溶血磷脂酸受体拮抗剂的制作方法
【专利摘要】提供了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物及药物，以及使用此类化合物来治疗、预防或诊断与一种或多种溶血磷脂酸受体相关的疾病、病症或病状的方法。
【专利说明】溶血磷脂酸受体拮抗剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2011年8月15日申请的美国申请第61/523, 776号、2011年12月14 日申请的美国申请第61/570, 739号、2012年3月20日申请的美国申请第61/613, 395号及 2012年7月20日申请的美国申请第61/674, 214号的优先权，所有申请均整体并入本文作 为参考。 发明领域
[0003] 提供了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物及药物，以 及使用此类化合物来治疗、预防或诊断与一种或多种溶血磷脂酸受体相关的疾病、病症或 病状的方法。
[0004] 发明背景
[0005] 溶血磷脂是影响基本细胞功能的膜衍生生物活性脂质介体。这些细胞功能包括， 但不限于，增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭及形态发生（morphogensis)。这些细胞功能影 响包括但不限于神经发生（neurogensis)、血管生成、伤口愈合、纤维化、免疫性及癌发生的 生物过程。
[0006] 溶血磷脂酸（LPA)是已被证明通过一组特定G蛋白偶联受体（GPCR)以自分泌及 旁分泌方式起作用的溶血磷脂。结合于其同源GPCRaPApLPAyLPAyLPApLP、及LPA 6)的 LPA活化细胞内信号转导通路以产生多种生物反应。LPA受体的拮抗剂可用于治疗LPA起 作用的疾病、病症或病状。
[0007] 发明概述
[0008] 在第一方面，提供了式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，
[0009]
[0010]其中：
【权利要求】
1.式（I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中： A为乙炔或选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环或8-11元双环烃基的环系 统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个 或多个选自烷基、齒素、氰基或氧代的取代基取代； B为乙炔或选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环或8-11元双环烃基的环系 统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个 或多个选自烷基、齒素、氰基或氧代的取代基取代； 或当
或其任选取代的变体时，B任选地不存在；
为选自5-7元杂环、5-7元环经基、8-11元双环杂环及8-11元双环经基 的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统可为任选取代 的，且 L4为
或者，A
其中
选自：
或其 任选取代的变体； L1选自键、-0-连接部分、-NH-连接部分、-C (0)-连接部分、-CH2-连接部分、-CH20-连接 部分、-〇CH2-连接部分、-C = C-连接部分、-CH=CH-连接部分、=C(R15)-连接部分或-C(R15) = 连接部分； L2选自键、-0-连接部分、-NH-连接部分、-C (0)-连接部分、-CH2-连接部分、-CH20-连 接部分、-〇CH2-连接部分、-C = C-连接部分或-CH=CH-连接部分； L3为不存在、为
=C (R15)-连接部分或-C (R15)=连接部分； W 为 C(R6)2、NR6 或 0 ; X 为
或 S(0)p; 各Y独立地选自CR6或N ; Y1 为 C(R6)2、NR6 或 0 ; Y3 为 C(R6)2、NR6、0 或 S ; 各Y4独立地为不存在、为CR9、C (R9) 2、N或NH，条件为仅一个Y4可不存在； L5选自键、-CH2〇-连接部分、-〇CH2-连接部分、-CH=CH-连接部分或4-7元杂环； D选自
或羧酸电子等排体； R2及R3各自独立地选自H、烷基、芳基或杂芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一 起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；或R2选自H、烷基、芳基或杂芳基，且R3接 合于L 5与A的连接点的α位原子以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；或R3选自 Η、烷基、芳基或杂芳基，且R2接合于L5与Α的连接点的α位原子以形成任选取代的环烷基 或任选取代的杂环； 各R4及R5独立地选自Η及烷基；或R4及R5与其所连接的原子接合在一起以形成任选 取代的环烷基或任选取代的杂环； 各R6独立地选自Η、烷基、卤素、芳基或C3_6环烷基； 各R1CI独立地选自H、烧基、齒素、芳基、C3_6环烧基或氛基； 各R9独立地选自H、烷基或卤素或两个R9与其所连接的原子接合在一起以形成任选取 代的碳环或任选取代的杂环； 各R7及R8独立地为Η或(V6烷基，或R7及R 8与其所连接的一个或多个原子接合在一 起以形成螺环杂环、螺环碳环、稠合杂环或稠合碳环； 各R15独立地选自H、烷基、卤素或氰基； m独立地为0-3的整数； η为0-3的整数； Ρ为1-2的整数； q为1-6的整数；且 - ----*<表不单键或双键； 条件为所述式（I)化合物中满足以下条件中的至少一个： (1)若A及B各自独立地选自苯基、环己基、吲哚基、5元杂芳基、6元杂芳基、及其经卤 素或甲基取代的变体； 若
若L3不存在； 若L5为键； 若D为-C00R6且m为0或1 ;且 若R2与R3均为H，或R2为Η且R3为烷基，或R 2及R3与其所连接的原子接合在一起以 形成任选取代的环烷基； 则
不为
其中R9选自Η、烷基或卤素； (2) 若Α与Β均为苯基； 若L1为-CH2〇-连接部分、-〇CH2-连接部分或-C = C-连接部分； 若
为
若L1不存在； 若L2为键；且 若D为-COOH且m为1 ; 贝1J
不为
若A与B均为苯基； 若
1为
若I^L2及L2均为键； 若L1不存在； 若D为-COOH且m为1 ; 2 若R3及R2为Η或烷基； 3 若R2与R1均为H，或R2为Η且R1为烷基，或R2及R1与其所连接的原子接合在一起以 形成任选取代的环烷基； 若
为
则L4不为酰胺键、氨基甲酸酯键、脲键、甲基脲键、-ch2s (=0) ch2-键或-ch2c (=0) CH2-键； (4) 若A与B均为苯基； 若
为
若I^L2及L5均为键； 若L3不存在； 若D为-C00H且m为1 ; 若η为1 ; 若一个R9为氯；且 若R4与R5均为Η ; 若
为
则L4不为-NH-S02-键；及 (5) 若A为
若B为苯基； 若
为
若η为1 ; 若一个R9为氯； 若R4为甲基；且 若R5为氢； 若
为
则 L4 不为-NHC(0)0-; 且条件为所述式（I)化合物不能具有选自以下的结构：
其中RaSH或乙基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自：
其中各*为A与L1或L3的连接点，且其中A中的所述环是未取 代的或经一个或多个选自烷基、卤素、氰基或氧代的取代基取代； B选自：
其中各*为B与L1或L3的连接点，且其中B中的所述环是未 取代的或经一个或多个选自烷基、齒素、氰基或氧代的取代基取代； 或当
为
或其任选取代的变体时，B任选地不存在； G与其所连接的原子一起形成选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环、8-11 元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是 未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代；
