专利名称：：吗啡烷化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新颖的吗啡烷(morphinan)化合物和其衍生物、其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。本发明还提供包含本发明化合物的组合物，和所述组合物在治疗通过投与还具有NMDA拮抗剂活性的OI受体激动剂而得到有利治疗的疾病和病状的方法中的用途。
背景技术：
：右美沙芬(Dextromethorphan)是目前最广泛使用的镇咳药之一。还已知右美沙芬的化学名称为(+)_3_甲氧基-17-甲基-(9a，13a，14a)-吗啡烧，作为Zenvia和Neurodex1销售，呈包含氢溴酸右美沙芬(dextromethorphanhydrobromide)和硫酸奎尼丁(quinidinesulfate)的产品形式。除以上所说明的生理学活性外，右美沙芬还是O2受体的激动剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NDMA)拮抗剂和a334烟碱受体拮抗剂。右美沙芬抑制诸如谷氨酸等神经递质活化脑中受体。还抑制多巴胺(dopamine)和血清素的摄取。右美沙芬获准用于非处方止咳剂产品中。其目前正处于治疗患发声痉挛(voicespasm)的个体的I期临床试验和治疗瑞特综合征(RettSyndrome)的III期临床研究中(http://www.clinicaltrials.gov)。右美沙芬正与其它药物一起在表征患肠易激综合征(irritablebowelsyndrome)的个体中的疼痛过程机制的II期临床试验中接受研究(http://www.clinicaltrials.gov/)。右美沙芬还处于治疗美沙酮(methadone)维持的个体的痛觉过敏的I期临床试验中(http://www.clinicaltrials.gov/)。另外，氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁的组合目前正处于治疗糖尿病性神经病疼痛的III期临床试验中(http://www.clinicaltrials.gov)。这种药物组合还处于治疗摧患阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、中风、帕金森病(Parkinson’sdisease)和创伤性脑损伤的个体的无意识情绪表达障碍(InvoluntaryEmotionalExpressionDisorder,IEED)(也称为假性延髓效应(pseudobulbaraffect))的III期临床试验中(http://www.clinicaltrials.gov)。右美沙芬在肝中代谢。降解从0-脱甲基化和N-脱甲基化形成初级代谢产物右啡烧(dextrorphan)和3_甲氧基-吗啡烧开始，这两种产物分别进一步经N-脱甲基化和0-脱甲基化形成3-羟基-吗啡烷。据信这三种代谢产物具有治疗学活性。主要的代谢催化剂是细胞色素P450酶2D6(CPY2D6)，其负责右美沙芬和3-甲氧基吗啡烷的0-脱甲基化反应。右美沙芬和右啡烷的N-脱甲基化是由相关的CPY3A家族中的酶催化。摄食数小时内，可在人类血浆和尿液中检测到右啡烷和3-羟基吗啡烷的结合物。右美沙芬的滥用与其活性代谢产物右啡烷相关。归因于右美沙芬的类PCP效应更确切说来是由右啡烷产生，且因此在人类中的滥用潜力可能可归因于右美沙芬代谢为右啡烷。(米勒(Miller,SC)等人，瘾生物学(AddictBiol)，2005，10(4):325-7;尼科尔森(Nicholson,KL)等人，精神病药物学(伯尔)(Psychopharmacology(Berl))，1999年9月I日，146(I):49-59;潘德(Pender,ES)等人，儿科急症医护(PediatrEmergCare)，1991，7:163-7)。一项关于右美沙芬治疗精神病的作用的研究发现，强代谢者(extensivemetabolizers,EM)报导比弱代谢者(PM)高的滥用潜力，从而为右啡烧促成右美沙芬的滥用潜力提供了证据(扎维苔罗(ZawertailoLA)等人，临床精神药理学杂志(JClinPsychopharmacol),1998年8月，18⑷:332-7)。大部分人群具有CYP2D6酶功能缺陷。