Lpar-取代的氰基吡唑化合物的制作方法
【专利摘要】本文提供的是式(I)的化合物，及其药用盐，其中的取代基是如说明书中所公开的那些。这些化合物，以及含有它们的药物组合物，可用于炎性疾病和病症，例如肺纤维化的治疗。
【专利说明】LPAR-取代的氰基吡唑化合物
[0001] 本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物中的炎性疾病或病症的有机化合物， 并且特别是取代的氰基吡唑化合物，它们的制造，含有它们的药物组合物和它们作为溶血 磷脂酸（LPA)拮抗剂的用途。
[0002] 下面引用或依赖的所有文献通过引用明确地结合至本文中。
[0003]LPA是生物活性磷酸脂质家族，其通过与LPA受体，一种G-蛋白质-结合受体 (GPCR)家族相互作用发挥如生长因子调节剂的功能。该脂质家族具有通过酯键连接至甘油 的长链饱和的（如C18 : 0或C16 : 0)或不饱和的（C18 : 1或C20 : 4)碳链。在生物 学系统中，LPA通过膜磷脂的脱酯化由多步酶路径产生。贡献于LPA合成的酶包括溶血磷 脂酶D(lys〇PLD)、自分泌运动因子（ATX)、磷脂酶A1 (PLA1)、磷脂酶A2(PLA2)和酰基甘油激 酶（AGK)(BritishJ.ofPharmacology2012,165,829-844)。
[0004] 至少有六种LPA受体被识别（LPAR1-6)。LPA信号传导对很多不同的细胞类型施 加宽范围的生物学响应，其可以导致细胞生长、细胞增殖、细胞迁移和细胞收缩。LPA路径 的增量调节与多种疾病相关，包括癌症，过敏性气管炎，以及肾、肺和肝的纤维化。因此，靶 向LPA受体或LPA代谢酶可以对医学上重要的疾病的治疗提供新的方式，所述医学上重要 的疾病包括神经精神病学疾病、神经性疼痛、不育、心血管疾病、炎症、纤维化和癌症（Annu. Rev.Pharmacol.Toxicol. 2010, 50,157-186 ；J.Biochem. 2011,150, 223-232) 〇
[0005] 纤维化是导致细胞外基质（ECM)的过度积累的不受控组织愈合过程的结果。最近 报道，LPA1受体在特发性肺纤维化（IPF)患者中过度表达。敲除LPA1受体的小鼠被保护 不受博来霉素诱导的肺纤维化影响（NatureMedicine2008,14,45-54)。因此，拮抗LPA1 受体可用于治疗纤维化，如肾纤维化，肺纤维化，动脉纤维化和系统性硬化症。
[0006] 在本发明的一个实施方案中，所提供的是通式（I)的化合物：
【权利要求】
1. 式⑴的化合物： 其中：
Rl是低级烧基或环烧基；并且 R2是未取代的或独立地被烧氧基、苯基烧氧基、低级烧基或齒素单、 双或三取代的苯基； 未取代的或被烷氧基取代的萘基；或 未取代的或被烷氧基取代的茚基； 或其药用盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中Rl是甲基、丙基、异丙基或叔丁基。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中Rl是环戊基或环己基。
4. 根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R2是未取代的苯基。
5. 根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R2是被乙基、溴、氟或甲氧基单 取代的苯基。
6. 根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R2是独立地被甲氧基、苄氧基 或氟双取代的苯基。
7. 根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R2是被甲氧基三取代的苯基。
8. 根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R2是被甲氧基取代的萘基。
9. 根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R2是被甲氧基取代的茚基。
10. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是： (E) -5-氨基-I- (1-(环戊基亚氨基）-2- (2,4-二甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈； (E) -5-氨基-I- (1-(环戊基亚氨基）-2- (4-乙基苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-甲 腈； (E) -5-氨基-I- (1-(环戊基亚氨基）-2- (4-溴苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡唑-4-甲 腈； (E) -5-氨基-I- (1-(环戊基亚氨基）-2- (4-氟-2-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈； (E) -5-氨基-I- (1-(环戊基亚氨基）-2- (2-氟-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈； (E) -5-氨基-I- (1-(环戊基亚氨基）-2- (2,4, 5-三甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈； (E) -5-氨基-I- (1-(环戊基亚氨基）-2- (3-甲氧基萘-2-基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈； (E) -5-氨基-I- (1-(环戊基亚氨基）-2- (6-甲氧基-2, 3-二氢-IH-茚-5-基）-2-氧 代乙基）-IH-吡唑-4-甲腈； (E) -5-氨基-I- (1-(环己基亚氨基）-2- (2,4-二甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈； (E) -5-氨基-1- (2- (2,4-二甲氧基苯基）-1-(异丙基亚氨基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈； (E)-5-氨基-1-(2-(4-苄氧基-2-甲氧基苯基）-1-(环戊基亚氨基）-2-氧代乙 基）-IH-吡唑-4-甲腈；或 (E) -5-氨基-I- (1-(环戊基亚氨基）-2- (3,4, 5-三甲氧基苯基）-2-氧代乙基）-IH-吡 唑-4-甲腈。
11. 根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
12. -种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至10中的任 一项所述的化合物和治疗惰性载体。
13. 根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物用于肺纤维化的治疗或预防的用 途。
14. 根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用 于肺纤维化的治疗或预防。
15. 根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物，所述化合物用于肺纤维化的治疗 或预防。
16. -种用于治疗或预防肺纤维化的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求 1至10中的任一项所述的化合物向需要其的患者给药的步骤。
17. 如上所述的本发明。
【文档编号】A61K31/415GK104507914SQ201380040631
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年9月2日 优先权日:2012年9月5日
【发明者】戴维·巴德, 钱义民, 赖安·克雷格·舍内费尔德, 阿奇尤特哈拉·西杜瑞 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司