选自：
或其任选取代的变体；及 Y2 为-CH=、=CH-或 N。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：所述式（I)化合物 也由式（la)表示：
A选自：
其中A中的所述环是未取代的或经一个或 Μ 多个选自焼基、齒素或氧代的取代基取代； Β选自：
其中B中的所述环是未取代的或经一 或 个或多个选自烧基、齒素或氧代的取代基取代； C选自任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的噻唑及任选取代的异噻唑； L2选自键、-CH2〇-连接部分、-〇CH2-连接部分、-CH=CH-连接部分或-NH-连接部分；及 L1选自键、-CH2〇-连接部分、-〇CH2-连接部分、-CH=CH-连接部分、-NH-连接部分、 =C (R15)-连接部分或-C (R15)=连接部分。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G选自：
其中各R4独立地选自Η或烷基。
5. 如权利要求2-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m=l，且其中R2 为氢且R3选自任选取代的苯基、咪唑、吡啶、噻唑及噁唑。
6. 如权利要求2-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m=l，且其中 R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的氮杂环丁烷、任选取代的氧杂环丁 烷、任选取代的β-内酰胺、任选取代的四氢吡喃、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、 任选取代的环戊基或任选取代的环己基。
7. 如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原 子接合在一起以形成环丙基。
8. 如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原 子接合在一起以形成1-任选取代的氮杂环丁烷，且其中所述取代基选自烷基、芳基、苄基、 酯、磺酰基及酰胺基。
9. 如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原 子接合在一起以形成环丁基。
10. 如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原 子接合在一起以形成环戊基。
11. 如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原 子接合在一起以形成环己基。
12. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Α为苯基，Β 为苯基，L1为键，且L3选自：
13. 如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L3为
14. 如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L5为键且其中R3选自：
其中*为R3与A的连接点。
15. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基且 其中B选自：
16.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为苯基且 其中A选自：
17. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基且 B为
或其中B为苯基且A为
18. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基且 B为
或其中B为苯基且A为
19. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基且 B为 或其中B为苯基且A为
? (
20. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Α为苯基且 B为
或其中B为苯基且A为
21. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基且 B为
或其中B为苯基且A为
22. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为苯基且 B为
或其中B为苯基且A为
23. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A
为苯基且B为 或其中B为苯基且A为 或
或
24. 如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其选自表1的化合物及其药学上可接受的 盐。
25. 如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其选自表2的化合物及其药学上可接受的 盐。
26. 如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其选自表3的化合物及其药学上可接受的 盐。
27. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中： 所述式（I)化合物也由式（lb)表示：
各R2及R3独立地选自Η、烷基及芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成 任选取代的环烷基或任选取代的杂环； 各R4独立地选自Η及烷基； L2 为键、-0-、-C (0)-或 _CH2_ ; 各R11及R12独立地选自烷基、卤素或氰基； s为0-4的整数；及 t为0-4的整数。
28. 如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的原 子接合在一起以形成任选取代的氮杂环丁烷、任选取代的氧杂环丁烷、任选取代的β -内 酰胺、任选取代的四氢吡喃、任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基或 任选取代的环己基。
29. 如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的 原子接合在一起以形成任选取代的环丙基。
30. 如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的 原子接合在一起以形成任选取代的环丁基。
31. 如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的 原子接合在一起以形成任选取代的环戊基。
32. 如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的 原子接合在一起以形成任选取代的环己基。
33. 如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的 原子接合在一起以形成任选取代的氧杂环丁烷。
34. 如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的 原子接合在一起以形成任选取代的四氢吡喃。
35. 如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3均为Η。
36. 如权利要求27-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为(V3 烧基。
37. 如权利要求27-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个 R9为卤素或烧基。
38. 如权利要求27-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所有R9均 为氢。
