2-芳基硒唑化合物及其药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类2-芳基硒唑化合物及其药物组合物，其为式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐。这类2-芳基硒唑化合物具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性。这类化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备预防或治疗高尿酸症、痛风、糖尿病肾病、炎性疾病、神经性系统疾病的药物方面。。
【专利说明】2-芳基砸唑化合物及其药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类2-芳基硒唑化合物及其应用，具体属于药物化学领域。本发明还涉及这类化合物的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们的医疗用途，特别是作为黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗痛风和高尿酸血症的用途。
【背景技术】
[0002]痛风症(gout)是由于体内嘌呤代谢紊乱导致尿酸生成过多，尿酸钠盐在体内沉积所致的疾病。痛风是继糖尿病之后的第二大代谢疾病，这种疾病已被联合国列为21世纪二十大顽症之一。国内外流行病学研究表明，随着人类生活水平的提高及人类平均寿命的延长，高尿酸血症及痛风性疾病的发病率呈升高趋势。有报道指出，在1990-1999十年间，美国痛风性关节炎发病率从0.29%增至0.52%(Arthur L.Weaver.Epidemiologyof gout[J].Cleveland Clinic Journal of Medicine 2008,75 (Suppl 5):S9_S12);在2007-2008年进行的国家健康调查中，830万美国人报告说他们的医生已经告诉他们患有痛风；英国和德国在2000-2005年间的发病率为1.4%(L.Annemans, E Spaepen, M Gaskin, etal.Gout in the UKand Germany:prevalence, comorbidities，and management in generalpractice 2000-2005 [J].Ann Rheum Dis, 2008, 67:960-966) ? 2010 年国内进行的一项针对3978名40-74岁城市人口的流行病学研究显示:25%的被调查人口患高尿酸血症(Raquel Villegas, Yong bing Xiang, Qiu yin Cai,et al.Prevalence and Determinantsof Hyperuricemia in Middle-Aged, UrbanChinese Men[J].Metabolic Syndrome andRelated Disorders, 2010,8(3): 263-270)，并且内陆地区发病率低于沿海，不发达地区低于发达地区(Hairong Nan, Qing Qiao, Yanhu Dong, et al.The prevalence ofhyperuricemia in apopulation of the coastal city of Qingdao, China[J].TheJournalof Rheumatology, 2006，33 (7): 1346-1350.)。据2004年中国疾病与健康调查中心分析报告表明，目前我国高尿酸血症患者人数达1.2亿，其中痛风患者超过7500万人，而且正以每年0.97%年增长率增加，严重危害人们的生命和健康！
`[0003]痛风的发病是由于体内尿酸水平不断升高，引起高尿酸血症。随着尿酸水平过饱和，尿酸钠盐出现结晶化，并沉积在关节和软组织等部位。当体内尿酸水平发生快速变化、局部创伤引起微小晶体释放或尿酸盐晶体蛋白包衣发生改变时，引起痛风的炎性反应，继而诱发痛风。尿酸为体内核酸(包括食物中的核酸)中嘌呤的代谢终产物。其含量与体内核酸的分解代谢速度、肾的排泄功能有关。当尿酸的生成增多或排泄减少，均可使尿酸蓄积而出现高尿酸血症。一般认为37°C时血清中尿酸含量男性>420ymol/L(70mg/L)，女性>360 μ mol/L (60mg/L)时为高尿酸血症。
[0004]痛风还可以导致诸多并发症。据统计，90%的痛风患者将引发阳萎、肾炎、结石等，也会导致慢性肾病和心脏病等并发症；50%的患者易产生关节的严重变形而致残；30%的患者易引起尿毒症、肾衰竭等疾病而导致死亡(Grobner ff, Walter-Sack 1.Treatmentofhyperuricemia and gout[J].Med Monatsschr Pharm.2005，28 (5): 159-164)。痛风还与高血压、代谢综合征、高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗和等多种病症相关(Terkeltaub RA.Clinicalpractice.Gout[J].N Engl J Med.2003;349:1647-1655)(Schlesinger N, Schumacher HR Jr.Gout: can management be improved?[J].Curr OpinRheumato1.2001;13:240-244)。
[0005]目前治疗痛风的药物主要有抗炎药，促进尿酸排泄药以及抑制尿酸生成药物。
[0006]一些抗炎药物如秋水仙碱，非留体抗炎药(NSAIDS)，促肾上腺皮质激素(ACTH)，糖皮质激素等主要用于治疗急性痛风性关节炎，可以缓解病人暂时的疼痛。其中秋水仙碱常伴有腹泻、呕吐、腹痛性痉挛等常见的不良反应；非留体类抗炎药可以短期内缓解疼痛，但是大部分的非留体类抗炎药都伴有严重的胃肠道反应。促肾上腺皮质激素和糖皮质激素能抑制非感染性炎症，减轻充血水肿，抑制炎症细胞移动，降低自身免疫水平，用于治疗严重的急性痛风患者并伴有全身症状的患者，但是这类药物有很强烈的反弹作用。
