专利名称：溶血磷脂酸受体的多环拮抗剂的制作方法
技术领域：
本申请描述了化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和药物、及使用所述化合物治疗、预防或诊断与一种或多种溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid, LPA)受体相关的疾病、障碍或病症的方法。
背景技术：
溶血磷脂为膜衍生的生物活性脂质介质。溶血磷脂影响包括增殖、分化、存活、迁移、黏附、侵袭及形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物进程，其包括但不限于神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫及致癌作用。溶血磷脂酸(LPA)为已显示经特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA结合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。发现LPA受体的拮抗剂用于治疗LPA起作用的疾病、障碍或病症。
发明内容
在一个方面，本申请提供式(I)的化合物，其抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性且因此用作治疗或预防其中抑制LPA的生理活性可有效治疗的疾病的药物，所述疾病诸如涉及LPA受体的疾病、疾病的病因或病理涉及LPA受体的疾病，或LPA受体与疾病的至少一种症状相关的疾病。在一个方面，式(I)的化合物用于治疗下述疾病器官(肝、肾、肺、心脏等)的纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血液流动病症等)、细胞增殖性疾病(癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)及癌细胞的侵袭性转移等)、炎性疾病(牛皮癣、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病 (肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常等)、肾脏疾病、与泌尿道相关的疾病(良性前列腺增生或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓瘤、椎间盘突出、椎管狭窄症、 衍生自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困难、 尿频等)、胰脏疾病、与异常血管发生相关的疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、与脑相关的疾病 (脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、外周神经病等、眼部疾病(与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、疤痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕形成等)。在一个方面，式(I)的化合物用于治疗纤维性疾病或病症。
在一个方面，本申请描述了式(I)的化合物、其药用盐、溶剂化物及前药。式(I) 的化合物为选自LPApLPApLPApLPApLP^及LPA6的LPA受体中至少一种的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)的化合物为LPA1的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)的化合物为 LPA1和/或LPA3的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为LPA1和/或LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为针对相对于其它LPA受体的至少一种LPA受体的选择性拮抗剂。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。式(I)的化合物用于治疗其中经LPA活化至少一种LPA受体会促进疾病、障碍或病症的症状或进展的所述疾病、障碍或病症。在一个方面，本申请所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含一种或多种LPA受体的拮抗剂。在一个方面，本申请所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含LPAp LPA2或LPA3的拮抗剂，或所述拮抗剂的组合。在一个方面，本申请提供式(I)的化合物或其药用盐
权利要求
1.具有式(I)的结构的化合物或其药用盐，
2.权利要求1的化合物，其中R1 为-CO2H, -CO2Rd、-C( = 0) NHSO2R10 或四唑基； R3为H或C1-C4烷基； R7为 H;R8 为 H、-CH3 或-CF3 ；R10为C1-C6烷基或经取代或未经取代的苯基； 每个 Ra 独立地选自 F、Cl、Br、I、-OH、-CH3> -CF3> -OCF3 和-OCH3 ； 每个 Rb 独立地选自 F、Cl、Br、I、-OH、-CH3> -CF3> -OCF3 和-OCH3 ； 每个 Rc 独立地选自 F、Cl、Br、I、-OH、-CH3> -CF3> -OCF3 和-OCH3 ； m为 或1 ； η为1、2或3 ； P为 或1。
3.权利要求2的化合物，其中R1 为-CO2H 或-CO2Rd ；Rd 为 H、-CH3 或-CH2CH3 ； R3 为 H、-CH3 或-CH2CH3 ； R4 为-NHC ( = 0) OCH (R8) -CY ； R8 为 H 或-CH3 ；CY为经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的苯基，则所述苯基取代有1或2 个铲。
4.权利要求3的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构R4。
5.权利要求2的化合物，其中 R1 为-C ( = 0) NHSO2R10 ；R3 为 H、-CH3 或-CH2CH3 ；R8 为 H 或-CH3 ；R10 为-CH3 或-CH2CH3。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R4为-NHC ( = 0) OCH(CH3) _ (经取代或未经取代的苯基)；其中若所述苯基为经取代的， 则所述苯基取代有Rg ;Rc为F、Cl、-CH3或CF3 ； η为1。
7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中 O H R8R4 为,NH·5R8 为-CH3 ；CY为经取代或未经取代的苯基，其中若CY为经取代的苯基，则所述苯基取代有1或2 个 Rc ;RC 为 F、Cl、-OH、-CH3> -CF3 或-OCH3 ； η为1。
8.权利要求7的化合物，其中CY为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基或3-三氟甲基苯基。
9.权利要求1至5中任一项的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构NH^c0CY。
10.权利要求9的化合物，其中 R1 为-CO2H ；CY为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基或3-三氟甲基苯基。
11.权利要求1的化合物，其中R1 为 _C02H、-CO2Rd, -C ( = 0) NHSO2R10,四唑基或 5-氧代-2，5- 二氢 _[1，2，4]噁二唑-3-基；R3为H或C1-C4烷基； R7为 H;R8 为 H 或-CH3 ；R10为C1-C6烷基或经取代或未经取代的苯基；CY为环丙基、环丁基、环戊基、环戊-1-烯基、2-氯环戊-1-烯基、环己基、环己-1-烯基、2-氯环己-1-烯基、苯基、2-氟苯基、2，3- 二氟苯基、2，4_ 二氟苯基、2，5- 二氟苯基、2， 6- 二氟苯基、2-氯苯基、2，6- 二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2，4- 二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基或4-氰基苯基。
12.权利要求11的化合物，其中每个 Ra 独立地选自 F、Cl、-CH3、-CF3> -OH、-OCF3 和-OCH3 ； 每个 Rb 独立地选自 F、Cl、-CH3、-CF3> -OH、-OCF3 和-OCH3 ； m为 或1 ； η为1 ； P为 或1。
