专利名称：包含血管紧张素II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的控释复合组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含血管紧张素II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药用联合组合物以及制备所述联合组合物的方法，所述组合物基于异型生物质的时间疗法来设计， 其中给药联合组合物的每种成分以具有不同的起效时间，以使所述联合组合物的每种成分可具有特定的释放速率。
根据本发明的缓释联合组合物对于治疗具有或不具有例如糖尿病、其他心血管疾病、肾功能异常、代谢综合征如胰岛素抵抗的并发症的高血压有效。
具体地，本发明涉及药物递送系统，其基于异型生物质的时间疗法来设计，其中所述组合产品的每种成分以特定释放时间在机体内溶解，并且当其在机体内吸收时能显示最理想的效应。
本发明是世界上首次开发出的实用延时缓释联合制剂技术，其基于下列三种平台技术
I)异型生物质通过酶进行药物代谢的理论的应用；
2)时间疗法疾病情况中的生物节律理论的应用；以及
3)药物递送系统(DDS):在不同时间溶出和吸收的特殊理论的应用。
背景技术：
_9] 组合产品的必要性
高血压通常与冠脉疾病共存，且两者均被认为是心脏病形成的主要风险因素。这些风险因素的集合可能源于共同的机理。被高血压和高脂血症加重的动脉硬化是当两种症状共存时恶化的病症。当血压升高时，动脉硬化恶化，且当动脉硬化恶化时，血压升高使得动脉硬化恶化。而且，这些病症被认为是形成心血管疾病的严重风险因素。例如，高胆固醇血症和高脂血症与动脉粥样硬化的早期形成有关，其特征在于脂质沉积在动脉(包括冠状动脉、颈动脉和外周动脉)内部均匀地沉积。并且，该不规则的脂质沉积因此是冠脉心脏损伤和心血管疾病的特征，其严重性和患病率也受到糖尿病存在、人的性别、吸烟和作为高血压副作用存在的左心室肥大的影响[见Wilson等人，Am. J. Cardiol.，vol. 59 (14) (1987)，p. 91G-94G]。因此，已熟知患者接受联合治疗以治疗这样的病症会是有益的，且联合治疗已成为推荐的治疗策略。
已经熟知，应用和给药HMG-CoA还原酶抑制剂与血管紧张素II受体阻断剂的制剂对于治疗心血管疾病和肾疾病是有益的。然而，没有用于这两种药物的联合组合物的组合药物产品，而且，还未提出过考虑包括吸收、分布和代谢的药理学机理的延时缓释的联合组合物。
活性药物成分信肩、
血管紧张素II受体阻断剂的典型药剂氯沙坦，以及HMG-CoA还原酶抑制剂的典型药剂辛伐他汀在联合治疗中最常用。本发明的组合物中所含成分的联合应用是合理的，且每种成分的药理学效应都非常理想，如下文表I所示。
表I
权利要求
1.延时缓释联合药物组合物，其包含由血管紧张素II受体阻断剂作为活性成分的延时缓释部分和由HMG-C0A还原酶抑制剂作为活性成分的速释部分。
2.权利要求I的联合药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻断剂选自氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦及它们的药学可接受的盐。
3.权利要求2的联合药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻断剂为氯沙坦或其药学可接受的盐。
4.权利要求3的联合药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻断剂为氯沙坦钾。
5.权利要求I的联合药物组合物，其中所述血管紧张素II受体阻断剂以5-1200mg的量包含在所述组合物中。
6.权利要求I的联合药物组合物，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为选自辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀及它们的药学可接受的盐中的一种或者两种或更多种的混合物。
7.权利要求6的联合药物组合物，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为选自辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀及它们的药学可接受的盐中的一种或者两种或更多种的混合物。
8.权利要求7的联合药物组合物，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀。
9.权利要求I的联合药物组合物，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂以5-160mg的量包含在所述组合物中。
10.权利要求I的联合药物组合物，其中所述延时缓释部分包含选自肠溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物和亲水性聚合物的控释材料。
11.权利要求10的联合药物组合物，其中基于100重量份所述血管紧张素II受体阻断齐U，所述控释材料以10-500重量份的量被包含。
12.权利要求10的联合药物组合物，其中所述肠溶性聚合物为选自聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、紫胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、优拉剂L和优拉剂S中的一种或者两种或更多种的混合物。