因此，因为右美沙芬的主要代谢途径需要CYP2D6，所以在CYP2D6缺陷个体中，减小的活性会产生长得多的作用持续时间和更高的药效。除固有的功能缺陷外，诸如抗抑郁剂等某些药物也是有效的CYP2D6酶抑制剂。由于右美沙芬、尤其是与其它药物的组合在有些人中代谢较慢，因此可能导致严重的不良事件。虽然药物在体内停留的时间长于所推荐的持续时间可能提供持续的有利作用，但也可能产生或延长不期望的副作用。推荐剂量的右美沙芬疗法的不期望副作用包括恶心、食欲不振、腹泻、嗜睡、眩晕和无力。因此，期望提供具有右美沙芬的有利活性且还可能具有其它益处的化合物，其它益处例如不良副作用减少、代谢倾向减小、进一步延长药理学有效寿命、增强个体顺应性，和潜在地减小群体药物动力学变化性，和/或减小危险的药物-药物相互作用的潜能，或减小因形成诸如右啡烷等代谢产物而造成右美沙芬滥用的可能性。
发明内容定义术语“改善”和“治疗”可互换使用且包括治疗性和/或预防性处理。这两个术语意指降低、抑制、减弱、减小、阻止或稳定疾病(例如本文所述的疾病或病症)的发展或进展。“疾病”意指任何损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的病状或病症。应认识到，取决于合成中所使用的化学材料的来源，所合成化合物中的天然同位素丰度存在一定的变化。因此，右美沙芬制剂将固有地含有少量氘化和/或含13C的同位素物(isotopologue)。纵使存在这一变化,天然丰度的稳定氢和碳同位素的浓度与本发明化合物的稳定同位素取代的程度相比，也很小且无关紧要。参见例如和田(WadaE)等人，生物化学(Seikagaku)1994，66:15;盖尼斯(GanesLZ)等人，比较生物化学与生理学A辑分子与整合生理学(CompBiochemPhysiolAMolIntegrPhysiol)1998，119:725。在本发明化合物中，当指定特定位置具有氘时，应理解这一位置处氘的丰度实质上大于氘的天然丰度(0.015%)。关于指定具有氘的位置，通常在所述化合物中指定为氘的各原子处具有至少3000的最小同位素富集因子(氘掺入量为45%)。如本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。在其它实施例中，本发明化合物的各指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(各指定氣原子处的氣掺入量为52.5%)、至少4000(氣掺入量为60%)、至少4500(%掺入量为67.5%)、至少5000(氘掺入量为75%)、至少5500(氘掺入量为82.5%)、至少6000(氘掺入量为90%)、至少6333.3(氘掺入量为95%)、至少6466.7(氘掺入量为97%)、至少6600(氘掺入量为99%)或至少6633.3(氘掺入量为99.5%)。在本发明化合物中，任何未特别指定为特定同位素的原子都打算表示这一原子的任何稳定同位素。除非另作说明，否则当一个位置被特别指定为“H”或“氢”时，应理解这一位置存在具有天然丰度同位素组成的氢。术语“同位素物”是指除一个或一个以上位置处的同位素组成有所不同(例如H对D)外，与本发明的具体化合物具有相同化学结构和化学式的物质。因此，同位素物的同位素组成与本发明的具体化合物不同。如本文所用的术语“化合物”还打算包括其任何盐、溶剂化物或水合物。本发明化合物的盐是由酸与所述化合物的碱性基团(诸如氨基官能团)或由碱与所述化合物的酸性基团(诸如羧基官能团)形成。根据另一个实施例，所述化合物是医药学上可接受的酸加成盐。如本文所用的术语“医药学上可接受”是指组分在合理医学判断的范围内适合用于与人类和其它哺乳动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的益处/风险比相称。“医药学上可接受的盐”意指向接受者投与后能够直接或间接地提供本发明化合物的任何无毒的盐。“医药学上可接受的平衡离子”是向接受者投与后从盐中释放时无毒的盐尚子部分。常用于形成医药学上可接受的盐的酸包括无机酸，诸如氢硫酸(hydrogenbisulfide)、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，诸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸(bitartaricacid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylicacid)、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸；以及相关的无机酸和有机酸。