[0007]要更好地解决痛风症就要从根本上降低体内尿酸的水平。降低体内的尿酸水平主要是通过促进尿酸的排泄和减少尿酸的生成两种途径来解决。目前促进体内的尿酸的排泄药物主要有:丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆等。该类药能抑制肾小管对尿酸的重吸收，作用于肾近曲小管的尿酸盐转运体，从而抑制尿酸的重吸收，增加其排泄，从而降低体内的尿酸浓度。丙磺舒由美国Merck公司研制，其主要副作用表现有皮疹、严重的胃肠道刺激和药热等。1976年上市由法国Snaof1-Synthelabo公司研制的苯溴马隆(痛风利仙)以及1959年上市的由美国Navatris公司研制的苯磺唑酮，它们的作用原理与丙磺舒相同。研究发现，这类药物的主要副作用是患者用药时必须碱化尿液，而且不能用于肾功能不全的病人。并且据研究报道，苯溴马隆有很大的肝脏毒性，已从大部分欧洲市场撤出(JansenTL, Reinders MK, van Roon EN, et al.Benzbromarone with drawn from the Europeanmarket:another case of〃absence of evidence is evidence of absence"?[J].Clin ExpRheumatol, 2004, 22(5):651)。
[0008]另外一类治疗痛风的药物为抑制尿酸生成药。研究表明此类药物主要是通过抑制嘌呤代谢过程中所需要的黄 嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,X0)的活性从而抑制嘌呤向尿酸的转化，从根本上减少尿酸的生成，从而起到治疗痛风的作用。上世纪六十年代上市的别嘌呤醇是次黄嘌呤的类似物，是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂。主要用于肾功能不全的病人，虽然已经使用了半个世纪，但是病人常伴有发热、过敏性皮疹、腹痛、腹泻、白细胞及血小板减少，甚至有肝功能损害等副作用。研究发现别嘌呤醇的代谢产物奥西嘌呤也具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性，但是同时也发现别嘌呤醇的毒副作用也是由于其代谢产物如奥西嘌呤所致。
[0009]非布索坦(Febuxostat)是新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风。日本帝人公司(Teijin)于2004年初在日本申请上市，欧盟于2008年5月份批准其上市，美国FDA于2009年2月批准上市。非布索坦能够抑制黄嘌呤氧化酶的氧化态和还原态。相比之下，别嘌呤醇抑制氧化态黄嘌呤氧化酶的能力很弱。非布索坦主要通过肝脏代谢，而别嘌呤醇的代谢和排泄主要通过肾脏，可以较好地避免别嘌呤醇因肾脏代谢和排泄引起的不良反应(TakanoY，Hase-Aoki K, Horiuchi H etal.Selectivityof febuxostat, a novel non-purine inhibitor of xanthine oxidase/xanthine dehydrogenase[J].LifeSc1.2005;76:1835-1847) (Becker MA, schumacherHR Jr, Wortman RL.Febuxostatcompared with allopurinol in patients withhyper-uricemia and gout [J].N Engl J Med.2005，353:2450-2461)。III 期临床试验报告:治疗组与对照组相比，在治疗结束后血浆尿酸水平低于60mg/L。别嘌呤醇敏感的患者能够很好地适应非布索坦。8(Tl20mg/天的非布索坦的剂量较之300mg/天的别嘌呤醇能够更有效的降低血楽 尿酸盐水平(Pohar S，Murphy G.Febuxostat for prevention of goutattacks[J].1ssues Emerg Health Technol.2006;87:1-4)。
[0010]目前为止，以黄嘌呤氧化酶作为靶点的黄嘌呤氧化酶抑制剂几乎都是杂环化合物，而且绝大多数都为氮杂环芳香化合物，例如报道有苯基吡唑衍生物(W09818765，JP10310578)、2-苯基噻唑衍生物(W09631211，JP2002105067)、3_苯基异噻唑衍生物(JP6211815)、C稠合的嘧啶衍生物(W02005121153)，2-苯基噻吩衍生物(W02006022375)、2-苯基吡啶衍生物(W02006022374)、芳基三唑类化合物(Nakazawa T, Miyata K, OmuraK,et al.Metabolic profile of FYX-051 (4-(5-pyridin-4-yl-lH-[l, 2, 4]triazol-3-yl)pyridine-2-carbonitrile)in the rat, dog, monkey, and human:1dentification ofN-glucuronides andN-glucosides[J].Drug Metab Dispos,2006，34(11):1880-1886)、三芳基甲酸衍生物(W02007043457)等。由于此类药物可以从根本上减少尿酸的生成，起到治疗痛风的作用，因此人们很重视这类药物的开发。随着对黄嘌呤氧化酶靶点研究的深入，以及计算机等方面的不断开发，人们将黄嘌呤氧化酶的晶体结构完全解析，对药物的作用机理有了进一步的明确，为研究此类药物奠定了必要的基础。
[0011]在过去的几十年里黄嘌呤氧化酶抑制剂开发进度缓慢，这与高尿酸血症人群和痛风患者比例小等原因有关。但近年来高尿酸血症和痛风发病率有增高趋势,引起了研究者对抗痛风药研究的重视；同时，随着黄嘌呤氧化还原酶研究的深入，人们发现抑制黄嘌呤氧化还原酶的活性除可治疗高尿酸血症外，对缺血/再灌注损伤、尤其是心衰也有一定疗效，说明高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有巨大开发潜力和应用价值。就痛风这一顽疾而言，以黄嘌呤氧化酶为作用靶点的新药设计已经得到广泛重视，多种高活性化合物已经进入临床试验，但仍面临毒副作用较大等诸多问题，有待更深入的研究。
【发明内容】
`[0012]本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一类2-芳基硒唑化合物。
[0013]本发明的另一目的是提供一种上述2-芳基硒唑化合物在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂，或者在制备预防或治疗高尿酸症、痛风、糖尿病肾病、炎性疾病、神经性系统疾病等药物方面的用途。
