使用选择性rtk抑制剂治疗眼部血管发生、视网膜水肿、视网膜缺血和糖尿病视网膜病变...的制作方法

专利名称：使用选择性rtk抑制剂治疗眼部血管发生、视网膜水肿、视网膜缺血和糖尿病视网膜病变 ...的制作方法
使用选择性RTK抑制剂治疗眼部血管发生、视网膜水肿、视网膜缺血和糖尿病视网膜病变的方法本申请是中国专利申请200680013239.6的分案申请，原申请的申请日是2006年2月23日，发明名称是“使用选择性RTK抑制剂治疗眼部血管发生、视网膜水肿、视网膜缺血和糖尿病视网膜病变的方法”。本申请要求2005年2月23日提交的临时申请美国专利申请系列N0.60/655, 676的优先权。
背景技术：
1.发明领域本发明涉及预防和治疗眼部的新血管形成、血管发生、视网膜水肿、糖尿病视网膜病变和与视网膜缺血相关的后遗症。特别是，本发明涉及选择性受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi’ s)治疗这类障碍的用途。2.相关技术的描述渗出性老年性黄斑变性(AMD)和增生性糖尿病性视网膜病(I3DR)在发达国家是导致获得性失明的主要原因，其以病理性后段新血管生成为特征。见于渗出性AMD的后段新血管生成(PSNV)是以病理性脉络膜NV为特征，而PDR则显示为视网膜前NV。包括PSNV的病理性眼部血管发生是从刺激开始发展为形成异常新毛细血管的一连串事件发生的。渗出性的AMD和TOR的促成起因仍是未知的，但是各种促血管生成的生长因子似乎是常见的刺激源。已在病理性眼部血管发生患者中移取的组织与体液中发现例如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子(TOGF)、基本的成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF-2)、胰岛素样生长因子I (IGF-1)、促血管生成素等可溶性生长因子。随着一连串血管生成事件的开始，毛细血管基底膜和细胞外基质发生退化，继而发生毛细管上皮细胞增殖与迁移。内皮的芽融合形成之后形成未闭合腔的管子。新毛细血管由于屏障功能不成熟，通常血管通透性或泄露程度增加，这可能导致组织水肿。可由连续的基底膜及在其他内皮细胞和周皮细胞之间的正常内皮结点的存在，表明已分化成为成熟的毛细管；但是，在病理性条件期间这一分化过程常常受损。尽管PSNV是对获得性失明两个最常见原因应负主要责任的威胁视力的病理学因素，治疗策略很少，且充其量仅是治标的。对渗出性AMD的PSNV已批准的治疗方法包括激光凝固疗法和使用Visudyne 的光动力疗法；两种治疗方法牵涉对受影响血管系统的激光诱导阻塞，并伴有局部的由激光诱导的对视网膜的损伤。对于有roR的患者，部分或全视网膜的激光凝固和外科手术干预，例如玻璃体切割术和视网膜前膜摘除，是当前能够使用的唯一选择。几种 不同的化合物正在进行PSNV药理治疗的临床评价，包括RETAANE (Alcon Research, Ltd.) > LucentlS (Gen entech)、adPEDF (GenVec)、squalamine (Genaera)、CA4P (OxiGENE)、VEGFtrap (Regeneron) > ant1-VEGF 或 VEGFRRNAi (分别属于 Acuity 和 SIRNA),和 LY333531 (Lilly)。Macugeil (Eyetech/Pfizer)，一种玻璃体内注射的抗VEGF适体，最近已被批准用于这类用途。黄斑性水肿是糖尿病患者视力丧失的主要原因，然而视网膜前新血管生成(TOR)是法律意义上的(legal)失明的主要原因。糖尿病以持续的高血糖症为特征，在各种器官的微血管系统产生可逆和不可逆的病理改变。所以，糖尿病视网膜病变(DR)是视网膜微血管病变，它显示出一连串逐渐加重的症状并使视力逐步恶化。已报道的形成糖尿病性视网膜病变的某些主要危险因素包括糖尿病的持续时间、血糖控制的质量和系统性高血压的存在。广义上而言，DR可分为2个主要临床阶段:非增生型糖尿病视网膜病变(NPDR)和增生性糖尿病视网膜病变(TOR)，其中术语“增生性”是指存在如前所述的视网膜前新血管生成(NV)。非增生型糖尿病视网膜病变(NPDR)和继后的黄斑水肿，与由于持续高血糖诱导的视网膜微血管病变导致的视网膜缺血部分相关。NPDR包括一系列临床亚类，包括初始阶段的“初步(background)’DR，此阶段在视网膜内可观察到小的多灶改变(如微动脉瘤、“圆斑”性出血和神经纤维层梗塞)，经过前增生性(preproliferative)DR阶段,立即发展成PNV。NPDR的组织病理学标志是视网膜微动脉瘤、毛细管基底膜加厚、内皮细胞和外皮细胞缺失和导致局部缺血的最终毛细管堵塞。自动物模型和人类经验研究所积累的数据表明，视网膜缺血与促炎性和/或促血管生成性生长因子和细胞因子的局部水平的增加有关，例如前列腺素E2、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、促血管生成素2等。在NPDR或PDR期间均可见到糖尿病性黄斑水肿，然而在NPDR晚期阶段就经常可以观察到水肿，所以它成为向最严重的阶段(TOR)发展的预兆指标。现在，尚未批准药理学疗法用于NPDR和/或黄斑水肿的治疗。当前的标准治疗是激光凝固疗法，它被用来稳定或消除黄斑水肿并阻止病变向PDR发展。激光凝固疗法通过破坏健康组织减轻视网膜缺血并从而减少代谢需要；它也可以调整各种细胞因子和营养因子的表达和产生。