39. 如权利要求27-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个 R11为卤素、烧基或氰基。
40. 如权利要求27-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个 R12为卤素、烧基或氰基。
41. 如权利要求27-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中s及t为 0〇
42. 如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
其中Z选自NR1(I、S或0。
43. 如权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
选自
44. 如权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
选自
及
45. 如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
其中Z选自NR1(l、0或S。
46. 如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
选自
47. 如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为任选取代的
其中Z选自0及S。
48. 如权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
选自
或
49. 如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为任选取代的
其中Z选自0及S。
50. 如权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为
51. 如权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为
或
52. 如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
选自任选取代的
53. 如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为
且其中R1CI为（V3烷基或C 3_6环烷基。
54. 如权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为
且其中R1(l为氢或(V3烷基。
55. 如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为任选取代的
其中Z为0或S。
56. 如权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为任选取 代的
57. 如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
58. 如权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
或任选取代的
且 其中C中的所述苯基部分任选地经一个或多个烷基或卤素基团取代。
59. 如权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为
且其中C中的所述苯基部分任选地经一个或多 个烧基或齒素基团取代。
60. 如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
61. 如权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
或任选取代的
62. 如权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
选自任选取代的
任选取代的1
或 任选取代的
63. 如权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环C中的所述任选的取 代基为Q_3烷基或Ci_ 3卤代烷基。
64. 如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
65. 如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为 Λ
为
66. 如权利要求65所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为
其中Y3为0或S。
67. 如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
68. 如权利要求67所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
或任选取代
69. 如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
70. 如权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
71. 如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
选自任选取代的：
72. 如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
73. 如权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：其中：
选自任选取代的： 或
74. 如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
为任选取代的
75. 如权利要求74所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
选自任选
取代的： 或
76. 如权利要求1-75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢。
77. 如权利要求1-75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为Ci_3烷 基。
78. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表4的化合物及其 药学上可接受的盐。
79. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表5的化合物及其 药学上可接受的盐。
80. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表6的化合物及其 药学上可接受的盐。
81. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中： 所述式（I)化合物也由式（Ic)表示：
各R2及R3独立地选自H、烷基及芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成 任选取代的环烷基或任选取代的杂环；及
选自任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的异噻唑及任选取 代的噻唑。
82. 如权利要求81所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接的 原子接合在一起以形成环丙基。
83. 如权利要求81所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3中的至少一个 为Q_3烷基。
84. 如权利要求81所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2与R3均为H。
85. 如权利要求81-84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为1、2或 3,且R4及R 5各自独立地选自Η及(V3烷基。
