专利名称：作为crth2受体拮抗剂的吲哚类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及作为CRTH2受体拮抗剂的吲哚类衍生物，其药学上可接受的盐及其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。
背景技术：
CRTH2是G蛋白偶联的化学引诱剂受体，在Th2细胞、嗜酸性粒细胞上表达。在过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎中已观察到Th2-极化。Th2细胞通过产生Th2细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-3来调节过敏性疾病。在过敏性疾病中，这些Th2细胞因子直接或间接诱导了效应细胞，如嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的迁移、激活、触发和延长的存活。PGD2 (前列腺素D2)，CRTH2的配基，在过敏性疾病中，是由肥大细胞和其它重要的效应细胞产生的。在人细胞中，PGD2通过CRTH2诱导了 Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性的迁移和激活。因而，抑制CRTH2和PGD2结合的拮抗剂对治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏皮炎和过敏性结膜炎应该有用。此外,几个系列的实验证据证明了嗜酸性粒细胞在鼻窦炎和Churg-Strauss综合症中的作用。在这些病人的组织里，能够观察到肥大细胞与嗜酸性粒细胞共同定位。这表明肥大细胞产生的PGD2诱导了嗜酸性粒细胞的募集。因而，CRTH2受体拮抗剂对治疗其他的嗜酸性粒细胞相关的疾病，如Churg-Strauss综合症和鼻窦炎也是有用的。由于CRTH2在嗜碱性粒细胞上的高水平表达，CRTH2受体拮抗剂对治疗某些嗜碱性粒细胞相关的疾病，如嗜碱性白血病、慢性风疹和嗜碱性白细胞增多也是有用的。
雷马曲班(Ramatroban)作为血栓烷A2受体拮抗剂上市，具有极强的血小板活化作用，对CRTH2受体的拮抗作用弱，其选择性差，主要不良反应为紫斑、凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间延长、皮下出血。
权利要求
1.式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体:
2.按权利要求1所述化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体: 其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为CRa，Ra为氢原子、氰基、卤素原子、CV6烷基、C3_6环烷基、(V6烷氧基、齒代CV6烷基、Cu烷基胺基、二((V6烷基)胺基、Cu烷基磺酰胺基、CV6烷基胺基甲酰基、甲酰胺基、C1^6烷基酰胺基或二(Cu烷基)胺基甲酰基； 当Λ=.=为 N-时，1 - C =，当A=为 C =时，B=为 N-；Z为CV3烷基，可任选被I或2个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子或Cu烷基；Y为-C (R2aR2b) -，R2a和R2b分别独立地为氰基或卤素原子，或者R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成乙稀基、C3_6杂环烧基或C3_6环烧基，所述乙稀基、C3_6杂环烧基和C3_6环烷基任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子或CV4烷基，所述C3_6杂环烷基或C3_6环烷基还可被氧代；R1 为-C (O) OH ； R2为苯基，所述苯基可任选被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子、CV4烧基、C^4烧氧基或C3_6环烧基； R3为氢原子、氰基、卤素原子或CV6烧基。
3.按权利要求2所述化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体: 其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为CR% Ra为氢原子、氰基、卤素原子、三氟甲基、C1^4烷基、C1^4烷基胺基、二((V4烷基)胺基、C1^4烷基磺酰胺基、甲酰胺基或Cu烷基酰胺基；当A=为N-时,B=为C =,当A=为C =时,B=为N-； Z 为-CH2-； Y为-C (R2aR2b) _，R2a和R2b分别独立地为卤素原子，或者R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成乙烯基或C3_6环烷基，所述乙烯基和C3_6环烷基可任选被I或2个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子或CV4烷基，所述C3_6环烷基还可被氧代；R1 为-C (O) OH ； R2为苯基，所述苯基可任选被I或2个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子、CV4烧基或Cu烧氧基； R3为氢原子或CV4烧基。
4.按权利要求3所述化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体: 其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为CH ；A ~ 为 N-, [Jm 为 C =; Z 为-CH2-； Y为-C (R2aR2b) _，R2a和R2b分别独立地为卤素原子，或者R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成乙烯基或C3_6环烷基，所述乙烯基和C3_6环烷基可任选被I或2个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子或CV4烷基，所述C3_6环烷基还可被氧代；R1 为-C (O) OH ； R2为苯基，所述苯基可任 选被I或2个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子、CV4烧基或Cu烧氧基； R3为氢原子或CV4烧基。
5.按权利要求4所述化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体: 其中，X1、X2、X3和X4分别独立地为CH ； A=为 N-, B=.=为 C =； Z 为-CH2-； Y为-C (R2aR2b) _，R2a和R2b分别独立地为卤素原子，或者R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成乙烯基或C3_6环烷基，所述C3_6环烷基可被氧代；R1 为-C (O) OH ； R2为苯基，所述苯基可任选被I或2个独立地选自以下的取代基取代:卤素原子； R3为氢原子或CV4烧基。
6.按权利要求5所述化合物，其药学上可接受的盐及其立体异构体:
7.有权利要求1~6任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
8.权利要求7所述的药物制剂，为口服制剂、注射剂、吸入剂、鼻用制剂、经皮吸收制剂、直肠给药制剂、软膏剂或凝胶剂。
9.权利要求1~6任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用，与CRTH2活性相关的疾病选自哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性结膜炎、Churg-Strauss综合症、鼻窦炎、嗜碱性白血病、慢性风疹、嗜碱性白细胞增多、牛皮癣、湿疹、炎症性的肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、关节炎或慢性阻塞性肺病。
10.物组合物，其特征在于包含权利要求1-6任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自TNF-α抑制剂、C0X-1/C0X-2抑制剂、C0X-2抑制剂、糖皮质激素、白介素的灭活抗体、趋化因子受体调节剂、组胺Hl受体拮抗剂/抗组胺剂、白三烯D4受体拮抗剂、白三烯拮抗剂、LTD4拮抗剂、VLA-4拮抗剂、皮质类固醇、皮质类固醇类似物、β 2-激动剂、茶碱、白三烯生物合成抑制剂、环氧酶-2抑制剂、磷酸二酯酶IV型抑制剂、阿片类镇痛药、抗凝血剂、β -阻断剂、β -肾上腺素能激动剂、血管紧张素转化酶抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示作为CRTH2受体拮抗剂的吲哚类衍生物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其中X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、Z、Y、A、B如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防与CRTH2活性相关的疾病的药物中的应用。
文档编号A61P19/02GK103086943SQ20121043157
公开日2013年5月8日 申请日期2012年11月2日 优先权日2011年11月4日
发明者张艳, 张敏 申请人:山东亨利医药科技有限责任公司