与渗出性AMD治疗相似，在糖尿病患者中的激光凝固疗法是一个细胞破坏性方法，被治疗眼睛的视野被不可逆转地损害了。除了糖尿病性黄斑水肿，在各种其它后段疾病中都可以观察到视网膜水肿，如后色素层炎、视网膜分枝静脉闭塞、外科手术诱导的炎症、眼内炎(细菌性和非细菌性)、巩膜炎和巩膜外层炎等。对病理性 的眼部血管发生、视网膜水肿、DR和视网膜缺血的有效的药理学疗法将给患者提供实质性的益处，从而避免损伤性手术或损伤性激光方法。这些疾病的有效治疗将改善患者的生活质量和社会生产力，同样，与给视力损伤者提供援助和卫生保健相关的社会成本可大大降低。发明概述本发明克服了现有技术的这些及其他缺点，为病理性的眼部血管发生、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病和与视网膜缺血相关的后遗症提供了高强度和有效的预防，并诱导后段新生血管形成和/或血管生成消退。一方面，本发明的方法包括通过给需要的患者施用含有治疗有效量的能阻断VEGF受体I (FIt-1)、VEGF受体2 (KDR)、VEGF受体3 (Flt-4)、Tie-2、roGFR、c-KIT、Flt-3和CSF-1R的酪氨酸自磷酸化作用的受体酪氨酸激酶抑制剂的组合物治疗这些障碍。优选地，本发明方法中使用的化合物对这些受体中的每一种显示从0.1nM至250nM范围的IC5tl值。更优选地，该化合物对这些受体中的至少六种呈现从0.1nM至IOOnM范围的IC5tl值。最优选地，该化合物对这些受体中的至少四种将呈现低于IOnM的IC50 值。本文使用的术语“这些受体中的每一种”、“在权利要求η中列举的每种受体”、“这些受体中的至少六种(或四种)”、和“在权利要求η中列举的至少六种(或四种)受体”，描述所指名单中的每种个别的受体的IC5tl值。例如，在上面的段落中，术语“对这些受体中的每一种在0.lnM-250nM范围内”，要求VEGF受体l(FIt-1)有0.1ηΜ_250ηΜ范围内的IC5tl值，要求 VEGF 受体 2 (KDR)有 0.1ηΜ_250ηΜ 范围内的 IC5tl值，VEGF 受体 3 (Flt_4)有 0.1ηΜ_250ηΜ范围内的IC50值，Tie-2有0.1ηΜ-250ηΜ范围内的IC50值，PDGFR有0.1ηΜ_250ηΜ范围内的 IC50 值，c-KIT 有 0.1ηΜ-250ηΜ 范围内的 IC50 值，FIt-1 有 0.1ηΜ_250ηΜ 范围内的 IC50值，CSF-1R有0.1ηΜ-250ηΜ范围内的IC5tl值。同样地，术语“对这些受体中的至少六种在0.1ηΜ-250ηΜ范围内”要求所指名单上的八种受体中的六种受体的IC5tl在0.1nM-1OOnM范围内。本文偶尔使用的术语“同时阻断酪氨酸自磷酸化作用”指的是发明方法中使用的优选化合物的受体结合活性。该术语指的是优选化合物将对多种亚型的酪氨酸激酶受体呈抑制活性。即，它们不是选择作用于一种受体，而是两种或多种酪氨酸激酶受体的高效的拮抗剂。本发明方法中使用的化合物呈现的单一化合物阻断RTK家族的多种受体的受体结合特性是很重要的。酪氨酸自磷酸化作用被阻断的一组优选受体已列举如上。另外优选的结合特性包括:a) Tie-2、PDGFR和VEGF受体2 (KDR) ；b) VEGF受体2 (KDR)、VEGF受体
1(FIt-1)、PDGFR 和 Tie-2 ;c) VEGF 受体 2 (KDR)、VEGF 受体 I (FIt-1)和 Tie_2 ;d) VEGF 受体
2(KDR) ,VEGF 受体 I (FIt-1)和 PDGFR ；e) VEGF 受体 2 (KDR)和 Tie-2 ； f) VEGF 受体 2 (KDR)和 PDGFR ;和 g) VEGF 受体 2 (KDR) ,Tie-2 和 PDGFR。

在一个优选的方面，对上述a) _f)所列的每组受体，每组中的每种受体的IC5tl值从0.1nM至200nM。在另一个优选方面，每组中的每种受体的IC5tl值从0.1nM至ΙΟΟηΜ。在又一个优选方面，列在以上a)至f)的每种受体优选组中的至少一种受体呈现的IC5tl值将低于ΙΟηΜ。在一个优选的实施方案中，在以上a)至f)的每种受体优选组中的两种或更多种受体呈现的IC5tl值将低于ΙΟηΜ。本发明的方法中使用的优选的受体酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于以下化合物:N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异巧恶唑-4-基)苯基]-N' _(3_甲基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' -[2_(三氟甲基)苯基]脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' _ (2_氟_5_甲基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' -[3_(三氟甲基)苯基]脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异喷唑-4-基)苯基]-K _[2_氟_5_(三氟甲基)苯基]脲；N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异％唑-4-基)苯基]-N' _[2_氟_5_(三氟甲基)苯基]脲；N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' _(3_甲基苯基)脲；N-[4_(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' _[3_(三氟甲基)苯基]服；N-[4_(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异K恶唑-4-基)苯基]-N' _(3_氯苯基)脲；N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异W恶唑-4-基)苯基]-N' _(2_氟_5_甲基苯基)服;N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)_1，2_苯并异唑_4_基]苯基} -N'- [2-氟-5- ( 二氟甲基)苯基]脲；N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)_1，2_苯并异喷唑_4_基]苯基}-N'-[3-( 二氟甲基)苯基]脲；N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异％唑-4-基]苯基}-N' _(3_氯苯基)脲；N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异吃唑-4-基]苯基}-K _(3_甲基苯基)服;N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)_1，2_苯并异吃唑-4-基]苯基}-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲；N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异巧恶唑-4-基]苯基}-N' -(3，5-二甲基苯基)脲；N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异吃唑-4-基]苯基}-K _(3_苯氧基苯基)服；

N-{4-[3-氨基-7-(4-吗啉基甲基)-1，2-苯并异吃唑-4-基]苯基}-N' _(3_溴苯基)脲；N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]_1，2_苯并异吃唑_4_基}苯基)-N'-[3-( 二氟甲基)苯基]脲；N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]_1，2_苯并异唑_4_基}苯基)-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲；N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]_1，2_苯并异5恶唑_4_基}苯基)-N'-[2-氟_5_( 二氟甲基)苯基]脲；N-(4-{3-氨基-7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]_1，2_苯并异5恶唑_4_基}苯基)-N'-(3-甲基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' - (3，5_ 二甲基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N'-苯基脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异K恶唑-4-基)苯基]-N' _(4_甲基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异^恶唑-4-基)苯基]-N' _(3_氰基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-K _[4_氟_3_(三氟甲基)苯基]脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异T恶唑-4-基)苯基]-N' _(3_溴苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' _(3_氯苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' _(3_乙基苯基)脲；
N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-[4_(三氟甲基)苯基]脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' _ (3_氟_4_甲基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异K恶唑-4-基)苯基]-N' _(3_氟苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异W恶唑-4-基)苯基]-N' _ (3，5_ 