86. 如权利要求81-85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为1且R4 与R5均为Η。
87. 如权利要求81-84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为1且R4 及R5与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基。
88. 如权利要求81-84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η=0。
89. 如权利要求81-88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所有Υ4均 为 CR9。
90. 如权利要求81-88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个 Y4 为 N。
91. 如权利要求81-90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个 R9为卤素。
92. 如权利要求81-90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所有R9均 为氢。
93. 如权利要求1、2和81-92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式 (Ic)也由式（Im)表示：
94. 如权利要求1、2和81-93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中介于 两个Y4原子之间的至少一个
为双键。
95. 如权利要求81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
96. 如权利要求95所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各Y为CH。
97. 如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4 为-nh-so2-键。
98. 如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4 为
99. 如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4 为
100. 如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4 为
101. 如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4 为
102. 如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4 为
103. 如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各 R6独立地选自Η或烷基。
104. 如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q 为1或2,且在L4的定义中，R2及R3各自独立地选自Η或(V 3烷基。
105. 如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4 为-nh-so2-nh-键。
106. 如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4 为-nh-c(=o)-so2-键。
107. 如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4 为-NH- (CH2) 2_0_ 键。
108. 如权利要求1、2和81-94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4 为-nh-ch2-c (=0)-0-键。
109. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表7的化合物及 其药学上可接受的盐。
110. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中： 所述式⑴化合物由式（Id)或（Ie)表示：
L1、L2及L5各自独立地选自键、-CH2〇-连接部分、-〇CH 2-连接部分及-CH=CH-连接部 分；及 R4选自Η及烷基。
111. 如权利要求110所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Α选自
其中A中的各环是未取代的或经一个或多个选自 或 烧基、齒素或氧代的取代基取代。
112. 如权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自：
未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
各自是 或
113. 如权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
未取代的或经一个或多个选自烷基、齒素或氧代的取代基取代。
114. 如权利要求111所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
115. 如权利要求110所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B选自
其中B中的各环是未取代的或经一个或多个选自 Λ *<Α? 焼基、齒素或氧代的取代基取代。
116. 如权利要求115所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Β选自：
各自是未 或
取代的或经一个或多个选自烧基、卤素或氧代的取代基取代。
117. 如权利要求115所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为
未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
118. 如权利要求115所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为
未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代。
119. 如权利要求110-118中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自 Η及(^_3烧基。
120. 如权利要求110-119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一 个R9为（V3烧基或卤素。
121. 如权利要求110-120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D 为-C(=0)0H。
122. 如权利要求110-121中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2与R3 均为氢。
123. 如权利要求110-121中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3 与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基。
124. 如权利要求110-123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
选自任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的噻唑、任选取代的异噻 唑、任选取代的
或任选取代的
