专利名称：一种两亲性肝素基嵌段聚合物及其制备方法与应用的制作方法
一种两亲性肝素基嵌段聚合物及其制备方法与应用技术领域
本发明属于功能高分子材料领域，特别涉及一种两亲性肝素基嵌段聚合物及其制备方法与应用。
背景技术：
两亲性嵌段聚合物能够通过自组装方式形成胶束、囊泡等聚集体，在生物医学、化学催化等领域有广阔的应用前景，近年来成为功能高分子材料领域的研究热点。天然多糖来源丰富、可再生，且具有优良的生物相容性、可生物降解性和易化学修饰等特性，将其作为亲水性链段用于医用两亲性嵌段聚合物的设计制备，目前已引起国内外研究者的极大兴趣和广泛关注。
肝素是一种具有重要生物活性的水溶性天然多糖，它不仅具有突出的抗凝血作用，还可与一些生长因子产生较强的特异性作用。研究发现，肝素可通过抑制肿瘤血管形成和细胞扩散而具有良好的抗癌功效。若能以肝素为亲水性链段设计制备出两亲性嵌段聚合物，则可望使其自组装胶束或囊泡具有独特的生物活性，进而在抗癌药物传递以及抗癌药物与生长因子共传递等方面获得重要应用。但迄今为止，国内外尚未见有关两亲性肝素基嵌段聚合物的研究报道。发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种两亲性肝素基嵌段聚合物。该两亲性肝素基嵌段聚合物为两亲性肝素/聚(Νε -苄氧羰基-L-赖氨酸)嵌段聚合物(Hep-b-PZLL)，具有在水溶液中自组装形成纳米胶束的能力，含有的肝素基使得该类嵌段聚合物及其自组装纳米胶束具有独特的生物活性。
本发明的另一目的在于提供所述的两亲性肝素基嵌段聚合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述的两亲性肝素基嵌段聚合物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现一种两亲性肝素基嵌段聚合物，其分子结构式如下
权利要求
1.一种两亲性肝素基嵌段聚合物，其特征在于其分子结构式如下
2.权利要求I所述的两亲性肝素基嵌段聚合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤 (1)a -块基聚(Ne-节氧擬基-L-赖氨酸)的制备気气保护下将Ne-节氧擬基-L-赖氨酸与三聚光气按质量比2. 80 10. 40 :1. 20 3. 60加入四氢呋喃中，50 60°C反应0.5 Ih后于30 35°C除去四氢呋喃，得到油状物；往得到的油状物中加入乙酸乙酯，摇匀，得到乙酸乙酯混合液；用冷的5被％碳酸氢钠水溶液洗涤乙酸乙酯混合液，分层，取有机层用无水硫酸镁干燥过夜后过滤，30 35°C蒸干滤液，得到Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐；将物质的量的比为I :50 100的炔丙胺、Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐加入无水N，N-二甲基甲酰胺中，每毫升无水N，N-二甲基甲酰胺含有0. 00037 0. 0011克炔丙胺，氩气保护下室温反应3天，得到反应液；在搅拌下将反应液按体积比I :20 30加入甲醇中，过滤后取沉淀，用甲醇洗涤干净后干燥，得到a -炔基聚(Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸)； (2)端叠氮基肝素钠制备于55 65°C将肝素钠和叠氮丙胺溶解于pH为5.6的醋酸盐缓冲溶液中，加入催化剂氰基硼氢化钠，搅拌反应7 8天后透析纯化；取透析液，调节透析液的PH值至1，真空冷冻干燥，得到端叠氮基肝素；每毫升醋酸盐缓冲溶液中含有0. 10 0.30g肝素钠，叠氮丙胺与肝素钠的物质的量的比为50 100:1，每毫升醋酸盐缓冲溶液中含有氰基硼氢化钠0. 40 0. 80mg ； (3)两亲性肝素基嵌段聚合物的制备将步骤(I)制备的a-炔基聚(Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸)与步骤(2)制备的端叠氮基肝素溶解于二甲基亚砜中，并通入氩气，待反应物完全溶解时加入11. 5 5. 7mg五水硫酸铜,继续通气5min后再加入9. 2 4. 6mg抗坏血酸钠，50 60°C油浴反应2 3天后透析纯化，取透析液，真空冷冻干燥，得到两亲性肝素基嵌段聚合物；每毫升二甲亚砜中含有0. 0339 0. 0685g a -炔基聚(NE-苄氧羰基-L-赖氨酸)，每毫升二甲亚砜中含有0. 080 0. 040g端叠氮基肝素，端叠氮基肝素与a -炔基聚(Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸)的物质的量的比为1.25 :1。
3.根据权利要求2所述的两亲性肝素基嵌段聚合物的制备方法，其特征在于步骤(I)中所述的Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸与四氢呋喃的质量体积比为0. 028 0. 208g/mL。
4.根据权利要求2所述的两亲性肝素基嵌段聚合物的制备方法，其特征在于步骤(I)中所述的无水硫酸镁与Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸的质量比为2. 80 10. 40 10. 00 15.00。
5.根据权利要求2所述的两亲性肝素基嵌段聚合物的制备方法，其特征在于步骤(I)中所述的乙酸乙酯的体积为四氢呋喃的体积的I 3倍，所述的5wt%碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯的体积比为8 12 10 15。
6.根据权利要求2所述的两亲性肝素基嵌段聚合物的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的干燥为于30 40°C真空干燥；所述的端炔基聚(Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸)的数均分子量优选为8461 29097g/mol。
7.根据权利要求2所述的两亲性肝素基嵌段聚合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的搅拌反应7 8天中，每天补加0. 10 0. 20mg氰基硼氢化钠，所述的端叠氮基肝素的数均分子量为17100 19400g/mol。
8.根据权利要求2所述的两亲性肝素基嵌段聚合物的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的透析纯化采用以下方法进行先用PH值3. 5的透析液进行透析，再用分子量截留50kDa的透析袋进行纯化。
9.权利要求1所述的两亲性肝素基嵌段聚合物的应用，其特征在于所述的两亲性肝素基嵌段聚合物作为药物载体在医药领域中进行应用。
10.根据权利要求9所述的两亲性肝素基嵌段聚合物的应用，其特征在于所述的两亲性肝素基嵌段聚合物以聚合物纳米胶束的形式进行应用。
全文摘要
本发明公开了一种两亲性肝素基嵌段聚合物及其制备方法与应用。本发明以肝素作为原料，通过点击化学反应途径将端叠氮基肝素与α-炔基聚(Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸)按物质的量的比为1.25∶1制备两亲性嵌段聚合物。肝素是一种具有优良生物相容性、可生物降解性且具有重要生物活性的水溶性天然多糖，以肝素为原料制备得到的两亲性嵌段聚合物及其自组装纳米胶束具有抗凝血、抗肿瘤等生物活性，可作为药物载体在医药领域中进行应用。本发明的制备条件温和，高效实用；制备得到的两亲性嵌段聚合物，具有在水溶液中形成纳米胶束的能力，可用作性能优良、功能独特的新型药物控释载体。
文档编号A61K47/36GK102977378SQ20121056797
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月24日 优先权日2012年12月24日
发明者杨惠康, 张黎明 申请人:中山大学