13.权利要求10的联合药物组合物，其中所述水不溶性聚合物为选自聚乙酸乙烯酯、作为聚甲基丙烯酸酯共聚物的聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物和聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)共聚物、乙基纤维素和乙酸纤维素中的一种或者两种或更多种的混合物。
14.权利要求10的联合药物组合物，其中所述疏水性化合物为选自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、蜡和无机材料中的一种或者两种或更多种的混合物。
15.权利要求14的联合药物组合物，其中所述疏水性化合物为选自以下的一种或者两种或更多种的混合物棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、鲸蜡醇十六酸酯、单油酸甘油酯和硬脂酸作为脂肪酸或脂肪酸酯；十六醇十八醇混合物、鲸蜡醇和硬脂醇作为脂肪酸醇；巴西棕榈蜡、蜂蜡和微晶蜡作为蜡；以及滑石、沉淀碳酸钙、磷酸氢钙、氧化锌、氧化钛、高岭土、膨润土、蒙脱石和硅酸镁铝作为无机材料。
16.权利要求10的联合药物组合物，其中所述亲水性聚合物为选自糖类、纤维素衍生物、树胶、蛋白质、聚乙烯基衍生物、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯衍生物和羧基乙烯基聚合物中的一种或者两种或更多种的混合物。
17.权利要求16的联合药物组合物，其中所述亲水性聚合物为选自以下的一种或者两种或更多种的混合物糊精、聚糊精、葡聚糖、果胶和果胶衍生物、藻酸盐、多聚半乳糖醛酸、木聚糖、阿拉伯木聚糖、阿拉伯半乳聚糖、淀粉、羟丙基淀粉、直链淀粉和支链淀粉作为糖类；羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和羟乙基甲基纤维素作为纤维素衍生物；瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、金合欢树胶、阿拉伯树胶、胞外多糖胶和黄原胶作为树胶；明胶、酪蛋白和玉米醇溶蛋白作为蛋白质；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯作为聚乙烯基衍生物；聚(甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)共聚物和聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)共聚物作为聚甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙二醇和聚氧化乙烯作为聚乙烯衍生物；以及卡波姆作为羧基乙烯基聚合物。
18.权利要求I的联合药物组合物，其为以两相基质存在的单片剂形式，其中所述延时缓释部分作为不连续相存在，以使所述血管紧张素II受体阻断剂缓慢释放，而所述速释部分作为连续相存在，以使所述HMG-CoA还原酶抑制剂迅速释放。
19.权利要求I的联合药物组合物，其中所述延时缓释部分和所述速释部分构成多层结构。
20.权利要求I的联合药物组合物，其为具有双层结构的单片剂形式，所述双层结构由包含所述延时缓释部分的内芯和包含所述速释部分并包覆所述内芯的外表面的外层组成。
21.权利要求I的联合药物组合物，其为包含由所述延时缓释部分组成的颗粒和由所述速释部分组成的颗粒的胶囊剂的形式。
22.权利要求I的联合药物组合物，其为未包衣片剂或包衣片剂的形式。
23.权利要求22的联合药物组合物，其为包含包衣层的包衣片剂，所述包衣层由包衣衣料、包衣助剂或它们的混合物组成。
24.权利要求23的联合药物组合物，其中所述包衣层包含选自纤维素衍生物、糖类衍生物、聚乙烯基衍生物、蜡、脂肪、明胶、聚乙二醇、乙基纤维素、氧化钛和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或者两种或更多种的混合物。
25.权利要求23的联合药物组合物，其中所述包衣层的量占所述包衣片剂的总重量的O.5-15wt%0
26.权利要求1-25中任一项的控释联合药物组合物及其产品，其作为抗高血压药和抗高血脂药，每天在下午5点至晚间10点之间给药一次。
全文摘要
本发明涉及包含血管紧张素II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的控释复合组合物。本文公开的是包含血管紧张素II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的延时缓释联合药物组合物及其制备方法。所述组合物基于时间疗法进行设计，其中给药活性成分以具有不同的起效时间，以使所述组合物中的各种活性成分在机体内的释放可被延时推迟至特定速率。并且，所述组合物对于治疗高血压和预防患有代谢综合征(其表现为糖尿病、肥胖症、高脂血症、冠脉疾病等)的患者中的并发症非常有效。更具体地，所述组合物是这样的药物递送系统其被设计成控制每种药物以特定速率释放，且当其在体内吸收时，它能显示最理想的效应。
文档编号A61K9/28GK102973942SQ20121050579
公开日2013年3月20日 申请日期2007年10月30日 优先权日2006年10月30日
发明者金圣旭, 田圣树, 曺英观, 具滋星, 孙载云 申请人:韩诺生物制约株式会社