1 如权利要求124所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
选自 且其中各环C是未取代 或
的或经一个或多个选自Ci_3烷基、c3_6环烷基、卤素或氰基的取代基取代。
126. 如权利要求124所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
选自
其中各环C是未取代的或经一 个或多个选自Ci_3烧基、C3_6环烧基、齒素或氛基的取代基取代。
127. 如权利要求124所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为
且其中R1CI选自氢*、Ch烧基、C 3_6环烧基或氛基。
128. 如权利要求110-127中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各环C 是未取代的或经一个或多个选自Cm烷基、C3_6环烷基、卤素或氰基的取代基取代。
129. 如权利要求110-128中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1与L2 均为键。
130. 如权利要求110-128中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1及L2 中的一个为键且另一个独立地选自键、-CH2〇-连接部分、-〇CH2-连接部分及-CH=CH-连接 部分。
131. 如权利要求130所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1及L2中的一个为 键且另一个为-CH 2〇-连接部分。
132. 如权利要求130所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1及L2中的一个为 键且另一个为-och 2-连接部分。
133. 如权利要求130所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1及L2中的一个为 键且另一个为-CH=CH-连接部分。
134. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表8的化合物及 其药学上可接受的盐。
135. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表11的化合物及 其药学上可接受的盐。
136. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表12的化合物及 其药学上可接受的盐。
137. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表13的化合物及 其药学上可接受的盐。
138. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表14的化合物及 其药学上可接受的盐。
139. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表15的化合物及 其药学上可接受的盐。
140. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表16的化合物及 其药学上可接受的盐。
141. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表17的化合物及 其药学上可接受的盐。
142. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表18的化合物及 其药学上可接受的盐。
143. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表19的化合物及 其药学上可接受的盐。
144. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中： 所述式⑴化合物由式（If)表示：
其中各R2及R3独立地选自H、烷基及芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以 形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；L5选自键或4-7元杂环；且其中C选自任选取 代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的噻唑及任选取代的异噻唑。
145. 如权利要求144所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。
146. 如权利要求144所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。
147. 如权利要求144-146中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L5选自 任选取代的吡咯烷或任选取代的哌啶。
148. 如权利要求144-146中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L5为 键。
149. 如权利要求144-148中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为 键。
150. 如权利要求147所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L5为
或
151. 如权利要求144-150中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中D为
152. 如权利要求144-150中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m=l，R2 及R3与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基，且D为
153. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中： 所述式⑴化合物为由式（Ig)表示的（R)-异构体：
154. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中： 所述式⑴化合物为由式（Ih)表示的（S)-异构体：
155. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中： 所述式（I)化合物也由式（Π )表示：
156. 如权利要求155所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为键且C为任选取 代的
123456 如权利要求155或156所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其 所连接的原子接合在一起以形成环丙基。 2 如权利要求155-157中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢 或烧基。 3 如权利要求155-158中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6及R9 为氢。 4 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表9的化合物及 其药学上可接受的盐。 5 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表10的化合物及 6 其药学上可接受的盐。
162. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中： 所述式（I)化合物也由式（Ij)表示：
其中：A选自
及
B选自
及
其中各*为L1或L3的连接点；及 其中L1及L3独立地为=C(R15)-连接部分或-C(R15) =连接部分。
