专利名称：苯并二氧六环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的苯并二氧六环类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明进一步涉及所述苯并二氧六环类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是GPR40激动剂，和在制备治疗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物中的用途。
背景技术：
II型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病或成年型糖尿病，主要表现为病患体内胰岛素分泌量太少或者机体不能有效地利用胰岛素(胰岛素抵抗)。目前全球已有糖尿病患者1. 85亿左右，其中II型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的9(Γ95%，同时以6%的增长率继续上升。2010年我国20岁以上的人群中，II型糖尿病总体患病率已达9. 7%。
目前，II型糖尿病的治疗方法包括胰岛素促分泌剂如磺酰脲类，促使胰腺β细胞生成更多胰岛素；降糖剂如二甲双胍类，减少肝脏中葡萄糖的形成；氧化物酶体增殖物激活受体Y (PPAR-Y)激活剂如噻唑烷二酮类，提高胰岛素敏感性，增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制剂，干扰肠道内葡萄糖的生产。但是，目前现行的治疗方法都有一定的缺陷。例如磺酰脲类和胰岛素注射剂，可能伴有低血糖发作和体重增加。此外，久而久之患者机体往往对磺酰脲类药物失去应答，产生耐受。二甲双胍类和α-糖苷酶抑制剂常常会导致胃肠道问题，PPAR-Y激动剂易引起体重增加和水肿。
针对多个领域的研究正在进行中，以期为市场带来更有效的新型降糖药物。例如， 目前发明者正在探索减少肝脏葡萄糖生产过多，增强胰岛素引起葡萄糖吸收这一信号通路的传导，提高胰腺β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)，针对肥胖和脂肪代谢、累积异常等方面的研究。
游离脂肪酸(FFA)在新陈代谢的多个方面发挥关键作用，包括在禁食状态下作为胰腺β细胞增强胰岛素对葡萄糖应答的“导火索”，并作为脂质合成的起点。最初，GPR40 是先以一个孤儿受体的形式从人类基因组中发现的。GPR40在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高表达。GPR40又称脂肪酸受体I (FFARl)，是G蛋白偶联受体(“GPCRs”)基因超家族的一员。GPCRs是一类具有七次跨膜结构域的膜蛋白，能对多种分子产生应答，从而激活细胞内的信号转导通路的，对实现多种的生理机能至关重要。GPR40的激活关系到调节胞内信号蛋白Gq家族，并伴着随诱导钙离子水平升高。GPR40是所识别的第一个脂肪酸细胞表面受体，能结合如软脂酸，油酸，硬脂酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中最为普遍的脂肪酸。 GPR40也可以认为是一个“营养传感”受体，发挥多个组织依赖作用，其间可能影响总葡萄糖利用和/或脂质肪代谢。例如，长链游离脂肪酸通过GPR40活化，放大胰腺β细胞中GSIS。
GPR40调制剂发挥肠促胰岛素作用来促进GSIS，此外也可多种治疗糖尿病药物联合使用。基于以上,GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症,尤其是II型糖尿病，肥胖， 葡萄糖耐受不良，胰岛素抵抗，代谢综合征X，高血脂，高胆固醇血症，动脉粥样硬化，神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏症)，及其他适应症如中风。以GPR40为潜在的治疗靶点，发现和改造GPR40的化合物具有非常重要的研究价值和应用前景。
目前公开了一系列的GPR40激动剂的专利申请，其中包括W02005087710、 W02007106469,W02004106276 和 W02010143733 等。
尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等疾病的GPR40激动剂，但仍需要开发新的具有更好的药效、更长半衰期的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、 外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式及其可药用的盐。
权利要求
1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐
2.根据权利要求1所述的一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐
3.根据权利要求2所述的一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐
4.根据权利要求2所述的一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐
5.根据权利要求2所述的一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(V)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐
6.根据权利要求1-5任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中L为芳基，优选是苯基。
7.根据权利要求1-5任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中 R3为氣原子、齒素、轻基、氛基、硝基、烧基、稀基、块基、环烧基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、轻基、氰1基、硝基、烧基、稀基、块基、环烧基、杂环基、芳基、杂芳基或_0R7的取代基所取代； R4、R5为氢原子或卤素； R7为氢原子或烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个-S(O)mR9所取代； R9为烷基。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自齒素、羟基、羧酸基、氰1基、硝基、烧基、环烧基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。
9.根据权利要求1-3任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中R6为烷基，其中所述的烷基进一步被一个或多个-C(O)OR7所取代，R7为氢原子或烷基。
10.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其中该化合物为
11.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用盐的方法，该方法包括以下步骤
12.—种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1-10任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
13.根据权利要求1-10任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备GPR40激动剂中的用途。
14.根据权利要求1-10任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的用途，其中所述的糖尿病为II型糖尿病。
全文摘要
本发明涉及苯并二氧六环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的苯并二氧六环类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法，本发明进一步涉及所述苯并二氧六环类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是GPR40激动剂，和在制备治疗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物中的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
文档编号A61K31/357GK103030646SQ20121030098
公开日2013年4月10日 申请日期2012年8月22日 优先权日2011年9月29日
发明者吕贺军, 董庆, 费洪博, 蒋宏健, 宋鹏 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司