乙醇，2- {[3-苯并[1，3] 二氧戍环-5-基_7_ (3-氣苯基)-2-乙氧基甲基_卩比唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}_乙醇， 2-{[2_乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-3-对-甲苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-甲氨基}-乙醇， 2-{[2-乙氧基甲基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}_乙醇， 2-{[2-丁基-3-对-甲苯基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-甲氨基}-乙醇， 2- {[3- (4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7- (4-氟苯基)-吡唑并[I，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}-乙醇， 2-{[3-(4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(3-氟苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-甲氨基}-乙醇， 2-{[3-(4_氯苯基)-2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}_乙醇， 2-{[3-(4_氯苯基)-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}_乙醇， 2-{[3-(4-氯苯基)-7-(4-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-甲氨基}-乙醇， 2-{[3-(4-氯苯基)-7-(3-氟苯基)-2-甲氧基甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-甲氨基}-乙醇， 2-{[2-甲氧基甲基-3-(4-甲氧基苯基)-7-(3-三氟甲基苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基]-甲氨基}_乙醇， 2- {[3- (4-氯苯基)-2-乙氧基甲基-7- (4-氟苯基)-吡唑并[I，5-a]嘧啶-5-基]-乙氨基}-乙醇和 2-{[3-(4-氯苯基)-2-甲氧基甲基-7-(间-甲苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧唳-5-基]-甲氨基}_乙醇。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1到8中任一项所述的化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于预防或治疗大麻素受体-1介导的疾病。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述大麻素受体-1介导的疾病是选自炎性疼痛、精神病、焦虑症、抑郁症、注意力缺失症、记忆或认知障碍、神经性疼痛障碍、性功能障碍、冲动控制障碍、肥胖症、神经性或强迫性进食障碍、癌症、早孕反应、恶心、胃溃疡、糖尿病、高血压、高脂血症、心脏瓣膜病、心肌梗死、心脏肥大和充血性心力衰竭中的至少一种。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述大麻素受体-1介导的疾病是肥胖症。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过控制食欲、促进能量代谢或调节与脂肪代谢相关的过程来预防或治疗肥胖症。
14.一种用于制备在7位具有芳基取代基的吡唑并[l，5-a]嘧啶的方法，其包括使氨基吡唑和二酮酯在吡啶溶剂中反应，其中所述氨基吡唑和所述二酮酯中的至少一者包含芳基。
15.一种通过根据权利要求14所述用于制备在7位具有芳基取代基的吡唑并[l，5-a]嘧啶的方法制备的在7位具有芳基取代基的吡唑并[l，5-a]嘧啶化合物、其前药、其异构体、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物。
全文摘要
公开了一种作为大麻素受体-1抑制剂的新化合物、其前药、其可药用盐、其水合物或其溶剂化物。所述新化合物或类似物可用于预防或治疗大麻素受体-1介导的疾病。
文档编号A61P29/00GK103153999SQ201180049022
公开日2013年6月12日 申请日期2011年8月31日 优先权日2010年8月31日
发明者申松锡, 洪勇德, 卞庚姬, 朴美渶, 崔镇圭, 朴俍姬, 裵日弘, 朱泳协, 林庆珉, 朴永镐 申请人:株式会社爱茉莉太平洋