专利名称：治疗恶性肿瘤的液体口服制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种以天然植物为主要药用成份，辅以特定药用辅料制成的口服制齐U，及其制备方法。
背景技术：
肿瘤是严重危害人类健康的恶性疾病，我国每年死于肿瘤疾病的患者有100多万人，已成为我国城市人口死亡的首要因素，所以我国从“八五”、“九五”、“十五”、“十一五”都将抗肿瘤药物的研制作为国家重大科技项目来立项。近年来，国内抗肿瘤药物市场规模呈 明显上升趋势，到2010年底，全球抗肿瘤药物市场规模将达600亿元，年增长率逾10%，在我国更是以17%的速度增长。目前，在国内已批准上市的抗肿瘤药物有200多种，在众多抗肿瘤药物中，天然植物类抗肿瘤药所占的比重最大，占据了 27. 0%的份额，在单品排名前10位的抗肿瘤药物中，植物类抗肿瘤药上榜两位，为紫杉醇和多西他赛，分别占据了前两位。美国麻省理工学院怀海德研究所肿瘤生物学家Robert A. Weinberg的研究成果显示肿瘤不是一种单一的疾病，它是由数十种，甚至可以说是上百种疾病组合而成。这与中药多层次、多环节、多靶点治疗肿瘤的理论基础不谋而合，预示了中药、天然植物药在抗肿瘤药物市场的光明前景。因此，研制、生产、销售和改进抗肿瘤中药制剂正当其时。中国专利申请200310101154. I公开了一种以天然植物药为主要药用成分的具有抗肿瘤尤其是恶性肿瘤的药物及其该药的制备方法，是由下述重量配比的原料制成的药剂阿魏20份、九香虫30份、丁香20份、木香20份、大黄40份、姜黄40份、诃子26份、冬虫夏草4份，该发明拥有国家食品药品监督管理局批准文号(国药准字Z20025075)。该发明所述药物为常规制剂，如片剂、胶囊剂等，主要适用于消化道恶性肿瘤(食道癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌)、乳腺肿瘤、宫颈癌、肺癌的治疗，但由于传统剂型的限制，药物的溶出、吸收需要较长时间，血药浓度波动较大，致使产品的疗效不能完全发挥，对于需要迅速缓解症状的患者不能起到快速治疗的效果。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种能够快速、充分发挥药效作用的全配方药物制剂——治疗恶性肿瘤的液体口服制剂。本发明的另一目的在于提供这种液体口服制剂的制备方法。本发明所述的治疗恶性肿瘤的液体口服制剂是由下述重量配比的原辅料制成阿魏20份、九香虫30份、丁香20份、木香20份、大黄40份、姜黄40份、诃子26份、冬虫夏草4份、聚山梨酯80 1.0-2. O份、聚维酮(PVP)K15或K60 5-25份、甜蜜素I. 0-2. 5份。效果更为显著的治疗恶性肿瘤的液体口服制剂是由下述重量配比的原辅料制成阿魏20份、九香虫30份、丁香20份、木香20份、大黄40份、姜黄40份、诃子26份、冬虫夏草4份、聚山梨酯80 1.5份、聚维酮1(15 10份或K60 5份、甜蜜素I. 5份。本发明所述的治疗恶性肿瘤的液体口服制剂的制备方法由下述步骤组成一、取九香虫粉碎成粗粉，加3至6倍重量50-70%的乙醇溶液，静置，过滤，滤液备用；
二、取冬虫夏草粉碎成粗粉，加3至6倍重量70-90%的乙醇溶液，静置，过滤，滤液回收乙醇，备用；药渣加水煎煮,合并煎液滤过,浓缩、备用；
三、取姜黄粉碎成粗粉，加3至6倍重量70-90%的乙醇溶液，静置，渗漏，滤液、药渣备
用；