163. 如权利要求162所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
且B为
164. 如权利要求162或163所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中C为任选取代 的异噁唑。 1 如权利要求164所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
为
166. 如权利要求162-165中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3 与其所连接的原子接合在一起以形成环丙基。
167. 如权利要求162-166中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢 或烷基。
168. 如权利要求162-167中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式（Ij) 选自：
Μ
169. 如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在所述式 (I)化合物中至少满足以下条件： 若A及B各自独立地选自苯基、环己基、吲哚基、5元杂芳基、6元杂芳基及其经卤素或 甲基取代的变体；
若 为 或 若L3不存在； 若L5为键； 若D为-C00R6且m为0或1 ;且 若R2及R3均为H，或R2为Η且R3为烷基，或R 2及R3与其所连接的原子接合在一起以 形成任选取代的环烷基； 贝1J
不为
170. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自如本说明书中所 述的化合物 5-8、14-21、23、24、26、27、29、31-34、37-42、44-46、51-53、56、60-94、96-255 及 274以及其药学上可接受的盐。
171. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中： 所述式（I)化合物也由式（Ik)表示：
其中：A选自：
B选自：
及
选自：
或其任选取代的变体； 或者，
选自：
或其任选取代的变体； L1及L2各自独立地选自键、-0-连接部分、-C (0)-连接部分、-CH2-连接部分、-CH20-连 接部分、-〇CH2-连接部分、-C = C-连接部分或-CH=CH-连接部分； L3为不存在、为
或
D选自
或羧酸电子等排体； L5选自键、-CH2〇-连接部分、-〇CH2-连接部分或-CH=CH-连接部分； 各R6及R1(l独立地选自Η或烷基； R9选自Η、烷基或卤素； Υ2 为-CH=、=CH-或 Ν ;且 条件为所述式（Ik)化合物中满足以下条件中的至少一个： (1)若A及B各自独立地选自苯基、环己基、吲哚基、5元杂芳基、6元杂芳基、及其经氟、 三氟甲基或甲氧基取代的变体；
若 为 * 若L3不存在； 若L5为键；且 若D为-COOH且m为1 ; 贝1J
不为
(2) 若A与B均为苯基； 若L1为-CH2〇-连接部分、-〇CH2-连接部分或-C = C-连接部分； 若
为
若L3不存在； 若L5为键；且 若D为-COOH且m为1 ; 贝1J
不为
(3) 若A与B均为苯基； 若
为
若I^L2及L5均为键； 若L3不存在；且 若D为-COOH且m为1 ; 则L4不为酰胺键、氨基甲酸酯键、脲键、甲基脲键、-CH2S (=0) CH2-键或-CH2C (=0) CH2-键；及 (4) 若A与B均为苯基； 若
为
若I^L2及L5均为键； 若L3不存在； 若D为-C00H且m为1 ; 若η为1 ; 若R9为氯；且 若R4与R5均为Η ; 则L4不为-NH-S02-键。
172. 如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式（I) 化合物中满足以下条件中的至少一个： (1) 若I^L2及L5均为键； 若L3不存在；且 若D为-COOH且m为1 ; 则L4不为酰胺键、氨基甲酸酯键、脲键、甲基脲键、-CH2S(=0)CH2-键、或-ch 2c(=o) CH2-键；及 (2) 若A与B均为苯基； 若I^L2及L5均为键； 若L3不存在； 若D为-COOH且m为1 ; 若η为1 ; 若一个R9为氯；且 若R4与R5均为Η ; 则L4不为-NH-S02-键。
173. 式（II)化合物或其药学上可接受的盐： 其中：
A为乙炔或选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环或8-11元双环烃基的环系 统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个 或多个选自烷基、齒素、氰基或氧代的取代基取代； B为乙炔或选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环或8-11元双环烃基的环系 统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是未取代的或经一个 或多个选自烷基、齒素、氰基或氧代的取代基取代； L1选自键、-0-连接部分、-NH-连接部分、-C (0)-连接部分、-CH2-连接部分、-CH20-连接 部分、-〇CH2-连接部分、-C = C-连接部分、-CH=CH-连接部分、=C(R15)-连接部分或-C(R15) = 连接部分； L3为不存在、为
=C (R15)-连接部分或-c (R15)=连接部分； L4为
或
W 为 C(R6)2、NR6 或 Ο ; 各X独立地为
或s(o)p; 各Y独立地选自CR6或N ; 各Y1独立地为C (R6) 2、NR6或0 ; 各Y4独立地为CR9或N，其中一个Y4可不存在； L5选自键、-CH2〇-连接部分、-〇CH2-连接部分、-CH=CH-连接部分或4-7元杂环； D选自
或羧酸电子等排体； R2及R3各自独立地选自H、烷基、芳基或杂芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在 一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；或R2选自H、烷基或芳基且R3接合于L 5 与A的连接点的α位原子以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环；或R3选自H、烷基 及芳基且R2接合于L5与A的连接点的α位原子以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂 环； 各R4及R5独立地选自Η及烷基；或R4及R5与其所连接的原子接合在一起以形成任选 取代的环烷基或任选取代的杂环； 各R6独立地选自Η、烧基、齒素、芳基或环烧基； 各R7及R8独立地为Η或(V6烷基，或R7及R 8与其所连接的一个或多个原子接合在一 起以形成螺环杂环、螺环碳环、稠合杂环或稠合碳环； 各R9独立地选自H、烷基或卤素或两个R9与其所连接的原子接合在一起以形成任选取 代的碳环或任选取代的杂环； 各R15独立地选自烷基、卤素或氰基； 各R13及R14独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基； 或R13及R14与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环； m独立地为0-3的整数； η为0-3的整数； Ρ为1-2的整数； q为1-6的整数；及 __，證__表^ 不单 。
174.如权利要求173所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 A选自：
其中各*为A与L1或L3的连接点，且其中A中的所述环是未取代 的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代； B选自：