[0014]本发明的目的可以通过以下措施达到:
[0015]式(I)所示的2-芳基硒唑化合物或其药学上可接受的盐:
[0016]
[0017]其中，
[0018]X选自H、D、卤素、Cm烷基、取代烷基、Cm烷氧基或取代烷氧基；[0019]Y 选自-COORa 或-CONHRa ；
[0020]R1选自卤素、-NO2、-CN、C1^3烷基、CV3取代烷基、C1^3烷氧基或Q_3取代烷氧基；
[0021]R2选自H、D、卤素、C1^3烷基、CV3取代烷基、C1^3烷氧基或CV3取代烷氧基；
[0022]R3 选自 C1^8 烷基、CV8 取代烷基、-(CH2) n-0-Rb、- (CH2) n_S_Rb、-C (O) Rb、-COORb、-S (O)NHRb、-S (O)2NHR\-(CH2)n-NRcRd, -S (O) CHRcRd、-S (O)2CHRcRd' -(CH2)nC(O)NRcRd、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、杂芳基或取代杂芳基；
[0023]η 为 0-2 ;
[0024]Ra选自H、CV6烷基或Cu取代烷基；
[0025]Rb选自H、C1^8烷基、C1^8取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、杂芳基或取代杂芳基；
[0026]Rc和Rd各自独立地选自H、C1^8烷基、CV8取代烷基、C1^8烷氧基、C^8取代烷氧基、酰基或取代酰基；或者Rci和Rd环化以形成环烷基、取代环烷基、杂环基或取代杂环基；
[0027]基团中的取代基选自 D、-OH、-COOH、-CN、-NH2、-NO2、酸基、酸胺基、卤素、C^4烷基、C^4卤代烷基、C^4氣代烷基、C^4烷氧基、C^4烧硫基、C^4烧氣基、C^4卤代烷氧基、C3-S环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的一种或几种。
[0028]在一种优选方案中，本发明的2-芳基硒唑化合物可进一步为具有式(II)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，
[0029]
【权利要求】
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X为_CH3、-CH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OH,-OCH3、-CF3、-OCHF2 或-OCF3。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Ra为H、C1^3烷基或Cu取代烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1选自卤素、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-OCHF2 或-OCF3。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2选自H或D。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中该化合物为式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
8.根据权利要求4、5、6或7所述的化合物，其中 R3 选自 C卜6 烷基、C卜6 取代烷基、-0Rb、-SRb、-C(0)Rb、-NRcRd、-S(O)CHRcRd、-S (0) 2CHRcRd, -C(O) NHRcRd、苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、萘基、取代萘基、喧琳基、取代喧琳基、苯氧基、取代苯氧基、苯硫基、取代苯硫基、批淀硫基、取代批淀硫基、N-乙基吡咯基、取代N-乙基吡咯基、N-乙基哌啶基、取代N-乙基哌啶基、吗啉基、取代吗啉基、N-乙基吗啉基、取代N-乙基吗啉基、哌嗪基、取代哌嗪基、四氢噻吩并吡啶基、取代四氢噻吩并吡啶基、噻唑基、取代噻唑基、噻吩基、取代噻吩基、苯乙酮基、取代苯乙酮基、苯甲砜基、取代苯甲砜基、四氮唑基或取代五甲基四氮唑； Rb为Ci_8烷基、C1^8取代烷基、苯基或取代苯基I或Rd各自独立地选自H、C1^8烷基、(V8取代烷基、酰基或取代酰基； 所述取代基选自D、-OH、-NH2、-CN、酰基、卤素、CV4烷基、C^4卤代烷基、C1^4氘代烷基、C^4烷氧基、Cu 1?代烷氧基、C^4烧硫基、Cu烧M基、苯基或C3_8环烷基中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中
R3 选自 CV4 烷基、C^4 取代烷基、-ORb、-SRb、-C (O) Rb、-NRcRd,-S (O) 2CHRcR\-C (O) NHRcRd,苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、萘基、取代萘基、喹啉基、取代喹啉基、苯硫基、取代苯硫基、苯氧基、取代苯氧基、批淀硫基、吗琳基、喊嚷基、取代喊嚷基或四氣_吩并批淀基； Rb为Ci_8烷基、C1^8取代烷基、苯基或取代苯基I或Rd各自独立地选自H、C1^8烷基、(V8取代烷基、酰基或取代酰基；
所述取代基选自 D、-OH、-NH2、-CN、-NHCH3、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CHDCH2D、-CF3、-OCH3> -OCF3、-OCHF2、-OCH2CH3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-SCH2 (CH3)2、苯基或 C3_8 环烷基的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中选自下列化合物或其药学上可接受的盐: 2-(3-氰基-4-乙氧基苯基)- 