四、取步骤(三)的药渣以及阿魏、丁香、木香、大黄、诃子置多功能提取浓缩罐，蒸馏提取挥发油，收集蒸馏液，加入聚山梨酯80，溶解，得溶解液，备用；药渣加水煎煮，合并煎液滤过，滤液浓缩至相对密度90°C时为I. 10 I. 20的清膏，与步骤(二) 的水煎液合并，加乙醇使含醇量达60%，静置，过滤；
五、合并(一)、(二)、(三)、(四)步骤的乙醇溶液，回收乙醇，加水至相对密度50 60°C时为1.06的清膏，放冷，加入步骤(四)的溶解液及聚维酮、甜蜜素，加水搅拌使溶解，静置，滤过，滤液加水至1000ml，灌封，灭菌，即得。本发明是基于藏医理论，根据各味药物的性味特点，采用现代制剂学发展新成果研制而成。国药准字Z20025075康力欣胶囊组方是我公司在名族民间医药调研中从香格里拉藏区发掘的藏药古验方，方中阿魏消积，化瘀，散痞，杀虫；九香虫理气止痛，温中助阳；丁香温中降逆，补肾助阳；木香行气止痛，健脾消食；大黄泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经，利湿退黄；姜黄破血行气，通经止痛；冬虫夏草清热化痰，利气宽胸；诃子涩肠止泻，敛肺止咳，降火利咽。诸药合用，共奏清肝养胃，解毒软结，清热抗癌之功效。本发明根据姜黄素溶解性能，采用乙醇浸溃、渗漏的提取方法，保证了姜黄中有效成分的充分利用。组方中聚维酮(PVP)为本发明药物的辅料，是一种新型药用高分子材料，聚维酮是有N-乙烯基-2吡咯烷酮单体催化聚合生成的一大类水溶性聚合物，主要有K15、K30、K60、K90和I类。经过试验，聚维酮K15和聚维酮K60与本发明中药物的相容性较好，能明显提高方中主要药效成分姜黄素在水溶液中的溶解度和溶解速度，使得药物有效性和稳定性大幅度提高。聚维酮与抗肿瘤药物分子的缔合，使得药物充分向癌细胞内渗透，有一定的靶向性，起到延长药效的作用。聚维酮与本发明中药物的共沉淀作用能提高药物的溶解度、溶解速度，对放置时间过长引起沉淀的药剂，可起到分散稳定的作用。在本发明中与聚山梨酯80合用，对姜黄素在水溶液中的增溶、分散效果更佳。聚山梨酯80作为常用表面活性剂，本身具有极佳的增容性能，与聚维酮(PVP)合用，可降低药物分子缔合形成胶束的浓度，溶解性能提高，使得药物分子始终能够均匀、稳定地分布于介质中，极大的提高了药剂的稳定性和有效性。本发明的创新在于将现代新型辅料首次应用于口服液体制剂的应用，在提高药物治疗效果的同时，还提高了难溶性药物的水溶液溶解度，使药物呈均匀的真溶液状态或高度分散状态，防止分子晶体的聚集，提高药物的稳定性，使药物中的活性物质姜黄素保持稳定，防止其氧化和水解，增强药物的抗氧化、抗肿瘤作用。同时本发明所使用的高分子材料能减少药物对机体的刺激，使药物充分向癌细胞内渗透以提高抗肿瘤药物的疗效，其效果优于同类产品。 本发明与本制剂之胶囊剂(国药准字Z20025075 )相比，具有如下优势⑴服用剂量小，⑵吸收快速，(3)质量稳定，(4)携带方便，(5)易于保存，(6)便于服用。本发明所述药物主要用于恶性肿瘤(食道癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌)、乳腺肿瘤、宫颈癌、肺癌的治疗。本发明所述的液体口服制剂主要是口服液和合剂。本发明药效学及相关试验
一、药物有效成分含量及稳定性试验 试药
I、本发明(组方阿魏20份、九香虫30份、丁香20份、木香20份、大黄40份、姜黄40份、冬虫夏草4份、诃子26份、聚山梨酯80 1.5份、聚维酮-1(15 10份、甜蜜素I. O份)，云南名扬药业有限公司提供。2、对照药物——康力欣胶囊拥有国家食品药品监督管理局批准文号(国药准字Z20025075)](组方阿魏10份、九香虫15份、丁香10份、木香10份、大黄20份、姜黄20份、冬虫夏草2份、诃子13份)，云南名扬药业有限公司提供。3、姜黄素，中国药品生物制品检定所提供。4、乙腈，色谱纯。试验仪器