二氟苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异K恶唑-4-基)苯基]-N' _(3_甲氧基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异巧恶唑-4-基)苯基]-N' _(4_甲氧基苯基)脲；N- [4- (3-氨基-1，2-苯并异5恶唑_4_基)苯基]脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' _(3_硝基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异$恶唑-4-基)苯基]-N' _(4_氟苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异巧恶唑-4-基)苯基]-N' _(2_氟苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' _ (3_氯_4_氟苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' - (3_氯_4_甲氧基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' _[4_( 二甲基氨基)苯基]脲； N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异哨唑-4-基)苯基]-N' _[4_(三氟甲氧基)苯基]脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异哨唑-4-基)苯基]-N' _[2_(三氟甲氧基)苯基]脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异％唑-4-基)苯基]-K -[3，5_ 二(三氟甲基)苯基]脲；N-[4-(3-氨基-1，2-苯并异K恶唑-4-基)苯基]-N' _ (3_氯_4_甲基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异巧恶唑-4-基)苯基]-N' _[3，5_二(三氟甲基)苯基]脲；N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异巧恶唑-4-基)苯基]-N' _[4_(三氟甲氧基)苯基]服；N- [4- (3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异K恶唑_4_基)苯基]-N' - (3-氟苯基)脲；N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异吃唑-4-基)苯基]-N' _(3_甲氧基苯基)脲；N-[4_(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异吃唑-4-基)苯基]-N' _(3，5_ 二氟苯基)脲；N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异吃唑-4-基)苯基]-N' _(4_甲基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异巧恶唑-4-基)苯基]-N' _(3_溴苯基)脲；N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异巧恶唑-4-基)苯基]-N' _(3，5_ 二甲基苯基)脲；N-[4_(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' _[4_( 二甲基氣基)苯基]服；N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异.^唑-4-基)苯基]-N' _(3_甲基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异巧恶唑-4-基)苯基]-N' _(3_氯苯基)脲；N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' _(2_氟_5_甲基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异唑-4-基)苯基]-N' _[2_ 氟 _5_(三氟甲基)苯基]脲；N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异K恶唑-4-基)苯基]-N' _[3_(三氟甲基)苯基]脲；N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异吃卩生-4-基)苯基]-N' _(3，5_ 二甲基苯基)脲；N- [4- (3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异5恶唑_4_基)苯基]-N' - (3-乙基苯基)脲；N- [4- (3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异^卩生~4~基)苯基]-N' - (4-甲基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异$唑-4-基)苯基]-N' _[4_(三氟甲氧基)苯基]服；N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异喷唑-4-基)苯基]-N' _(3_氟_4_甲基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异％卩生-4-基)苯基]-N' _(3_甲氧基苯基)脲；N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异^恶唑-4-基)苯基]-N'-苯基脲；N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异T恶唑-4-基)苯基]-N' _[3，5_ 