13.权利要求1的化合物或其药用盐，选自1-{4 ‘ -[3-甲基-4-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1)；1-{4' -[4-(1-环己基-乙氧基羰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物2)；1-{4' -[3-甲基-4-((R)-l-邻-甲苯基-乙氧基羰基氨基)_异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物3)；1-[4' -(4-苄基氧基羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物4)；(S)-l-{4' -[4-(l-环丙基-乙氧基羰基氨基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物5)；(R)-1-{4 ‘ -[4-(1_环丙基-乙氧基羰基氨基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物6)；1-[4' -(4-环丙基甲氧基羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物7)；1-(4' - {4- [ (R) -1- (2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物8)；1-(4' -{3-甲基-4-[(R)-l-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物9)；1-{4 ‘ -[3-甲基-4-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丁烷羧酸(化合物10)；1-{4 ‘ -[3-甲基-4-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环戊烷羧酸(化合物11);1- (4 ‘ - {4- [1- (2-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物12)；1- (4‘ - {3-甲基-4-[ 1- (4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]_异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物13)；1- (4‘ - {3-甲基-4-[ 1- (4-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]_异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物14)；1-(4' -{4-[1-(3-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物15)；1-{4' -[3-甲基-4-((R)-I-对-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物16)；1-{4' -[3-甲基-4-((R)-I-间-甲苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物17)；1-(4' -{4-[(R)-I-(4-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物18)；1-(4' -{4-[(R)-I-(2-氰基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物19)；1-{4' _[4-((R)-l-环丁基-乙氧基羰基氨基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物20)；1-(4 ‘ -{4-[1-(2-氯-环己-1-烯基)_乙氧基羰基氨基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物21)；1-(4' -{3-甲基-4-[(R)-l-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物22)；1-(4 ‘ -{4-[(R)-I-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物23)；1-(4 ‘ -{4-[(R)-I-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物24)；1-(4' -{4-[1-(3_溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物25)；1-(4' -{4-[1-(3_氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物26)；1-{4 ‘ -[3-甲基-4-((S)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物27)；1-(4' -{4-[1-(3-羟基-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物28)；1-{4丨-[3-乙基-4-((R)-l-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物29)；1-(4 ‘ -{3-乙基-4-[(R)-l-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物30)；1-(3'-甲氧基-4' -{3-甲基-4-[(R)-l-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基羰基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物31)；1-(4 ‘ -{4-[(R)-l-(3，5- 二溴-苯基)_乙氧基羰基氨基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物32)；1-{4' - [4- ((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物33)；1-{4' -[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物34)；{5-[4' -(1-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)_联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-I-苯基-乙酯(化合物35)；{5-[4' -(1-苯磺酰基氨基羰基-环丙基)_联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-I-苯基-乙酯(化合物36)；{5-[4' -(1-氰基-环丙基)_联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸 (R)-I-苯基-乙酯(化合物37)；(3-甲基-5-{4' -[1-(5_ 氧代-2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基)-环丙基]-联苯-4-基}_异噁唑-4-基)-氨基甲酸(R)-I-苯基-乙酯(化合物38)；(3-甲基-5-{4' -[1-(1H-四唑-5-基)-环丙基]-联苯-4-基}-异噁唑-4-基)-氨基甲酸(R)-I-苯基-乙酯(化合物39)；{5-[4' -(1-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)_联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-I-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(化合物40)；{5- [4' - (1-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)-3-甲氧基-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-氨基甲酸(R)-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯(化合物41)。
14.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐。
15.权利要求14的药物组合物，其中(a)所述药物组合物被配制用于静脉内注射、皮下注射、口服给药、吸入、鼻内给药、局部给药、眼部给药或耳部给药；或(b)所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、液体、吸入剂、鼻腔喷雾溶液、栓剂、混悬剂、 凝胶剂、胶体、分散剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
16.治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐。
17.治疗或预防哺乳动物纤维化的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐。
18.治疗或预防哺乳动物下述疾病的方法肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、 肾脏纤维化、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、癌症疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纤维化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、胶原血管疾病、动脉粥样硬化、雷诺现象或神经性疼痛， 其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐。
全文摘要
本申请描述了作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物。本申请还描述了包含本申请所述化合物的药物组合物和药物、以及所述拮抗剂单独且与其它化合物组合使用来治疗LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的方法。
文档编号C07D261/14GK102459204SQ201080034419
公开日2012年5月16日 申请日期2010年6月3日 优先权日2009年6月3日
发明者B.王, J.H.哈钦森, J.M.阿鲁达, J.R.罗普, T.J.塞德斯, T.帕尔 申请人:艾米拉医药股份有限公司