色谱仪岛津高效液相色谱仪LC-2010A 检测器VP UV-VIS检测器 色谱柱shim-pack VP-ODS 150LX 4. 6, 5um 数据处理系统LC solution工作站 色谱条件与系统适用性试验
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-O. 2%磷酸溶液(45 55)为流动相；检测波长为430nm ;流速1. O mL · min-Ι ;进样量10μ L ;理论板数按姜黄素峰计算应不低于3000。实验方法
将本发明口服液及对照药物于室温下放置5、10、15、20、25、30、35、40天，用高效液相分别测定其姜黄素的含量，见下表
权利要求
1.一种治疗恶性肿瘤的液体口服制剂，其特征在于是由下述重量配比的原辅料制成阿魏20份、九香虫30份、丁香20份、木香20份、大黄40份、姜黄40份、诃子26份、冬虫夏草4份、聚山梨酯80 1.0-2.0份、聚维酮1(15或1(60 5-25份、甜蜜素I. 0-2. 5份。
2.如权利要求I所述的治疗恶性肿瘤的液体口服制剂，其特征在于是由下述重量配比的原辅料制成阿魏20份、九香虫30份、丁香20份、木香20份、大黄40份、姜黄40份、诃子26份、冬虫夏草4份、聚山梨酯80 1.5份、聚维酮K15 10份或K60 5份、甜蜜素1.5份。
3.如权利要求I所述的治疗恶性肿瘤的液体口服制剂的制备方法由下述步骤组成 一、取九香虫粉碎成粗粉，加3至6倍重量50-70%的乙醇溶液，静置，过滤，滤液备用； 二、取冬虫夏草粉碎成粗粉，加3至6倍重量70-90%的乙醇溶液，静置，过滤，滤液回收乙醇，备用；药渣加水煎煮,合并煎液滤过,浓缩、备用； 三、取姜黄粉碎成粗粉，加3至6倍重量70-90%的乙醇溶液，静置，渗漏，滤液、药渣备用； 四、取步骤(三)的药渣以及阿魏、丁香、木香、大黄、诃子置多功能提取浓缩罐，蒸馏提取挥发油，收集蒸馏液，加入聚山梨酯80，溶解，得溶解液，备用；药渣加水煎煮，合并煎液滤过，滤液浓缩至相对密度90°C时为I. 10 I. 20的清膏，与步骤(二)的水煎液合并，加乙醇使含醇量达60%，静置，过滤； 五、合并(一)、(二)、(三)、(四)步骤的乙醇溶液，回收乙醇，加水至相对密度50 60°C时为1.06的清膏，放冷，加入步骤(四)的溶解液及聚维酮、甜蜜素，加水搅拌使溶解，静置，滤过，滤液加水至1000ml，灌封，灭菌，即得。
全文摘要
本发明涉及一种以天然植物为主要药用成份，辅以特定药用辅料制成的口服制剂，及其制备方法。本发明所述的治疗恶性肿瘤的液体口服制剂是由下述重量配比的原辅料制成阿魏20份、九香虫30份、丁香20份、木香20份、大黄40份、姜黄40份、诃子26份、冬虫夏草4份、聚山梨酯801.0-2.0份、聚维酮(PVP)K15或K605-25份、甜蜜素1.0-2.5份。本发明的创新在于将现代新型辅料首次应用于口服液体制剂的应用，在提高药物治疗效果的同时，还提高了难溶性药物的水溶液溶解度，使药物呈均匀的真溶液状态或高度分散状态，防止分子晶体的聚集，提高药物的稳定性，使药物中的活性物质姜黄素保持稳定，防止其氧化和水解，增强药物的抗氧化、抗肿瘤作用。
文档编号A61K36/9066GK102836392SQ201210368308
公开日2012年12月26日 申请日期2012年9月28日 优先权日2012年9月28日
发明者温先敏 申请人:云南名扬药业有限公司