因此，所述医药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐(monohydrogenphosphate)、磷酸二氢盐(dihydrogenphosphate)、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、3-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-I-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其它盐。在一个实施例中，医药学上可接受的酸加成盐包括与诸如盐酸和氢溴酸等无机酸形成的盐，且尤其是与诸如马来酸等有机酸形成的盐。如本文所用的术语“水合物”意指更包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的水的化合物。如本文所用的术语“溶剂化物”意指更包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的溶剂(诸如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等)的化合物。本发明化合物(例如式I化合物)可能例如因氘取代或其它方面而含有不对称碳原子。因而，本发明化合物可以个别对映异构体形式或以两种对映异构体的混合物形式存在。因此，本发明化合物将包括两种外消旋体的混合物以及实质上不含另一种可能的立体异构体的个别相应立体异构体。如本文所用的术语“实质上不含其它立体异构体”意指存在少于25%的其它立体异构体，优选少于10%的其它立体异构体，更优选少于5%的其它立体异构体且最优选少于2%的其它立体异构体，或少于“X”％的其它立体异构体(其中X是0与100之间的数字，包括0和100)。所属领域中熟知获得或合成既定化合物的个别对映异构体的方法，且在切实可行的情况下，这些方法可应用于最终化合物或起始物质或中间体。·如本文所用的术语“稳定化合物”是指具有足以允许制造的稳定性且在一段足以适用于达成本文详述的目的(例如，调配成治疗产品、用于产生治疗化合物的中间体、可分离或可贮存的中间化合物；治疗对治疗剂起反应的疾病或病状)的时间内维持化合物完整性的化合物。“D”是指氘。“立体异构体”是指对映异构体与非对映异构体。在整个说明书中，变量可泛指(例如“各R”)，或可特指(例如R1或R2)。除非另外指出，否则当变量在泛指时，打算包括这个特定变量的所有具体实施例。治疗化合物本发明提供式I化合物，包括其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物pN0R1一OI其中R1选自CH3、CH2D、CHD2、CD3、CHF2和CF3；且R2选自CH3、CH2D、CHD2和CD3。在某些实施例中，如果R1是CH3，那么R2不是CH3或⑶3。在其它实施例中，如果R1是CD3,那么R2不是CH3。在一个实施例中，R1选自CH2D、CHD2、⑶3、CHF2和CF3。在另一个实施例中，R1选自CH2D,CHD2和ra3。在另一个实施例中，R1是ra3。在另一个实施例中，R1是cf3。在另一个实施例中，R1是CHF2。在一个实施例中，R2是CH3、CHD2或CD3。在另一个实施例中，R2是CH3。在另一个实施例中，R2是⑶3。在又一个实施例中，所述化合物是选自表I中所述的任一种化合物。表I:示范性式I化合物权利要求1.一种式I化合物的氢溴酸盐2.一种无热原组合物，其包含根据权利要求I所述的化合物和可接受的载剂；其进一步包含适用于治疗或预防选自以下的疾病或病状的第二治疗剂情绪不稳；假性延髓效应(pseudobulbaraffect)；自闭症；神经病症；神经退化性疾病；脑损伤；意识障碍病症；心血管疾病；青光眼；迟发性运动障碍(tardivedyskinesia);糖尿病性神经病；视网膜病变性疾病；由高半胱氨酸诱导的细胞凋亡引起的疾病或病症；由高半胱氨酸水平升高引起的疾病或病症；慢性疼痛；顽固性疼痛；神经病理性疼痛；交感神经介导性疼痛；与胃肠功能障碍相关的疼痛；癫痫发作；耳鸣；性功能障碍；顽固性咳嗽；皮炎；成瘾(addictiondisorder);瑞特综合征(Rettsyndrome,RTT);由不受控制的喉肌疫挛所致的发声障碍；甲氨蝶呤神经毒性；和由癌症引起的疲劳；其中所述第二治疗剂是奎尼丁且所述化合物的量为10-60毫克而所述奎尼丁的量为2.5_30mgo3.