专利名称：大环化合物的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有对抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性的新的大环化合物并用于治疗HCV感染。更具体地说，本发明涉及大环化合物，包含这样的化合物的组合物和使用它们的方法，以及制备这样的化合物的方法。
背景技术：
HCV是非甲、非こ型肝炎的主要病因并成为发达和发展中世界的日益増加的严重公共卫生问题。据估计，该病毒在全世界感染超过2亿人，超过感染人免疫缺陷病毒(HIV)的个体数近5倍。HCV感染的患者，由于高百分率的个体受累于慢性感染，因而处于发展为肝硬化，随后的肝细胞癌和晩期肝病的高风险中。HCV是肝细胞癌的最常见病因和在西方世界需要进行肝移植的患者的病因。开发抗-HCV治疗剂存在相当多的障碍，其包括但不限于病毒的持续性，病毒在宿主中复制期间的遗传差异，病毒产生耐药性突变株的高发生率，以及缺乏用于HCV复制和发病机理的可再生的感染培养系统和小动物模型。在大多数表现为感染的温和过程和肝的复杂生物学的病例中，必需仔细考虑开具的抗病毒药物，这些药物很可能具有明显的副作用。发明概述本发明涉及新的大环化合物和使用所述大环化合物在需要此种疗法的患者中治疗丙型肝炎感染的方法。本发明的化合物干扰丙型肝炎病毒的生活周期并用作抗病毒药。本发明还涉及包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、酷或前药的药用组合物。在一方面，本发明提供式I或I’化合物
权利要求
1.ー种化合物(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z) -N-(环丙基磺酰基)-5，16- ニ 氧代 ~2~ (菲唆-6-基氧基)-6-(批嗪-2-甲酸氛基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] ニ氮杂环十五因-14a_甲酰胺，或其药学上可接受的盐，其用于治疗患者的HCV感染。
2.ー种化合物，N- ((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5，16-ニ氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a, 14，14a, 15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4] ニ氮杂环十五因-6_基)-5_甲基异曝唑-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐，其用于治疗患者的HCV感染。
3.ー种化合物，(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪 ~2~ 甲酸氣基)~5,16- _-氧代 ~2~ (菲淀 _6~ 基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a_十六氢环丙并[e]卩比咯并[l,2_a] [1,4] ニ氮杂环十五因-14a-甲酰胺，或其药学上可接受的盐，其用于治疗患者的HCV感染。
4.ー种化合物，N- ((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5，16-ニ氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a, 14，14a, 15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2-a] [1,4] ニ氮杂环十五因-6_基)噻唑-5-甲酰胺，或其药学上可接受的盐，其用于治疗患者的HCV感染。
5.ー种化合物，(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-N-(环丙基磺酰基)-5，16-ニ氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-6-(哒嗪-4-甲酰氨基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1,4] ニ氮杂环十五因-14a_甲酰胺，或其药学上可接受的盐，其用于治疗患者的HCV感染。
6.ー种化合物，(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(I，5-ニ 甲基-IH-吡唑-3-甲酰氨基)-5，16-ニ氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] ニ氮杂环十五因-14a-甲酰胺，或其药学上可接受的盐，其用于治疗患者的HCV感染。
7.ー种化合物，(21 ，65，13&5，14&1 ，16&5，2),-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基-IH-吡P坐-3-甲酸氛基)-5,16-ニ氧代-2-(菲唆-6-基氧基)-1,2, 3, 5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a_十六氢环丙并[e]卩比咯并[l,2_a] [1,4] ニ氮杂环十五因-14a-甲酰胺，或其药学上可接受的盐，其用于治疗患者的HCV感染。
全文摘要
本发明涉及新的大环化合物和使用所述大环化合物在需要此种疗法的患者中治疗丙型肝炎感染的方法。本发明还涉及包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药的药用组合物。
文档编号A61K31/473GK102641271SQ201210071900
公开日2012年8月22日 申请日期2009年9月11日 优先权日2008年9月11日
发明者A·谢克, D·J·格拉姆波夫尼克, D·J·肯普夫, D·刘, H·-J·陈, J·P·尚利, J·梅, K·F·麦丹尼尔, K·恩斯特伦, S·H·沃高, T·格里姆, Y·S·区, Y·孙, Y·库, Y·盖 申请人:益安药业, 艾博特公司