二(三氟甲基)苯基]服；N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异唑-4-基)苯基]-N' _(3_溴苯基)脲；N-[4-(3-氨基-7-甲基-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' _(3_氟苯基)脲；N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异K恶唑-4-基)苯基]-K _[4_氟_3_(三氟甲基)苯基]脲；N-[4-(3-氨基-7-甲氧基-1，2-苯并异嗔、唑-4-基)苯基]-N' _(4_氟_3_甲基苯基)服;N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异唑-4-基)苯基]-K -[3_(三氟甲基)苯基]脲；N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异K恶唑-4-基)苯基]-N' _(3_氯苯基)脲；

N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异巧恶唑-4-基)苯基]-K _[4_氟_3_(三氟甲基)苯基]脲；N -[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异5恶唑-4-基)苯基]-N' -(3-甲基苯基)服;N-[4-(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异巧恶唑-4-基)苯基]_[2_氟_5_(三氟甲基)苯基]服；N-[4_(3-氨基-7-氟-1，2-苯并异吃唑-4-基)苯基]-N' _(2_氟_5_甲基苯基)脲；N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)_1，2_苯并异吃唑-4-基]苯基}-N' -[2-氟-5-( 二氟甲基)苯基]脲；N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异崎唑-4-基]苯基}-N' _[3_(三氟甲基)苯基]脲；N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异吃唑-4-基]苯基}-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲；N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异W恶唑-4-基]苯基}-K _(3_氯苯基)脲；N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异5恶唑-4-基]苯基}-N' _(3_溴苯基)脲；

N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异碑唑-4-基]苯基} -N' - [4-氟-3- ( 二氟甲基)苯基]脲；N-[4-[3-氨基-1H-吲唑-4-基]苯基]-N' _ (2_氟_5_甲基苯基)脲；和N-{4-[3-氨基-7-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异喷、唑_4_基]苯基}_N' -(4-氟-3-甲基苯基)脲。用于本发明的方法的最优选的化合物是N- [4- [3-氨基-1H-吲唑-4-基]苯基]-N' - (2-氟-5-甲基苯基)服。本文描述的方法中使用的其他优选化合物可使用本文所描述的方法进行鉴别，这些操作对于本领域技术人员而言是常规的。RTKi可通过任何能使用的递送方法或途径施用，但局部施用是优选的。可考虑使用的对眼睛的所有局部施用途径包括局部、结膜下、眼周、眼球后、筋膜下(subtenon)、眼内、玻璃体内、眼内(intracameral)、视网膜下、和脉络膜上施用。全身或肠胃外施用是可行的，包括但不限于静脉、皮下和口服递送。最优选的施用方法是溶液或混悬液的玻璃体内或筋膜下注射；生物溶蚀或非生物溶蚀装置(植入)的玻璃体内或筋膜下放置；或通过溶液或混悬液的局部眼内施用。在一个优选的实施方案中，该化合物将通过溶液、混悬液或凝胶的后部近巩膜(posterior juxtascleral)施用。在另一个优选的实施方案中，该化合物将通过可生物溶蚀植入剂玻璃体内施用。在某些优选的方面，可生物溶蚀植入剂将通过2005年8月22日提交的US申请系列N0.60/710046中描述的装置玻璃体内施用。附图简述下列附图为本申请说明书的一部分，并包括在说明书内用于进一步证明本发明的某些方面。参照该图及本文对具体实施方案的详细说明，可以更好地理解本发明。