根据权利要求2所述的组合物，其经调配用于药物投与，且其中所述载剂是医药学上可接受的载剂。4.一种分开剂型，其包含(i)式I化合物或其医药学上可接受的盐或包含式I化合物和可接受的载剂的无热原组合物5.根据权利要求4所述的分开剂型，其中所述化合物中任何未指定为氘的原子都是以其天然同位素丰度存在。6.根据权利要求4所述的分开剂型，其中所述化合物的医药学上可接受的盐为氢溴酸盐。7.根据权利要求4所述的分开剂型，其中所述无热原组合物中的载剂是医药学上可接受的载剂。8.根据权利要求4所述的分开剂型，其中所述第二治疗剂是选自奎尼丁、硫酸奎尼丁、羟考酮和加巴喷丁。9.根据权利要求8所述的分开剂型，其中所述第二治疗剂是硫酸奎尼丁。10.根据权利要求4至9中任一权利要求所述的分开剂型，其中所述第二治疗剂是用于同时投予。11.根据权利要求4至9中任一权利要求所述的分开剂型，其中所述第二治疗剂是用于分开投予。12.根据权利要求8所述的分开剂型，其中所述第二治疗剂是奎尼丁且所述化合物的量为10-60毫克而所述奎尼丁的量为2.5-30mg。13.—种包装，其包含根据权利要求4至8中任一权利要求所述的分开剂型。14.根据权利要求13所述的包装，其中所述第二治疗剂是用于同时投予。15.根据权利要求13所述的包装，其中所述第二治疗剂是用于分开投予。16.根据权利要求13至15中任一权利要求所述的包装，其中所述第二治疗剂是奎尼丁且所述化合物的量为10-60毫克而所述奎尼丁的量为2.5-30mg。17.一种根据权利要求I所述的化合物或其医药学上可接受的盐或根据权利要求2或3所述的组合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗选自以下的疾病或病状情绪不稳；假性延髓效应；自闭症；神经病症；神经退化性疾病；脑损伤；意识障碍病症；心血管疾病；青光眼；迟发性运动障碍；糖尿病性神经病；视网膜病变性疾病；由高半胱氨酸诱导的细胞凋亡引起的疾病或病症；由高半胱氨酸水平升高引起的疾病或病症；慢性疼痛；顽固性疼痛；神经病理性疼痛；交感神经介导性疼痛；与胃肠功能障碍相关的疼痛；癫痫发作；耳鸣；性功能障碍；顽固性咳嗽；皮炎；成瘾；瑞特综合征(RTT);由不受控制的喉肌痉挛所致的发声障碍；甲氨蝶呤神经毒性；和由癌症引起的疲劳；其中所述药物是与适用于治疗或预防选自以下的疾病或病状的第二治疗剂一起使用情绪不稳；假性延髓效应(pseudobulbaraffect)；自闭症；神经病症；神经退化性疾病；脑损伤；意识障碍病症；心血管疾病；青光眼；迟发性运动障碍(tardivedyskinesia);糖尿病性神经病；视网膜病变性疾病；由高半胱氨酸诱导的细胞凋亡引起的疾病或病症；由高半胱氨酸水平升高引起的疾病或病症；慢性疼痛；顽固性疼痛；神经病理性疼痛；交感神经介导性疼痛；与胃肠功能障碍相关的疼痛；癫痫发作；耳鸣；性功能障碍；顽固性咳嗽；皮炎；成瘾(addictiondisorder);瑞特综合征(Rettsyndrome,RTT);由不受控制的喉肌疫挛所致的发声障碍；甲氨蝶呤神经毒性；和由癌症引起的疲劳；其中所述第二治疗剂是奎尼丁且所述化合物的量为10-60毫克而所述奎尼丁的量为2.5_30mgo18.根据权利要求17所述的用途，其中所述药物用于治疗神经病理性疼痛或假性延髓效应。19.根据权利要求18所述的用途，其中所述药物用于治疗假性延髓效应。全文摘要本发明涉及新颖的吗啡烷(morphinan)化合物和其衍生物、其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。本发明还提供包含本发明化合物的组合物，和所述组合物在治疗通过投与还具有NMDA拮抗剂活性的σ1受体激动剂而得到有利治疗的疾病和病状的方法中的用途。文档编号A61K31/4709GK102718710SQ201210208158公开日2012年10月10日申请日期2008年4月30日优先权日2007年5月1日发明者罗杰·通申请人:康塞特医药品公司