4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-异丙氧基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(3-甲基-丁氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(环己基甲氧基)苯基]-4_甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(苯甲氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(环丙基甲氧基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-3’，4’ - 二甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-3’ -氟_4’ -甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-3’，4’，5’ -三甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-4’ -甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-3’ -甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-3’ -三氟甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-4’ -氯代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-3’，4’ -二氟代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-2’，3，，4，，5，，6，-五氘代联苯_4_基)_4_甲基-硒唑-5-甲酸，2-(2-氰基-2’ -甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-2’，4’ - 二甲氧基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(1-萘基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(4-吡啶基)-苯-4-基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-(3-吡啶基)-苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[2_氰基-4’ -(1,2-氘代乙基)-联苯-4-基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(2-氰基-6-氘代联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-异丙基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-异丁基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(4-氯苯硫基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(3-三氟甲基苯硫基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(2-吡啶硫基)_苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-苯甲硫基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-异丙基砜·-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-吗啉基-4-基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2- {3-氰基-4- (6，7- 二氢-4氢-噻吩并[3，2_c]吡啶基)-苯基} _4_甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氰基-4-二甲胺基-苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-氯-4-异丁氧基苯基)-4_甲基-硒唑-5-甲酸， 2-(3-三氟甲基-4-异丁氧基苯基)-4_甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-氰基-4-(异丙硫甲基)_苯基]-4_甲基-硒唑-5-甲酸， 2-[3-溴-4-(苯胺甲酰基)-苯基]-4-甲基-硒唑-5-甲酸。 2-(2-氰基-4'-三氟甲基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸 2-(2-氰基-3'-三氟甲基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸 2-(2-氰基-2'-三氟甲基联苯-4-基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸 2- (3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-羟甲基-硒唑-5-甲酸 2-(3-溴-4-异丁氧基苯基)-4_甲基-硒唑-5-甲酸 2-(3-氰基-4-异丙基硫基苯基)-4-甲基-硒唑-5-甲酸-(2-N-乙酰)乙酯。
11.一种药物组合物，包含如权利要求1中任一所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
12.权利要求1中所述化合物或其药学上可接受的盐在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂药物方面的应用。
13.权利要求1中所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗高尿酸症、痛风、糖尿病肾病、炎性疾病、神经性系统疾病的药物方面的用途。
【文档编号】A61P29/00GK103848798SQ201210504310
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年11月30日 优先权日:2012年11月30日
【发明者】史东方, 傅长金, 吴捷, 刘俊 申请人:镇江新元素医药科技有限公司