其中各*为B与L1或L3的连接点，且其中B 或 中的所述环是未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代； G与其所连接的原子一起形成选自4-7元杂环、4-7元环烃基、8-11元双环杂环、8-11 元双环烃基的环系统，其中所述环系统为非芳族、芳族或部分芳族的，且其中所述环系统是 未取代的或经一个或多个选自烷基、卤素或氧代的取代基取代； Y2 为-CH=、=CH-或 N ;及 Y3 为 C(R6)2、NR6、0 或 S。
175.如权利要求173或174所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中： 所述式（II)化合物也由式（Ila)表示：
A选自：
其中A中的所述环是未取代的或经一个或 和 多个选自烷基、齒素、氰基或氧代的取代基取代； B选自：
其中B中的所述环是未取代的或经一 和 个或多个选自烷基、齒素、氰基或氧代的取代基取代； L5选自键、-CH2〇-连接部分、-〇CH2-连接部分、-CH=CH-连接部分、4-7元杂环或-NH-连 接部分；及 L1选自键、-CH2〇-连接部分、-〇CH2-连接部分、-CH=CH-连接部分、-NH-连接部分、 =C (R15)-连接部分或-C (R15)=连接部分。
176. 如权利要求173-175中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1， 且其中R2为氢且R 3为氢。
177. 如权利要求173-175中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1， 且其中R2及R 3与其所连接的原子接合在一起以形成任选取代的氮杂环丁烷、任选取代的氧 杂环丁烷、任选取代的β-内酰胺、任选取代的四氢吡喃、任选取代的环丙基、任选取代的 环丁基、任选取代的环戊基或任选取代的环己基。
178. 如权利要求177所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接 的原子接合在一起以形成环丙基。
179. 如权利要求173-178中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Α为
且其中B为
或
180. 如权利要求173-179中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1。
181. 如权利要求173-179中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为2。
182. 如权利要求173-179中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为3。
183. 如权利要求173-183中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L4为
184. 如权利要求183所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为NR6, L4的X为
且Y1为0。
185. 如权利要求173-184中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为1， 且其中R4及R 5中的一个为氢。
186. 如权利要求173或174所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中： 所述式（II)化合物也由式（lib)表示：
B为 Λ 各R2及R3独立地选自Η、烷基及芳基；或R2及R3与其所连接的原子接合在一起以形成 任选取代的环烷基或任选取代的杂环；及 各R4及R6独立地选自Η及烷基。
187. 如权利要求186所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2与R3均为氢。
188. 如权利要求186所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2及R3与其所连接 的原子接合在一起以形成任选取代的环丙基。
189. 如权利要求173-188中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13与 R14均为氢。
190. 如权利要求173-179和183-188中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中q为1，R13为氢，且R 14选自烷基、任选取代的苯基或任选取代的苄基。
191. 如权利要求173-190中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为 氢。
192. 如权利要求173-190中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为烷 基。
193. 如权利要求173-192中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为 氢。
194. 如权利要求173-192中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为烷 基。
195. 如权利要求173-194中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所有R9 均为氢。
196. 如权利要求173或174所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中： 所述式（II)化合物为由式（lie)表示的（R)-异构体：
197. 如权利要求173或174所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中： 所述式（II)化合物为由式（lid)表示的（S)-异构体：
198. 如权利要求173或174所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自表21的化合 物及其药学上可接受的盐。
199. 药物组合物，其包含有效量的权利要求1-198中任一项所述的化合物或其药学上 可接受的盐，及药学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或其组合。
200. 治疗、预防、逆转、中断或减缓选自纤维化、癌症或呼吸道病症的疾病或病状的进 程的方法，包括向有需要的个体给予有效量的权利要求1-198中任一项所述的化合物、其 药学上可接受的盐，或权利要求199所述的药物组合物。
201. 如权利要求200所述的方法，其中所述疾病或病状为纤维化。
202. 如权利要求200或201所述的方法，其中所述纤维化选自肺纤维化、皮肤纤维化、 肾纤维化或肝纤维化。
203. 如权利要求200-202中任一项所述的方法，其中所述纤维化为特发性肺纤维化。
204. 如权利要求200所述的方法，其中所述呼吸道病症选自哮喘、COPD或鼻炎。
205. 调节细胞中的LPA受体活性的方法，包括使所述细胞与有效量的权利要求1-198 中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐，或权利要求199所述的药物组合物接触。
206. 如权利要求205所述的方法，其中所述LPA受体为LPA1。
207. 有效量的权利要求1-198中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐，或权利 要求199所述的药物组合物在制备用于治疗、预防、逆转、中断或减缓选自纤维化、癌症或 呼吸道病症的疾病或病状的进程的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/381GK104066729SQ201280048474
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2012年8月14日 优先权日:2011年8月15日
【发明者】布莱德·O·巴克曼, 约翰·B·尼古拉斯, 库马拉斯瓦米·叶马杰恩, 斯科特·D·塞沃特 申请人:英特穆恩公司