图1在氧诱导视网膜病变(OIR)的大鼠模型中单次玻璃体内注射选择性RTKi，AL-39324抑制视网膜前新血管形成(NV)，在氧诱导的视网膜病变(OIR)的大鼠模型中单次玻璃体内注射AL-39324抑制视网膜前新血管形成(NV)，其中* = P < 0.05对介质眼，**=P < 0.05 对对照，# * = P < 0.05 对 0.1 % AL-39324 注射眼。图2在氧诱导视网膜病变(OIR)的大鼠模型中灌胃口服选择性RTKi，AL_39324预防视网膜前新血管形成(NV)，小鼠中单次玻璃体内注射后AL-39324抑制激光诱导的脉络膜新血管形成(CNV)，其中* P < 0.05对介质组。图3小鼠单次玻璃体内注射选择性RTKi，AL_39324抑制激光诱导脉络膜新血管形成(CNV)，在氧诱导视网膜病变(OIR)的大鼠模型中灌胃口服AL-39324预防视网膜前新血管形成(NV)，其中* = P < 0.05对介质、未处理对照和3mg/kg/d处理组，林:P = 0.025对10mg/kg/d 处理组。图4小鼠单次玻璃体注射选择性RTKi，AL-39324诱导已有激光诱导脉络膜新血管形成(CNV)的消退，小鼠单次玻璃体注射AL-39324诱导已有激光诱导脉络膜新血管形成(CNV)的消退，其中* P < 0.05对对照和介质组。图5小鼠AL-39324处理组之间的CNV损伤比较。图6小鼠灌胃口服选择性RTKi，AL-39324后抑制激光诱导脉络膜新血管形成(CNV)，在激光诱导的小鼠模型中灌胃口服后AL-39324抑制脉络膜新血管形成(CNV)，其中* P < 0.05 对介质组，#P < 0.05 对 3mg/kg/d AL-39324 组。图7大鼠单次玻璃体内注射选择性RTKi，AL-39324后抑制糖尿病诱导视网膜血管通透性，在激光诱导的小鼠模型中灌胃口服后AL-39324使已有脉络膜新血管形成(CNV)消退，其中* P < 0.05对对照和介质组。图8大鼠单次玻璃体内注射选择性RTKi，AL-39324后抑制VEGF诱导视网膜血管通透性，大鼠单次玻璃体内注射AL-39324后抑制VEGF诱导的视网膜血管通透性，其中* P< 0.001，均值 ±SEM, (η = 6 眼)。

图9STZ大鼠模型 中灌胃口服选择性RTKi，AL-39324后完全预防了糖尿病诱导的视网膜通透性，在STZ大鼠模型中灌胃口服AL-39324后完全预防了糖尿病诱导的视网膜通透性，用酪氨酸激酶抑制剂主要干预2周后视网膜Evans蓝的渗漏，其中* p = 0.0OlD(O)vs N(O), **p = 0.0OlD (5) vs D (O), Kruskal-Waills 单向 ANOYA 等级。优选实施方案详述根据本发明的方法，包含具有与表I所示相似的激酶抑制特性的受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)的组合物，给患有眼部新血管形成、血管发生、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变，和/或视网膜缺血的患者，以预防与这些病症相关的视力损失。更具体地，优选本发明的方法中使用的受体酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体I (FIt-1)、VEGF受体2 (KDR)、￥已6卩受体3$1卜4)、116-2、？06 1 、(3-1(11^1卜3、和CSF-1R的酪氨酸自磷酸化作用。本发明人意外发现具有此独特结合特性的化合物抑制或预防眼部新血管形成、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变、和/或视网膜缺血比通常所知的这种用途的化合物显著地更加强效和有效。更令人惊奇地，本文描述的具有优选结合特性的本发明方法中使用的化合物，引起了新血管形成的消退。表1AL-39324的激酶抑制特性。
权利要求
1.可阻断选自具有0.1nM至彡IOnM的IC5tl的VEGF受体1、具有0.1nM至彡IOnM的IC50 的 VEGF 受体 2、具有 0.1nM 至彡 200nM 的 IC50 的 Tie_2、具有 0.1nM 至彡 IOOnM 的 IC50的I3DGFR中的两种或多种受体的酪氨酸自磷酸化作用的治疗有效量的受体酪氨酸激酶抑制剂的组合物用于制备抑制眼部新血管形成、抑制视网膜水肿、造成新血管形成消退、抑制糖尿病视网膜病变、或抑制与视网膜缺血相关的后遗症的药物的用途。
2.权利要求1的用途，其中受体酪氨酸激酶抑制剂为N-[4-[3-氨基-1H-吲唑-4-基]苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)服。
3.权利要求1的用途，其中所述的组合物通过选自结膜下、眼周、眼球后、筋膜下、眼内、玻璃体内、眼内、视网膜下、后部近巩膜和脉络膜上施用的方法进行施用。
4.权利要求3的用途，其中的组合物通过溶液或混悬液的玻璃体内或筋膜下注射进行施用。
5.权利要求3的用途，其中的组合物通过装置的玻璃体内或筋膜下放置进行施用。
6.权利要求3的用途，其中的组合物通过凝胶的后部近巩膜施用进行施用。
7.权利要求3的用途，其 中的组合物通过生物溶蚀植入剂的玻璃体内施用进行施用。
全文摘要
本发明提供了治疗眼部新血管形成、血管发生、视网膜水肿、糖尿病视网膜病变和/或视网膜缺血的组合物和方法，以预防与这类病症相关的视力损失。更具体地，本发明提供了含有独特结合特性的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的组合物以及它们在治疗眼部障碍中的用途。
文档编号A61K31/416GK103110951SQ201210399339
公开日2013年5月22日 申请日期2006年2月23日 优先权日2005年2月23日
发明者D·P·宾加曼 申请人:爱尔康公司